celowana antybiotykoterapia w oparciu o badanie mic - nowe ... · celowana antybiotykoterapia w...
Post on 11-Jan-2020
5 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Celowana antybiotykoterapiaCelowana antybiotykoterapia
w oparciu o badanie MIC
- nowe wyzwanie kliniczne iekonomiczne
Barbara Stefankowska, Hand-Prod
FarmakoekonomikaFarmakoekonomika
część ekonomiki ochronyczęść ekonomiki ochronyzdrowiazdrowia
optymalizacjaoptymalizacja farmakoterapiifarmakoterapii
wybór metod postępowaniawybór metod postępowaniaumożliwiających uzyskanieumożliwiających uzyskanie -- za teza tesame pieniądzesame pieniądze –– maksymalnegomaksymalnegoefektu zdrowotnegoefektu zdrowotnego
Analiza farmakoekonomicznaAnaliza farmakoekonomiczna
1.1. Musi uwzględniaćMusi uwzględniać KosztyKoszty KonsekwencjeKonsekwencje
Musi mieć charakter porównawczyMusi mieć charakter porównawczy2.2. Musi mieć charakter porównawczyMusi mieć charakter porównawczy
Co najmniej dwa lub więcejCo najmniej dwa lub więcejprogramów, czynników np. lekówprogramów, czynników np. leków
Metody analizy farmakoekonomicznejMetody analizy farmakoekonomicznej
1.1. Minimalizacja kosztówMinimalizacja kosztów
2.2. KosztKoszt--efektywność (costefektywność (cost--effectiveness)effectiveness)
3.3. Koszt korzyść (costKoszt korzyść (cost--benefit)benefit)
4.4. KosztKoszt--użyteczność (costużyteczność (cost--utility)utility)
KosztKoszt--efektywność (costefektywność (cost--effectiveness)effectiveness)
Które z porównywanych postępowań jestKtóre z porównywanych postępowań jestefektywne kosztowo?efektywne kosztowo?
tzn.tzn.
Dla którego z nich koszt jednego sukcesuDla którego z nich koszt jednego sukcesuDla którego z nich koszt jednego sukcesuDla którego z nich koszt jednego sukcesuterapeutycznego jest najniższy?terapeutycznego jest najniższy?
Ocena różnych leków stosowanych w tej samejOcena różnych leków stosowanych w tej samejchorobie !!!chorobie !!!
Koszt korzyść (costKoszt korzyść (cost--benefit)benefit)
Stosunek uzyskanych korzyści doStosunek uzyskanych korzyści doponiesionych kosztów:poniesionych kosztów:
Skrócenie czasu leczeniaSkrócenie czasu leczenia Zmniejszenie liczby powikłańZmniejszenie liczby powikłań
Skrócenie czasu niezdolności doSkrócenie czasu niezdolności dopracypracy
Ekonomiczne aspekty antybiotykoterapii
Koszt antybiotyków wynosiKoszt antybiotyków wynosi 1010--40%40% kosztówkosztówwszystkich leków stosowanych w szpitaluwszystkich leków stosowanych w szpitalu
DoDo 40%40% antybiotyków jest stosowaneantybiotyków jest stosowaneniepotrzebnieniepotrzebnieniepotrzebnieniepotrzebnie
Błędy w antybiotykoterapii zwiększająBłędy w antybiotykoterapii zwiększająryzyko powstawania szczepów opornychryzyko powstawania szczepów opornych
Leczenie szczepów opornych zwiększaLeczenie szczepów opornych zwiększakoszty i długość hospitalizacjikoszty i długość hospitalizacji
Koszty pobytu w szpitalach związane zlekoopornością
Inne koszty leczenia zakażeń Zakażenia wtórneZakażenia wtórne
Absencja w pracyAbsencja w pracy
Leczenie ambulatoryjneLeczenie ambulatoryjne
Odszkodowania płacone przez szpitale !!!Odszkodowania płacone przez szpitale !!!
INNE KOSZTY „NIEMIERZALNE”INNE KOSZTY „NIEMIERZALNE”INNE KOSZTY „NIEMIERZALNE”INNE KOSZTY „NIEMIERZALNE”
PsychicznePsychiczne
Ubezpieczenia, zasiłki, itp.Ubezpieczenia, zasiłki, itp.
Ogólna ocena szacunkowaOgólna ocena szacunkowa ~~ 300 billion $300 billion $
WARTOŚĆ LUDZKIEGO ŻYCIA ???WARTOŚĆ LUDZKIEGO ŻYCIA ???
Czy ciężko chory człowiekjest wart ok. 100 zł/
dziennie
Analiza farmakoekonomiczna IIEtest MIC – redukcja kosztów OIT
Ciprofloksacyna w leczeniu zakażeń Pseudomonas spp.
• przebadano 62 pacjentów na OIT,
• wyniki metodami jakościowymi -AST wrażliwy,
•Leczono Cipro;•Leczono Cipro;
• po 3 dniach leczenia 25% - 15 pacjentów wciąż miałogorączkę;
• Wyniki MIC wskazywały zredukowaną wrażliwość,chociaż MIC mieścił się w kategorii Wrażliwy
Analiza farmakoekonomiczna II
Etest MIC – redukcja kosztów OIT
Konsekwencja niewiedzy – KOSZTY!!!
• 15 pacjentów x 3 dni ekstra terapii = 45 dni nowej terapii
• 15 pacjentów x 3 dni ekstra na OIT = 45 dni hospitalizacji
• Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $• Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $
• Koszty pobytu na OIT: 45 x 240 $ = 10 800 $
Całkowite kosztyniewłaściwej antybiotykoterapii = 16 200 $
Koszt Etestów 62 paski x 2 $ = 124 $
Analiza farmakoekonomiczna II
Etest MIC – redukcja kosztów OIT
Konsekwencja niewiedzy – KOSZTY!!!
2008 r ?
•Koszty nowego antybiotyku: 45 x 120 $ = 5 400 $
• Koszty pobytu na OIT: 45 x 1000 $ = 45 000 $
Całkowite kosztyniewłaściwej antybiotykoterapii = 50 400 $
Koszt Etestów 62 paski x 2,5 $ = 155 $
• W pracy przebadano pacjentów z zapaleniem płuc o• W pracy przebadano pacjentów z zapaleniem płuc oetiologii S. aureus;
• Leczenie Va
• 40 % - 25 pacjentów – brak sukcesu terapeutycznego,pomimo wrażliwości na VA in vitro
• przedstawiono szczegółowo 2 pacjentów
• Koszt terapii dla każdego z nich50 000 – 100 000 $
78 letni mężczyzna, choroba wieńcowa, nadciśnienienie,niewydolność nerek.
Zapalenie płuc S. aureus
4 kursy VA , 45 dni terapii VA, ponad 130 dni na OIT
Dawka 1g /12h MIC ≤ 0,5
71- letnia kobieta, obturacyjna choroba płuc,
Zapalenie płuc S. aureus
2 kursy VA , 15 dni terapii VA, zmarła po 20 dniach
Dawka 1g /12h MIC ≤ 0,5
Dlaczego OIT?Dlaczego OIT?
Niewłaściwy antybiotyk …….Niewłaściwy antybiotyk …….i co dalej???????i co dalej???????
Zwiększenie ryzyka zgonuZwiększenie ryzyka zgonu
Zwiększenie czasu hospitalizacjiZwiększenie czasu hospitalizacjiZwiększenie kosztów leczeniaZwiększenie kosztów leczenia
Jak jest źle?
„30% pacjentówz ciężkimi zakażeniami krwi
otrzymuje niewłaściwąterapię antybiotykową,terapię antybiotykową,
w wyniku czego62% umiera”.
Śmiertelność w wyniku właściwej i niewłaściwejantybiotykoterapii
Czym jestterapia
celowanajeżelijeżeli
śmiertelnośćprzekracza
50%?
Co to jest terapiaCo to jest terapiacelowanacelowana??
Trafienie w patogenTrafienie w patogen
Etapy terapii celowanej?
1.1. Identyfikacja czynnika etiologicznegoIdentyfikacja czynnika etiologicznego
2.2. AntybiogramAntybiogram –– badanie wrażliwościbadanie wrażliwości
jakościowojakościowo ((SS--II--RR))jakościowojakościowo ((SS--II--RR))
3.3. AntybiogramAntybiogram –– badanie wrażliwościbadanie wrażliwości
ilościowoilościowo (MIC)(MIC)
4.4. Właściwa interpretacjaWłaściwa interpretacja PK/PDPK/PD
Etapy terapii celowanej?
1.1. Identyfikacja czynnikaIdentyfikacja czynnika
etiologicznegoetiologicznego
Problem kliniczny
Pseudomonas aeruginosa we krwi
Co dalej?
Terapia celowana dla Gram -
Patogen Antybiotyk Dawka dlaciężkiegozakażenia
Pseudomonas aeruginosa CeftazydymPiperacylina± aminoglikozyd
3 x 2giv max6 x 4 iv max
± aminoglikozyd
Acinetobacter baumanii Ampicylina/sulbaktam 4 x 3g iv
Enterobacetriacae ESBL KarbapenemDrogi moczowe:aminoglikozyd, chinolon
Stenotrophomonasmaltophilia
Kotrimoksazol 2 x 960 mg
Uwaga: antybiotyk jest dobierany wg antybiogramu i wartości MIC(szczególnie istotne dla P.aeruginosa i A.baumanii)
Etapy terapii celowanej?
2.2. AntybiogramAntybiogram –– badaniebadanie
wrażliwości jakościowowrażliwości jakościowo
((SS--II--RR))
S - sukces kliniczny jest bardzoprawdopodobny;
I - przy zwiększeniu dawki lub częstości
Antybiogram – metody rutynowe
I - przy zwiększeniu dawki lub częstościpodawania istnieje szansana wyleczenie, ale sukcesu klinicznegonie możemy przewidzieć;
R - sukces kliniczny jest mało realny
J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17
Co oznaczają metody rutynowe?Co oznaczają metody rutynowe?
MMetodetodyy dd--d i oznaczania „d i oznaczania „breakpointbreakpoint””–– punktów odcięciapunktów odcięcianie określają dokładnej, ilościowej wartości MIC, a jedynienie określają dokładnej, ilościowej wartości MIC, a jedynieumożliwiają jakościowe zaszeregowania do kategoriiumożliwiają jakościowe zaszeregowania do kategoriilekowrażliwościlekowrażliwości SS--II--RR, wynik, wynik ≤≤ lublub ≥≥lekowrażliwościlekowrażliwości SS--II--RR, wynik, wynik ≤≤ lublub ≥≥
Wyniki ekstrapolowaneWyniki ekstrapolowanesystemy automatycznesystemy automatyczne -- zakres 3zakres 3--44 rozcieńczeń, wartośćrozcieńczeń, wartość„MIC” wyliczana z algorytmów, to nie jest„MIC” wyliczana z algorytmów, to nie jest
„dokładny”„dokładny” MICMIC ,, tylko jedynie zakres wartości MICtylko jedynie zakres wartości MIC
Antybiogram – metody rutynowe
ceftazydym - S ≤ 8
imipenem - S ≤ 8
piperacylina tazobaktam - S ≤ 8 piperacylina tazobaktam - S ≤ 8
tobramycyna - S ≤ 8
ciprofloksacyna - S ≤ 8
kolistyna - S ≤ 8
Który lek wybrać?
nie zawsze oznaczanie zawsze oznacza„sukces”....
Antybiotykoterapia - niepowodzenia
1. upośledzona funkcja układu immunologicznego:- stan biologiczny, wiek, odżywienie, schorzeniawspółistniejące,
2. niedostępność antybiotyku w odpowiednim2. niedostępność antybiotyku w odpowiednimstężeniu w miejscu zakażenia:- zła penetracja wynikająca z właściwości antybiotyku,- zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum;
3. stężenia subterapeutyczne :- niewłaściwa dawka „trafionego” antybiotyku
S-I-R dla pacjentów krytycznych?
„breakpoints’ nie sądostosowane dopacjentów w stanachkrytycznych
dawkowanie i analiza dawkowanie i analizaskuteczności nie sąoparta na pacjentach OIT
Pacjenci „krytyczni”nie są pacjentami standardowymi !!!
Standaryzacja S-I-R nie ma sensu !!!
Aspekty mikrobiologiczne
≤8 = kategoria „S”
Wyniki oparte o stężenia graniczne niegwarantują eradykacji zakażenia
J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17
Etapy terapii celowanej?
3.3. AntybiogramAntybiogram –– badaniebadanie
wrażliwości ilościowowrażliwości ilościowo (MIC)(MIC)
AntybiogramAntybiogram -- metody ilościowemetody ilościoweAntybiogramAntybiogram -- metody ilościowemetody ilościowe
MICMIC -- MinimalMinimal InhibitoryInhibitory ConcentrationConcentration
((μμg/mlg/ml))
najmniejsze stężenie hamujące wzrost inajmniejsze stężenie hamujące wzrost iprocesy życiowe bakteriiprocesy życiowe bakteriiprocesy życiowe bakteriiprocesy życiowe bakterii
MBCMBC -- MinimalMinimal BactericidalBactericidal ConcentratioConcentrationn((μμg/mlg/ml))
najmniejsze stężenie bakteriobójcze (potrzebne donajmniejsze stężenie bakteriobójcze (potrzebne dozabicia bakterii)zabicia bakterii)
44--55 x MIC = MBCx MIC = MBCPea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034
Dokładny MIC?
Precyzyjna
wartość na skali
np. 0,125 µg/mljest dużo lepszajest dużo lepszaniż 4, nawet jeśliobie wartości leżąw kategoriiwrażliwości ≤8 !!!
MICMICnananana
paskupasku!!
„Dedicated to the rational use of antibiotics”
Prof. Hans Erikson, Karolinska Institute, Sztokholm
Konfiguracja i zasada proceduryKonfiguracja i zasada procedury EtestEtest
Krążek - Użyteczny gradient wokół krążka wytwarza siępoprzez dyfuzję.Dynamiczny, niestabilny i zmienny w czasie
Etest – stabilny gradient wzdłuż paska
Co oznacza „dokładny” MIC ?
Ilościowe określenie stopniaprawdopodobieństwa sukcesu
terapeutycznego !!!terapeutycznego !!!
ceftazydym - 1
imipenem - 4
piperacylina tazobaktam - 4
Antybiogram MIC
piperacylina tazobaktam - 4
tobramycyna - 1
ciprofloksacyna - 0,5
kolistyna - 2
Który lek wybrać?
Pojęcie „Breakpoint”
stężenie graniczne wartościMIC
- punkt odcięcia dla- punkt odcięcia dlakategorii lekowrażliwości
(S-I-R)
“Breakpoint” MIC
- CLSI - US ,
- EUCAST -UE
Pojęcie „Breakpoint”
- EUCAST -UE
- oparte na danych PK/PD dlakażdego antybiotykui wrażliwości patogenu - S, I, R,
J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17
Różnicew punktach „Breakpoint”
Antybiotyk CLSI EUCAST
Cefepim 8 = S 1 = S
Pip/Tazo 64/4 = S 16/4 = S
Imipenem 4 = S 4 = S
J Antimicrob Chemother, 2001; 48, 17
Farmakokinetyka leku we krwiS
tężenie
leku
wsuro
wic
y(m
cg/m
l)
4
6
8
10
C max
MIC
Stężenie
leku
wsuro
wic
y
Czas (godziny)
(mcg/m
0
2
4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Iloraz Breakpoint/MIC – najprostszy Indeks PK/PD
Aktywność in vitro pod względem MIC: Antybiotyk D > C > B > E > A
Oczekiwana skuteczność pod względem BMQ: Antybiotyk C > E > D > B > A
BMQ
Iloraz Breakpoint/MIC – najprostszyIndeks PK/PD
Kalkulator Excel
R I S MIC MBQ
Ampicillin AM 0,016-256 51100158 ≥ 32 16 ≤ 8 4 2
Enterobacteriaceae
Ampicillin AM 0,016-256 51100158 ≥ 32 16 ≤ 8 4 2
Mezlocillin ≥ 128 32-64 ≤ 16 2 8
Piperacillin PP 0,016-256 51102158 ≥ 128 32-64 ≤ 16 1 16
Tetracycline TC 0,016-256 51102258 ≥ 128 32-64 ≤ 16 0,5 32
Carbanicillin ≥ 64 32 ≤ 16 1,5 10,7
Mecillinam ≥ 32 16 ≤ 8 0,125 64
PENICYLINY
Antybiogram BP/MIC
MIC BP BMQ
ceftazydym 1 8 8
imipenem 4 4 1imipenem 4 4 1
pip/tazo 4 64/4 16
tobramycyna 1 4 4
ciprofloksacyna 0,5 1 2
kolistyna 2 2 1
PTc ma najwyższy indeks BMQ – największa oczekiwanaskuteczność terapeutyczna
MIC - koniecznyMIC - konieczny
Ciężkie, inwazyjne zakażeniaCiężkie, inwazyjne zakażenia -- sepsissepsis,,
meningitidismeningitidis,, endocarditisendocarditis,, osteomielitisosteomielitis, pneumonia;, pneumonia;
ImmunosupresjaImmunosupresja -- onkologia, hematologia,onkologia, hematologia,
chemioterapia, noworodki;chemioterapia, noworodki;
Pacjenci OITPacjenci OIT –– stany krytycznestany krytyczne
Zaburzenia funkcji narządówZaburzenia funkcji narządów -- zmiany PKzmiany PK
Materiały klinicznie istotneMateriały klinicznie istotne–– fizjologicznie jałowefizjologicznie jałowe
Krew, płynKrew, płyn mm--rr, BAL, tkanki, BAL, tkanki
MIC - koniecznyMIC - konieczny
Trudne drobnoustroje („alertTrudne drobnoustroje („alert--patogeny”)patogeny”)
MDRMDR
Dynamika zmian MIC w trakcie leczenia, coDynamika zmian MIC w trakcie leczenia, coświadczy o narastaniu opornościświadczy o narastaniu oporności
Kontrola zakażeń szpitalnychKontrola zakażeń szpitalnych
Podstawowe elementy badania MIC
Wspólny celdla
pacjentówkrytycznych
1. Wykrywanie oporności2. Trudne drobnoustroje i antybiotyki3. Dokładny, rzeczywisty MIC
MIC narzędziediagnostyczne - terapeutyczne
i ekonomiczne
Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danegoPACJENTA w odpowiednim CZASIE, DAWCE
i REDKCJA KOSZTÓW !!!
MIC i BMQdobre wskaźniki siły
leku przeciwdrobnoustrojowego
ale !!!
oznaczane w statycznych warunkach in vitro
nie oddzwierciedlają aktywności nie oddzwierciedlają aktywnościw warunkach dynamicznych
in vivo – pacjent w stanie krytycznym
zmienność faz wzrostu patogenów,
penetracja antybiotyków do tkanek
wiązanie z białkami Intesive Care Med. 2004, 30, 2145Rev Infect Dis, 1983; 5, 629J Antimicrob Chemother, 1990; 25,175
BMQnajprostszy indeks PK/PD
na tzw. pierwszy rzut na tzw. pierwszy rzut
wybór leku o najlepszej oczekiwanejskuteczności
Intesive Care Med. 2004, 30, 2145Rev Infect Dis, 1983; 5, 629J Antimicrob Chemother, 1990; 25,175
PK/PDjest bardziej skomplikowana
PrzykładPrzykład::
JeżeliJeżeli dwadwa antybiotykiantybiotyki oo tychtych samychsamych punktachpunktachJeżeliJeżeli dwadwa antybiotykiantybiotyki oo tychtych samychsamych punktachpunktach
odcięciaodcięcia „breakpoints”„breakpoints” mająmają identyczneidentyczne wartościwartości
MIC,MIC, interpretowaneinterpretowane ww obuobu przypadkachprzypadkach jakojako
kategoriekategorie „„wrażliwywrażliwy”,”, jedenjeden antybiotykantybiotyk możemoże
zabijaćzabijać drobnoustrojedrobnoustroje szybciejszybciej niżniż tenten drugidrugi!!
Etapy terapii celowanej?
4.4. Właściwa interpretacjaWłaściwa interpretacja PK/PDPK/PD
jeszcze bardziej przybliżyćjeszcze bardziej przybliżyć jeszcze bardziej przybliżyćjeszcze bardziej przybliżyć
prawdopodobieństwo sukcesuprawdopodobieństwo sukcesu
terapeutycznegoterapeutycznego
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
PKPK –– FarmakokinetykaFarmakokinetyka
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
PKPK –– FarmakokinetykaFarmakokinetyka
PDPD -- FarmakodynamikaFarmakodynamikaPDPD -- FarmakodynamikaFarmakodynamika
Farmakokinetyka PKFarmakokinetyka PK profil stężenia w surowicyprofil stężenia w surowicy
penetracja do miejsca zakażeniapenetracja do miejsca zakażenia
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITModel PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
penetracja do miejsca zakażeniapenetracja do miejsca zakażenia
Farmakodynamika PDFarmakodynamika PD zależność od stężenia i czasuzależność od stężenia i czasu
efekt poantybiotykowy (PAE)efekt poantybiotykowy (PAE)
Jacobs MR Clin Microbiol Infect 2001; 7: 589-596
Model PK / PDoptymalnaantybiotykoterapia
StężenieStężeniew miejscuw miejscu
infekcjiinfekcji
Pacjent• Stan ogólny, wiek• Odporność• Wydolność narządowa
AntAntyybiotbiotykyk
infekcjiinfekcji
PatPatogenogenMIC/MBCMIC/MBC
PKPK PDPD
EradykacjaEradykacjapatogenupatogenu
WynikWynikleczenialeczenia
Model PK / PDModel PK / PDModel PK / PDModel PK / PD
Określa optymalną dawkę, czas i sposóbOkreśla optymalną dawkę, czas i sposób
podawania antybiotykówpodawania antybiotykówpodawania antybiotykówpodawania antybiotyków
Poprawia wyniki terapiiPoprawia wyniki terapii
Zapobiega rozwojowi kolonizacji iZapobiega rozwojowi kolonizacji i
szerzeniu sięszerzeniu się wieloopornościwielooporności
absorpcja
dystrybucja
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
FarmakokinetykaFarmakokinetyka
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
FarmakokinetykaFarmakokinetyka
dystrybucja
metabolizm
eliminacja
czyli:
„ to, co organizm robi z lekiem”van Zanten, 2005
Stężenie maksymalneStężenie maksymalne CCmaxmax i stężeniei stężenie
minimalneminimalne CCminmin we krwiwe krwi –– oznaczanie???oznaczanie???
Model PK / PDModel PK / PD
FarmakokinetykaFarmakokinetyka -- parametryparametry
Model PK / PDModel PK / PD
FarmakokinetykaFarmakokinetyka -- parametryparametry
Objętość dystrybucjiObjętość dystrybucji VVdd ––L/kgL/kg
Dawka/stężenieDawka/stężenie
WW ciężkiejciężkiej sepsiesepsie VVdd jestjest większawiększa niżniż
zwyklezwykle -- CCmaxmax jestjest niższeniższe
Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034
KlirensKlirens lekuleku ClCl
Model PK / PDModel PK / PD
FarmakokinetykaFarmakokinetyka -- parametryparametry
Model PK / PDModel PK / PD
FarmakokinetykaFarmakokinetyka -- parametryparametry
Biologiczny okres półtrwaniaBiologiczny okres półtrwania tt0,50,5
Niewydolność narządowaNiewydolność narządowa
Dostępność biologiczna FDostępność biologiczna F
Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034
biochemiczny i fizjologiczny efekt
działania leku
Model PK / PDModel PK / PD
FarmakodynamikaFarmakodynamika
Model PK / PDModel PK / PD
FarmakodynamikaFarmakodynamika
działania leku
odpowiedź organizmu na efekt
terapeutyczny
czyli:
„ to, co lek robi z organizmem”van Zanten, 2005
Farmakokinetyka leku we krwiS
tężenie
leku
wsuro
wic
y(m
cg/m
l)
4
6
8
10
C max
MIC
Stężenie
leku
wsuro
wic
y
Czas (godziny)
(mcg/m
0
2
4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dawka Dawka
Farmakokinetyka leku we krwiS
tężenie
leku
wsuro
wic
y(m
cg/m
l)
4
6
8
10
Area Under Curve
MIC
Stężenie
leku
wsuro
wic
y
Czas (godziny)
(mcg/m
0
2
4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dawka
Area Under Curve(AUC)
Farmakokinetyka leku we krwiS
tężenie
leku
wsuro
wic
y(m
cg/m
l)
4
6
8
10
Area Under Curve
C max
Stężenie
leku
wsuro
wic
y
Czas (godziny)
(mcg/m
0
2
4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dawka
Area Under Curve(AUC)
MIC
T>MIC
Stężenie
leku
wsuro
wic
y(m
cg/m
l)
4
6
8
10
12 R
I
S
PK/PD-BPC max
Stężenie
leku
wsuro
wic
y
Czas (godziny)
(mcg/m
0
2
4
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
S
MIC
CCmaxmax/MIC/MIC -- stosunek szczytowegostosunek szczytowegostężenia leku po podaniu pojedynczejstężenia leku po podaniu pojedynczejdawki do MICdawki do MIC
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
FarmakodynamikaFarmakodynamika
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
FarmakodynamikaFarmakodynamika
dawki do MICdawki do MIC
AUCAUC2424/MIC/MIC -- stosunek pola podstosunek pola podkrzywą zależności zmian stężenia lekukrzywą zależności zmian stężenia lekuwe krwi od czasu w ciągu 24 godzinwe krwi od czasu w ciągu 24 godzin
T>MICT>MIC -- czas, w którym stężenie lekuczas, w którym stężenie lekuwe krwi pozostaje powyżej MICwe krwi pozostaje powyżej MIC
Pea F et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 1009-1034
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITantybiotykiantybiotyki
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITantybiotykiantybiotyki
TimeTime--dependentdependent effectseffects(zależnoś(zależność od czasu)ć od czasu)
ConcentrationConcentration dependentdependent effectseffects ConcentrationConcentration dependentdependent effectseffects(zależność od stężenia)(zależność od stężenia)
ConcentrationConcentration dependentdependent effectseffects++++++and timeand time--dependentdependent effectseffects++((zaleznośćzalezność od czasu iod czasu i stężęniastężęnia))
Antybiotyki Profil PD Optymalnyparametr PD
Cel leczenia
Aminoglikozydy
Fluorochinolony
Metronidazol
Zależny od stężenia;
Przedłużony efekt
Cmax/MIC
Zwiększyć stężenie
Cmax/MIC > 10
Fluorochinolony
Azytromycyna
Tetracykliny
Glikopeptydy
Zależny od stężenia wraz zzależnością czasową;
Przedłużony efekt
Zwiększyć stężenie
i wydłużyć czasekspozycji
AUC / MIC dla G- > 125
Farmakodynamiczne właściwościróżnych grup antybiotyków
Glikopeptydy
AUC24 / MIC
AUC24 / MIC dla G- > 125
AUC24 / MIC dla G+ > 40
dla vanco 400
PenicylinyCefalosporyny
Aztreonam
Karbapenemy
Linezolid
Erytromycyna
Klarytromycyna
Klindamycyna
TMP/SMX
Zależny od czasu;
Minimalnie przedłużonyefekt
T > MIC
Wydłużyć czas ekspozycji
T > MIC = 100%
(przynajmniej 70%)
Cmin/ MIC 4-5
Clin Pharmacokinet 2006; 45 (8)
Cel:Cel: maksymalny czas powyżej MICmaksymalny czas powyżej MIC
Dawkowanie:Dawkowanie: powtórna wysokapowtórna wysoka
dawka, skrócenie odstępów międzydawka, skrócenie odstępów między
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
zależność od czasuzależność od czasu
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
zależność od czasuzależność od czasu
dawka, skrócenie odstępów międzydawka, skrócenie odstępów między
następnym podaniem; przedłużonynastępnym podaniem; przedłużony
lub ciągły wlewlub ciągły wlew
Grupa antybiotyków:Grupa antybiotyków: ββ--laktamy,laktamy,
makrolidymakrolidy,, linezolidlinezolid
T>MICT>MIC (% między dawkami) zapewniający(% między dawkami) zapewniającystężenie hamującestężenie hamujące
Gram (+)Gram (+) 4040--50%50%
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITββ--laktamylaktamy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITββ--laktamylaktamy
Gram (Gram (--)) 6060--70%70%
Maksymalny efektMaksymalny efekt bójczybójczy dladla T>MICT>MIC ≈≈100%100%
Prawidłowa funkcja neutrofili zwiększaPrawidłowa funkcja neutrofili zwiększaT>MICT>MIC o 5o 5--10%10%
Stężenie[μg/mL]
C
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITββ--laktamylaktamy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITββ--laktamylaktamy
Czas [h]
MIC
T > MIC
Cmax
Dawka Dawka
Zakażenia wielobakteryjne
8.0Drobnoustrój A (MIC 8.0 mg/l)
Stężenieantybiotyku
4.0
0.0
Drobnoustrój B (MIC 4.0 mg/l)
Drobnoustrój C (MIC 0.5 mg/l)
Kolejnadawka
antybiotyku
czas
Leczenie wewnątrzszpitalnegoLeczenie wewnątrzszpitalnegozapalenia płuczapalenia płuc cefotaksymemcefotaksymem
W badaniu stosowano:W badaniu stosowano:
bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobębolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę bolus 1g i wlew ciągły 2g/dobębolus 1g i wlew ciągły 2g/dobę
stężenie leku w surowicy było 5stężenie leku w surowicy było 5--krotnie wyższe niżkrotnie wyższe niżMICMIC
dawkowanie standardowe tj. 1 g co 8 hdawkowanie standardowe tj. 1 g co 8 h
stężenie leku w surowicy jest równe MICstężenie leku w surowicy jest równe MIC
Van Zanten, BrJClinPharmacol, 2005
Leczenie wewnątrzszpitalnegoLeczenie wewnątrzszpitalnegozapalenia płuczapalenia płuc cefotaksymemcefotaksymem
RandomizowaneRandomizowane prospektywne badanieprospektywne badanie93 chorych93 chorych
46 chorych46 chorych -- 1g co 8 g1g co 8 g 46 chorych46 chorych -- 1g co 8 g1g co 8 g
47 chorych 1 g a następnie wlew 2g/2447 chorych 1 g a następnie wlew 2g/24
WydłużenieWydłużenie T>MICT>MIC oraz wyższe C/MIC woraz wyższe C/MIC wgrupie z wlewem ciągłymgrupie z wlewem ciągłym
Van Zanten, BrJClinPharmacol, 2007
0,5 - - - - - - - - - - - --
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITmeropenemmeropenem
Drusano GL Clin Infect Dis 2003; 36 Suppl: 42-50
Cel:Cel: maksymalny ilorazmaksymalny iloraz CCmaxmax / MIC/ MIC
Dawkowanie:Dawkowanie: jednorazowa wysokajednorazowa wysoka
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
zależność od stężęniazależność od stężęnia
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OIT
zależność od stężęniazależność od stężęnia
Dawkowanie:Dawkowanie: jednorazowa wysokajednorazowa wysokadawkadawka
Grupa antybiotyków:Grupa antybiotyków:aminoglikozydyaminoglikozydy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Skuteczność można określić ilorazemSkuteczność można określić ilorazemmaksymalnych stężeń we krwi do MICmaksymalnych stężeń we krwi do MIC
WspółczynnikWspółczynnik CC /MIC/MIC powinien byćpowinien być ≥10≥10 WspółczynnikWspółczynnik CCmaxmax/MIC/MIC powinien byćpowinien być ≥10≥10
Dobry efektDobry efekt poantybiotykowypoantybiotykowy
Ryzyko toksyczności zmniejszone poprzezRyzyko toksyczności zmniejszone poprzezpodaż całkowitej dawki w pojedynczympodaż całkowitej dawki w pojedynczympodaniupodaniu
- wychwytywane przez komórki- penetracja śródkomórkowa - toksyczność- pojedyncza dawka dobowa - mniejsza toksyczność- stężenie przed kolejną dawką - Ctrough
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
- stężenie przed kolejną dawką - Ctrough
- PAE- po eksopzycji wzrost aktywności leukocytarnej - PALE- w przypadku neutropenii spadek aktywności - wzrost Cmax
i razem z beta-laktamami (wydłużony PAE)
Clin Infect Dis 1997, 24, 796
Drugs, 2001, 61, 163J Antimicrob Chemother 1996, 37, 645
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITaminoglikozydyaminoglikozydy
Moore RD et al. J Infect Dis 1987; 155: 93-96
Cel:Cel: maksymalny iloraz AUC/MICmaksymalny iloraz AUC/MIC
Dawkowanie:Dawkowanie: wysoka dawka lekuwysoka dawka leku
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITzależność od czasu i stężęniazależność od czasu i stężęnia
Dawkowanie:Dawkowanie: wysoka dawka lekuwysoka dawka lekuo długim to długim t0,50,5 lub zwiększenielub zwiększenieczęstości podawaniaczęstości podawania
Grupa antybiotyków:Grupa antybiotyków:fluorochinolonyfluorochinolony, wankomycyna, wankomycyna
AUC/MICAUC/MIC 2525--3030 infekcje o małyminfekcje o małymnasileniu i prawidłowa odpornośćnasileniu i prawidłowa odporność
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITfluorochinolonyfluorochinolony
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITfluorochinolonyfluorochinolony
AUC/MICAUC/MIC 4040 zakażenia Gram (+)zakażenia Gram (+)
AUC/MICAUC/MIC 125125 ciężkie zakażenie i/lubciężkie zakażenie i/lubzaburzenia odpornościzaburzenia odporności
AUC/MICAUC/MIC 125125--500500 zakażenia Gram (zakażenia Gram (--))
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITfluorochinolonyfluorochinolony
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITfluorochinolonyfluorochinolony
Wartości AUC24 / MICa szybkość eradykacji
>> 125125 betabeta--laktamy,laktamy, chinolonychinolony::
eradykacjaeradykacja 7 dni;7 dni;
>> 250250 chinolonychinolony::
eradykacjaeradykacja 11--2 dni;2 dni;eradykacjaeradykacja 11--2 dni;2 dni;
<< 125125 wysokie ryzyko selekcji szczepówwysokie ryzyko selekcji szczepówopornychopornych
„AUIC i MIC potrzebne dla każdego pacjenta OIT„AUIC i MIC potrzebne dla każdego pacjenta OIToraz w przypadkach niepowodzeń”oraz w przypadkach niepowodzeń”
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITfluorochinolonyfluorochinolony
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITfluorochinolonyfluorochinolony
Hyatt JM, Schentag JJ Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21 Suppl: 9-11
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITantybiotykiantybiotyki
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITantybiotykiantybiotyki
Indeksy BMQ i PK/PD
( Evans el al 1992 )
100
T > MIC
100
(Turnidge 1998)
ln
Indeksy PK/PD
Kalkulator Excel%T>MIC
Vd (L) t1/2 Dose (mg) MIC DI %T>MIC
21,7 2,5 1000 4 12 73
AUC/MIC
Vd (L) t1/2 Dose (mg) MIC DI % Protein BoundFREE AUC/MIC
91 3,3 500 1 12 10% 47
Pharmacokinetic parameters in critically ill patients
Vd (L/kg) ke (hr-1) t1/2 (hrs)
Data reported as mean (SD)
Meropenem (Kitzes-Cohen et al. ,Ciprofloxacin (Lipman et al. , 1998)1.3 (0.5) 0.21(0.35) 3.3 (2)
0.27 (0.1)
Cefepime
Piperacillin/Tazobactam* (Shikuma et al. , 1990)
Imipenem/Cilastatin** (McKindley et al. ,
0.31 (0.1) 0.46 (0.33) 1.5 (2.1)
** Pharmacokinetics for imipenem
*** Pharmacokinetics for levofloxacin
* Pharmacokinetics for piperacillin
1.2 (0.3) 0.09 (0.41) 8 (1.7)Gatifloxacin*** (Rebuck et al. , 2002)
Reference
0.28 (0.58) 2.5 (1.2)0.4 (0.23) 0.46 (0.36) 1.5 (1.9)
(Lipman et al. , 1999)0.31 (0.1) 0.28 (0.58) 2.5 (1.2)
Terapia celowana osiągnęłacel PK/PD, gdy wartości
BMQ były 3-6
Mohr, J. et al. (2004)
Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling can helpguide targeted antimicrobial therapy for nosocomial
gram-negative infectious in critically ill patients.DMID 48: 125 – 130.
19 pacjentóww stanie krytycznym z zakażeniamiszpitalnymi pałeczkami Gram (-)
Antybiotyki dawkowano Antybiotyki dawkowanow oparciu o matematyczny modelfarmakodynamiczny ( PD ), któryuwzględnia te zmieniające sięparametry kinetyczne.
• Terapia empiryczna nie osiągnęłacelu PK/PD - 16/19
- szczepy niewrażliwe - 8/16- MIC w punkcie breakpoint – 6/8
• Terapia celowana MIC – osiągnęła• Terapia celowana MIC – osiągnęłacele PK/PD – 18/19- monoterapia – 8/19- terapia skojarzona – 11/19
• Sukces kliniczny – 17/19
Skuteczność terapii celowanej PK/PD
Klinicyści – proście o MIC i BMQ
Wszystko w Waszych rękach !!!
TriazoleTriazole
PolienyPolieny
FlucytozynaFlucytozyna
AUC/MICAUC/MIC
CCmaxmax/MIC/MIC
T > MICT > MIC
Model PK / PDModel PK / PDlekileki przeciwgrzybiczeprzeciwgrzybicze
Model PK / PDModel PK / PDlekileki przeciwgrzybiczeprzeciwgrzybicze
FlucytozynaFlucytozyna
EchinokandynyEchinokandyny
T > MICT > MIC
CCmaxmax/MIC/MIC
Memorial Herman Hospital, Houston
•Kliniczny Szpital Uniwersytetu Texas - 3 stopnia,
• 700 łóżek;
• Centrum urazowe 1 stopnia
• Kliniki i Oddziały:
-Transplantologia (nerki, wątroba)-Transplantologia (nerki, wątroba)
- Kardiologia,
- Onkologia
- Pediatryczny
- Noworodkowy
- Centrum Oparzeniowe
- 75 łóżek OIT
Memorial Herman Hospital, Houston
•Liczba wykonywanych posiewów/rok = 178 000;
• Liczna badań lekowrażliwości AST/rok= 35 000
• Antybiotyki (18) x AST izolaty/rok = 630 000;
• Liczba badań lekowrażliwości AST na OIT/rok = 7 000;
• Liczba badań lekowrażliwości na OIT z materiałów
„krytycznych” – krew, płyn m-r, BAL, tkanki/rok = ~ 1800
• Liczba Etest MIC - 6 antybiotyków na 1 izolat
= ~ 10 800
Procedury OIT - Cele
• Ocena terapii emirycznej;
• Celowana antybiotykoterapia – wybórantybiotyku, jego dawki i czasu leczenia woparciu o MIC i PK/PD;
• Porównanie rutynowych metod ASTz badaniem dokładnego MIC;
• Porównanie wpływu badania MIC na sukceskliniczny, koszty leku i inne wtórne koszty –analiza farmakoekonomiczna
Materiały z:
Zakażenia krwi, zapalenia płuc,zakażenia wewnątrzbrzuszne;
Etest MIC antybiogram
dla wsztystkich pałeczek Gram (-) i ziarniaków Gram (+);
Procedury OIT - Metody
dla wsztystkich pałeczek Gram (-) i ziarniaków Gram (+);
Normalna procedura AST dla innych;
Pacjenci OIT – konsultacja z farmakologiem klinicznym –
prowadzenie celowanej antybiotykoterapii w oparciu o
MIC i PK/PD
MIC Antybiogram dla Gram (-)
MIC Antybiogram dla Gram (+)
Przypadek OIT – Zapalenie płuc I
• 72 letni mężczyzna, trudności z oddychaniem,
przewlekła obturacyjna choroba płuc, olbrzymianadwaga, 220 kg;
• przyjęty na OIT z diagnozą zapalenia płuc
• leczenie początkowe levofloxacin 500 mg Ivqd• leczenie początkowe levofloxacin 500 mg Ivqd
• z plwociny wyhodowano P. aeruginosa, śluzowe
• terapię zmieniono na cefepime 2 gm IV q8h +tobramycin 640 mg IV qd
• planowane leczenie na OIT 2 tygodnie LUB ?
Przypadek OIT – Zapalenie płuc II
- LUB Oznaczenie rzeczywistego MIC dla kluczowych antybiotyków,
Jakie wskazówki dają te wyniki?
Wzór na obliczenie AUC24 / MICdla ciprofloksacyny
Wykonano swoisty profil PK/PDdla tego pacjenta
Przypadek OIT – Zapalenie płuc III
-- TerapiaTerapia celowanacelowana –– CiprofoxacinCiprofoxacin MIC 0,125,MIC 0,125,AUCAUC2424 / MIC>125,/ MIC>125,dawka 750 mg doustnie, 2 razy dziennie;dawka 750 mg doustnie, 2 razy dziennie;
-- Wynik mikrobiologicznyWynik mikrobiologiczny –– ujemny posiew plwociny po 8 dniach naujemny posiew plwociny po 8 dniach naCiproCipro
-- Wynik klinicznyWynik kliniczny –– całkowite wyleczenie zapalenia płuccałkowite wyleczenie zapalenia płuc
-- KosztyKoszty –– CefepimeCefepime ii TobramycinTobramycin ~~ 100 $100 $ dzienniedziennie14 dni =14 dni = ~~ 1400 $1400 $
CiprofloxacinCiprofloxacin wraz z monitorowaniem leku =wraz z monitorowaniem leku = ~~ 6 $6 $ dzienniedziennie14 dni =14 dni = ~~ 84 $84 $
-- OszczędnościOszczędności –– Koszty leku =Koszty leku = 1316 $1316 $+ czas pobytu na OIT skrócony o co najmniej 5 dni+ czas pobytu na OIT skrócony o co najmniej 5 dni == ~~ 5000 $.5000 $.
Razem >6000 $Razem >6000 $
Kwestia Kosztów???
1 pasek
Leki przecibakteryjne – 11-13 zł
Leki przeciwgrzybicze – 18 zł
Kwestia Kosztów???
• 5 materiałów x 5 antybiotyków=
250 – 300 zł/dzień250 – 300 zł/dzień
versus 3000 zł OIT(NFZ)
Algorytm ASTUniwersytet Texas, dr Audrey Wanger
WYBREDNEBeztlenowceHaemophilus, NeiseriaPneumococci & StreptococciŚluzowe, Pseudomonas/NFGrzyby (drożdże i pleśnie)Szybko rosnące mykobakteriePatogeny oportunistycze
MATERIAŁICU i próbkikrytyczne
TLENOWEPseudomonasGram(-)niefermentująceEnterobacteriaceae (inne)StaphylococciEnterococci
ETEST
Patogeny oportunistycze
Enterobacteriaceae(głównie mocze)
Bulionmikrorozcieńczenie(Pasco)
ESBLVRE, GISA
Alarmy, wątpliwe wynikilub brak wzrostu
VRSVREPRP
Krążkowo--dyfuzyjna
Vitek
Staphylococci (CNS)Enterococci ( mocze)Pneumococci (układ oddechowy)
Algorytm AST Pacjenci OITUniwersytet Texas, dr Audrey Wanger
Pacjenci OITPulmonologiaTransplantologiaOparzeniaNoworodki
ASTMetody rutynowe
Przechować wszystkie izolaty
ETEST
MateriałykrytyczneKrew, PMRTkanki, BAL,płyny jałowe,kości
NoworodkiChirurgiaHematologia
ETESTMIC
PK/PD
Konsultacjaz klinicystąi farmakologiem
Metody rutynowe ETESTOIT
antybiogram
Algorytm AST Gram ujemneUniwersytet Texas, dr Audrey Wanger
MATERIAŁICU i próbki krytyczne
Enterobacteriaceae (inne)Gram ujemne niefermentującePseudomonas, Acinetobacter,
S. maltophilia
Enterobacteriaceae(głównie mocze)
Kolonie Śluzowe , Biofilm
ETEST
Alarmy, wątpliwe wynikilub brak wzrostu
Bulionmikrorozcieńczenie(Pasco)
Vitek ESBL
Kolonie Śluzowe , Biofilm
- Mukowiscydoza !!!!
G(-) ESBL
Jeśli ESBL+
- antybiotyki z wyboru – karbapenemy,
Wykrywanie oporności
- antybiotyki z wyboru – karbapenemy,
- ale w oparciu o badanie MIC!!!!
????? MBL !!!
• Alternatywny panel MIC– Chinolony, Aminoglikozydy, Trim/Sulfa;
Wykrywanie oporności
Trudne antybiotyki - Niestabilne
cefalosporyny, imipenem, aztreonam
MetodyMetody mikromikrorozcieńczeniowerozcieńczeniowe,,MetodyMetody mikromikrorozcieńczeniowerozcieńczeniowe,,
orazoraz systemy automatycznesystemy automatyczne::
fałszywa opornośćfałszywa opornośćdladla antybiotybiotykówantybiotybiotyków niestabilnych:niestabilnych:
Metody rutynowe
Ograniczenia w wykrywaniu z powodu:
oporności niskiego stopnia
Trudne drobnoustrojeG (-) nie-fermentujące
oporności niskiego stopnia
niskiego inokulum
opóźnionej ekspresji oporności
wczesny odczyt – fałszywa wrażliwość
konieczność odczytu po 48h !!!
Algorytm AST G(-) niefermentująceUniwersytet Texas, dr Audrey Wanger
S. maltophiliaPs. aeruginosa,B. cepacia, Acinetobacter sp..
ETEST
CeftazidimeCefepimeGatifloxacinTobramycinPip/TazoImipenemMinocycline
CefepimeGatifloxacinCeftazidimeTrim/Sulfa
Pseudomonas aeruginosa
Wartości MIC dla meropenemu i imipenemu
oznaczone za pomocą Etestu
2,5
3
3,5
wa
rtość
MIC
0
0,5
1
1,5
2
2,5
1 2 3 4 5 6 7 8 9
liczba badań
wa
rtość
MIC
MEROPENEM
IMIPENEM
Acinetobacter baumanniiWartości MIC dla meropenemu i imipenemu
oznaczone za pomocą Etest
4
5
wa
rtość
MIC
0
1
2
3
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19
liczba badań
wa
rtość
MIC
MEROPENEM
IMIPENEM
Przypadek Polski – Pierwszyszczep VISA 2000
Centrum Onkologii Warszawa
- mężczyzna z nowotworem żołądka- Wielokrotne posiewy krwi – MRSA (+);- leczenie Vancomycin i Teicoplanin – wiele tygodni- leczenie Vancomycin i Teicoplanin – wiele tygodni
KOSZTY !!!! ?????Metody rutynowe - wyniki Wrażliwy
- oznaczono MIC metodą Etest = 4 - VISA?- terapię zmieniono na Sinercid- uzyskano eradykację MRSA i sukces kliniczny
Problemy z MIC Wankomycyny,a Leczenie Bakteriemii MRSA
Badaniem objęto wyniki klinicznei mikrobiologiczne 30 pacjentów
- MRSA bakteriemia odzwierciedlała oporność na VA- MRSA bakteriemia odzwierciedlała oporność na VA
- Znaczący związek pomiędzy niepowodzeniem terapii aMIC
MIC ≤0,5 = 55,6%;MIC 1-2 = 9,5% wyleczonych pacjentów
Niepowodzenia terapetycznedla MIC w kategorii CLSI –
wrażliwy
1. Ukryta obniżona wrażliwość na glikopeptydy(hVISA/VISA)(hVISA/VISA)
Metody rutynowe, a nawet referencyjna CLSInie wykrywają obniżonej wrażliwości
oporności niskiego stopnia,opóźnionej ekspresji
„ najbardziej dokładną metodą badaniawrażliwości na VA dla Staphylococci są nie-automatyczne metody MIC (mikrorozcieńczenie
Wykrywanie oporności
hVISA/VISA
wrażliwości na VA dla Staphylococci są nie-automatyczne metody MIC (mikrorozcieńczeniew bulionie, rozcieńczenie w agarze lub dyfuzjagradientu do agaru), w których to metodachinkubacja musi trwać pełne 24 godzinypotwierdzenie po 48 godz.”.
Morbidity and Mortality Weekly Report, April 23, 2004:53(15)
Niepowodzenia terapetycznedla MIC w kategorii CLSI –
wrażliwy
2. Zła farmakokinetyka VA
Indukuje efektIndukuje efekt poantybiotykowypoantybiotykowy
Właściwości PD wspólneWłaściwości PD wspólne
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITwankomycynawankomycyna
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITwankomycynawankomycyna
dladla aminoglikozydówaminoglikozydów ii ββ--laktamówlaktamów
Trudność w ustaleniu odpowiedniegoTrudność w ustaleniu odpowiedniegodawkowaniadawkowania
Postulowane stężenie >Postulowane stężenie > 2020 μμg/mlg/ml
Niekorzystny PK/PD
– Wiązanie z białkami
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITwankomycynawankomycyna
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITwankomycynawankomycyna
– Wiązanie z białkami
– Zła penetracja do tkanek
– Toksyczność
• AUC/MIC > 400 i C/MIC 10
• Stężenie we krwi 15-20g/mL – skuteczne przyMIC = 2 g/mL (2g leku)
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITwankomycynawankomycyna
Model PK / PD w OITModel PK / PD w OITwankomycynawankomycyna
MIC = 2 g/mL (2g leku)
• W płucach stężenie sięga 20-30% stężenia wekrwi
• Dawki 1g co 12 godzin są niewystarczające
Moise-Broder PA et al. ClinPharmacokinet 2004Hidayat LK et al.ArchInternMed 2006
10
30 wysokie wartości AUIC 24 dla wankomycynywobec MRSA są konieczne ze względu natolerancję na antybiotyk
EradykacjaAUIC ≤ 866 - 39%AUIC > 866 - 80%
MRSAWielkość wartości AUC w zależności od wielkości MIC
i obecności wolnej wankomycyny w surowicy
0 12 godz.
1,0
10
AUIC = 38
AUIC = 153
MIC 4
MIC 1
Wykrywanie oporności
• Jeśli VRE, VISA, VRS
- antybiotyk z wyboru Linezolid ?????- antybiotyk z wyboru Linezolid ?????
badanie MIC !!!
• Alternatywny panel MICRifampicyna, Gatifloksacyna, Gentamycyna
Wykrywanie oporności
••
• Rozkład wartości MIC
VA, TP, LZ
Przypadek OITZapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
związane z przetoką
7 – miesięczne niemowle,w płynie m-r Psedomonas aeruginosa
MICAntybiogram
bezpośrednioz materiału(płyn m-r)
• 6 kluczowychantybiotyków;antybiotyków;
• MIC po 1dniu
•Ratowanieżycia !!!
- wartość 0,19 gwarantuje uzyskanie celu PK/PD
– wymagane stężenie w PMR - 10xMIC,
- w tym przypadku stężenie w PMR wynosi 10, a więc 52xMIC
Pacjent leczony Meropenemem, zakażenie wyleczone w 1 tydzień
GentamycynaGentamycyna,, TobramycynaTobramycyna 77 mg/kgmg/kg
AmikacynaAmikacyna 2525--3030 mg/kgmg/kg
ImipenemImipenem 44 xx 00,,55--11,,00 g (wlewg (wlew 33h)h)
Propozycje dawkowaniaPropozycje dawkowaniaw ciężkich zakażeniachw ciężkich zakażeniachPropozycje dawkowaniaPropozycje dawkowaniaw ciężkich zakażeniachw ciężkich zakażeniach
ImipenemImipenem 44 xx 00,,55--11,,00 g (wlewg (wlew 33h)h)
MeropenemMeropenem 33 xx 11,,00 g (wlewg (wlew 33h)h)
WankomycynaWankomycyna 1515 mg/kg dawkamg/kg dawkawstępna, następniewstępna, następnie 4040--5050 mg/kgmg/kgciągły wlewciągły wlew
CeftazydymCeftazydym,, CefepimCefepim
3030 mg/kg dawka wstępna wlew (mg/kg dawka wstępna wlew (00,,55h),h),
następnienastępnie 8080--9090 mg/kg/mg/kg/2424h ciągły wlewh ciągły wlew
Propozycje dawkowaniaPropozycje dawkowaniaw ciężkich zakażeniachw ciężkich zakażeniachPropozycje dawkowaniaPropozycje dawkowaniaw ciężkich zakażeniachw ciężkich zakażeniach
CefotaksymCefotaksym 11,,00 g bolus,g bolus, nastepnienastepnie22,,00--44,,00 g/g/2424h ciągły wlewh ciągły wlew
Pip/Pip/TazTaz 44 xx 44,,55 g (wlewg (wlew 33h)h)
CiprofloksacynaCiprofloksacyna 33 xx 400400 mg (wlewmg (wlew 3030min)min)
WHO a dawkowanie
DDDDDD-- może być stosowana domoże być stosowana dookreślenia zużycia antybiotyków wokreślenia zużycia antybiotyków wtypowych oddziałach szpitalnych lubtypowych oddziałach szpitalnych lubw skali całego szpitala.w skali całego szpitala.w skali całego szpitala.w skali całego szpitala.
DDD nie może być stosowana dlaDDD nie może być stosowana dla OITOITi oddziałówi oddziałów pediatrycznych ! ! !pediatrycznych ! ! !
wg WHO – Heczko, Wójkowska-Mach„ Zakażenia szpitalne - Podręcznik dla zespołów kontroli zakażeń”PZWL 2009
MIC narzędziediagnostyczne, terapeutyczne
i ekonomiczne
Odpowiedni ANTYBIOTYK dla danegoPACJENTA w odpowiednim CZASIE, DAWCE
i REDUKCJA KOSZTÓW !!!
Kwestia Kosztów???
Nie pozwólmy,aby badanie MICNie pozwólmy,
aby badanie MICbyło sprawą kosztów,
bo NIE JEST !!!
Zespół ekspertów
Klinicysta z OIT
Mikrobiolog kliniczny
Farmakolog kliniczny !!!
• Specjalista chorób zakaźnych• Komitet ds. Zakażeń• Komitet Terapeutyczny
Cele:- Leczenie w oparciu o MIC i PK/PD- Analiza wyleczeń/niepowodzeń- Monitorowanie wyników leczenia- Oszczędności !!!
Zespół ekspertów
Klinicysta z OIT Mikrobiolog kliniczny
Farmakolog kliniczny !!!
• Specjalista chorób zakaźnych• Specjalista chorób zakaźnych• Komitet ds. Zakażeń• Komitet teraputyczny
Współpracai jeszcze raz współpraca
= 90% sukcesu
top related