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Chemotherapie urologischer Tumore nach

Nierentransplantation

Markus Giessing

Klinik für Urologie

Heinrich Heine Universität Düsseldorf

Fallbericht

Frau C, SR 58 Jahre

allogene NTX (Lebendspende) 2009, GE: mesangio-prol. GN

NB art. Hypertonie, TAA (Marcumar)

chronische Linksherzinsuff.

COPD / OSAS

diabetes mellitus II

Basaliom linke Schläfe 2008

urologisch Z.n. Nephroureterektomie rechts 10/18 bei Urothel-Ca Ureter & Niere (extern)

Krea aktuell um 1.5 mg/dl (GFR 38 ml/min)

3/19 Rezidiv in rechter Nierenloge (histolog. gesichert)

multifokales Urothel-Ca Blase pT1G2

N+ retro- und präcaval

PDL-Status: Tu-Zellen negativ / Tu-assoz. Immunzellen 2%

Fallbericht Ftszg.

Pat. Wunsch: Nierenfunktion unbedingt erhalten / keine Dialyse !

Tu-Konferenz

=> keine Immuntherapie wg. unklarer Gefahr Rejektion / Nierenverlust

=> keine Änderung Imm.-Supp. (Tac / Pred)

Therapie 4 Zyklen Chemotherapie nach Port-Implantation

=> Beginn Gem / Cis (mit Split Dosierung Cis bei Krea 1.5 – GFR 37 ml/min)

=> 2. – 4. Zyklus: Gem Mono wg. schlechter Nierenfunktion (Krea 1.9 / GFR 29 ml/min)

7/19 exazerbierte COPD

9/19 reduzierter AZ / atyp. Pneumonie

9 & 10/19 intermitt. stat. palliative care / weitere Versorgung im häusl. Umfeld (SAPV)

Ende 10/19 Exitus letalis

mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?

2. bei met. (urolog.) Tumor:

=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?

=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?

=> medik. Tumortherapie ?

mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?

2. bei met. (urolog.) Tumor:

=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?

=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?

=> medik. Tumortherapie ?

Todesursachen nach NTX

Australia New Zealand Dialysis + Transplant Registry (ANZDATA) 1980–2007

Pilmore, Transplantation 2010 6

other

infection

malignancy

cardio-

vascular

kardio-vaskulär

infektiös

Malignome Non-Hodgkin > Haut > urolog. Tu (ca. 8-10%)

Ursachen Lebenserwartung nach NTX steigt

potentere Immunsuppressiva

virale (co-) Genese (Kaposi HSV 8 – Penis: HPV – PTLD: EBV)

höheres Empfängeralter

bessere Diagnostik

Am J Transpl 2017

Tumoren nach NTX

Meta-Analyse 18 Kohortenstudien bis 2015 n ~ 1.52 Mio

SIR (standardized incidence rate) generell bei Nierenersatz-Therapie: 2.0

Dialyse nach NTX

allg. Ca incl. Non-Melanom 1.4 3.2

NZK 4.8 9.7

Blasen-Ca 2.5 3.2

Penis 1.8 -

Prostata 0.9 1.1

Shang, Mol Clin Oncol 2016

urolog. Ca an Dialyse / nach NTX

Tumor nach NTX

Tumor nach NTX RR Anteil an Tu nach NTX

Hauttumoren 25-50 ~ 40%

Lymphome 10-20 ~ 20%

urolog. Tu ~ 10 %

Eigenniere 6-15 3-8%

Blase 3 - 7 2-4 %

Penis 1 (-18?) -

Prostata 1 -an TX Niere - 0.2-0.3 % nach ~12 Jahren

Beserani BJU Int 2007, Leveridge, J Urol 2011, Su, Transpl 2014

Nouh, BJU 2010

Engels, JAMA 2011

Opgenoorth, Urologe 2013

de Fijter, Transpl J 2018

beobachtet

erwartet

US Transplant Registry & 15 Krebsregister

n ~ 116.000 (1987 – 2010) : 683 NZK = 0.58%

=> RR 5.7 im Vgl. zu Normalpop.

Histologie insbesondere papilläre (RR 13 vs. RR 4 für ccRCC)

M1 bei Diagnose ca. 25%

RF Afroamerikaner (RR 1.5)

Männer (RR 2)

Dialysedauer

Induktionstherapie mit polyklonalen AK / IL 2 Antagonisten (RR 1.5)

acquired cystic kidney disease

Karami, Am J Transpl 2016

NTX & Nieren-Ca

NTX & Urothel-Ca

RR 1.4 – 14.7

Registerdaten 1.4 – 4.8 ANZDATA, EDTA, USRDS

Meta-Analyse 3.15 Shang, Mol Clin Oncol 2016

Asien 14.7 Yan, Brit J Cancer 2014

Risikofaktoren

BK Virus RR 11.6

Rauchen RR 6.1 Liu, Transpl 2017

Zeitraum nach NTX bis UC ~ 4.5 Jahre

häufig fortgeschrittene Urothel-Ca im Vgl. zur Normalpop. (37% vs. 24%)

Hickman, m J Transpl 2017

mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?

2. bei met. (urolog.) Tumor:

=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?

=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?

=> medik. Tumortherapie ?

mm

single center Adelaide, AUS 1990 – 2012 n=1189 x NTX

Ca nach NTX 87 (7.3%) 30 x hämatologisch / 57 solid organ

M1 bei Diagnose 38%

Tod < 6 mths nach Diagnose 26%

Med. ÜL 3.5 J (hämatolog : 4.3 / solid organ 2.3)

Dosisreduktion 2/3 (meist nur Predni behalten)

kein Unterschied im Graft survival / cancer free survival

ÜL nach Dosis-Reduktion 3.5 y vs. 8.7 ohne Reduktion

Dosis-Reduktion bei fortgeschritteneren Tu häufiger

Hope, Transplant Int 2015

mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?

2. bei met. (urolog.) Tumor:

=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?

=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?

=> medik. Tumortherapie ?

Tu-Regression im Tiermodell

unter Sirolimus (Rapa)T

um

orv

olu

men

(in

mm

3)

Control

Sirolimus

1,5 mg/kg/d

Tumorvolumina an Tag 12 nach Tumor-Induktion (CT-26) in der Maus.

Guba, Nat Med 2002

Meta-Analyse:

Zeit bis Malignität Sir +/-

Knoll, BMJ 2014

Meta-Analyse

n= 5.800

signifikant weniger maligne Tu unter Sirolimus

aber: signifikant weniger Haut-Tu, kein overall-Effekt auf andere Tu

signifikant weniger Tu in Konversions-Studien

aber: mehr Tu unter Sir bei de-Novo Studien

Daten Charité (Budde): ≈ 75% 3-Jahres Pat.-ÜL für urolog. Tu nach Konversion zu Sir

Tumorenentstehung Überleben

mTOR Inhibition bei Ca nach NTX

Meta-Analyse nach NTX 30.000 ohne vs. 9.000 mit m-TOR Inhibition

Ca Rate vermindert wg. sign. Reduktion Nicht-Melanom Haut-Tu

=> keinen Einfluss auf Tu-Entstehung allg.

RR NZK 0.3

nicht-Melanom 0.49

Prostata-Ca 1.8 (?!)

2015

mm1. Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ?

2. bei met. (urolog.) Tumor:

=> NTX aufgeben / Reduktion Immunsuppression?

=> Umstellung Immunsuppression auf mTOR Inhibitor?

=> medik. Tumortherapie ?

Alkylanzien Cisplatin / Carboplatin

Mitosehemmer Etoposid

Vinblastin / Vinflunin

Docetaxel / Cabazitaxel

Antimetabolit Gemcitabene

Inhibitoren VEGF (TKI) / PDGF Sunitinib / Pazopanib / Sorafenib / Axitinib /

Cabozantinib / …

=> VEGF-AK Bevazizumab

Immunmodulatoren CTLA 4 Antagonist Ipilimumab

Anti-PD 1 Nivolumab / Pembrolizumab

Anti PDL 1 Atezolizumab

medik. Tumortherapie

medik. Tumortherapie

- Ansatzpunkte -

Song, Eur J Med Chem 2017 Biermann, Mil Med 2017

Inhibitoren VEGF (TKI) / PDGF Sunitinib / Pazopanib / Sorafenib / Axitinib /

Cabozantinib …

=> VEGF-AK Bevazizumab

Chemo-Th. bei Niereninsuffizienz

Cave: schwerwiegende NW bei renal eleminierten Chemotherapeutika

Pat. mit NI sind abwehrgeschwächt => infektiöse Komplikationen +++

Dosisanpassung nach Nierenfunktion

cave: Bestimmung renale Elimination von CTX

beruhen auf Messungen bei Gesunden

besser szintigrafisch ???

Nierenfunktion & Chemo-Th.

nach NTX

- Chemo anwendbar wie bei Normalpopulation

- ggf. Dialyse nutzen um tox. Effekte zur reduzieren

Dialyse 8-12 h nach CTX Gabe

renale Elemination

Bleomycin

Carboplatin

Cisplatin

Cyclophosphamid

Etoposid

Fludarabin

Melphalan

Rasche, DMW 2005

Nierenfunktion & Chemo-Th.

nach NTX

med. Tu-Therapie nach NTX bei …

Peniskarzinom keine Publikation

Hodentumor (2)Juric, Transpl Proc 2016

- met. Seminom 20 Jahre nach Orchiektomie wg. Teratom / 18 M nach NTX

7 x Cis / Eto

Nierenfkt. oB / follow-up 24 Monate oB

- embryonales Hoden-Ca / 2 Monate nach NTX

3 x Bleo / Vinblastin

Nierenfkt. oB / follow-up 14 Monate oB

Schmid, Schw Med W 1984

med. Tu-Therapie nach NTX bei …

Prostata-Ca

review: Marra, BJUI 2018

1991 – 2016 27 retrosp. Studien n=241

Therapie RP / RT± HT / Brachy / nur HT / WW

gleiches outcome / NW wie nicht-NTX-Population

Abiraterone

Docetaxel / Cabazitaxel

Enzalutamid / Apalutatmid keine Publikation nach NTX

Radium 223

Bisphosphonate

med. Tu-Therapie nach NTX bei …

Blasenkarzinom neoadjuvant (≥ cT2)

3-4 Zyklen Cisplatin-haltig

adjuvant (≥ pT3 / pN+)

3-4 Zyklen Cisplatin-haltig

1st line bei M+

3-4 Zyklen Platin-basiert

nicht fit: Gem – Carbo / Paclitaxel

Pembrolizumab (PD1-Inhib)

Atezulizumab (PDL1-Inhib)

2nd line bei M+

Kombinations-CTX

oder: Pembrolizumab (PD1-Inhib)

Nivolumab (PD1-Inhib)

Atezulizumab (PDL-1 Inhib)S3 Leitlinie 9/2019

med. Tu-Therapie nach NTX bei …

22 NTX-Pat. mit lokal fortgeschr. Urothel-Ca:

11 x RCX + adjuv. Chemo* vs. 11 x RCX ohne adjuv. Chemo

keine Beeinträchtigung TX-Funktion / Krea

Dosisreduktion bei 45% der Patienten nötig wg. hämatolog. Toxizität

signif. längeres ÜL in CTX Gruppe (31 vs. 14 mths; p=0.043)

• 1 Zyklus Gemcitabine 800 mg / m2 d 1, 8 , 15 – Cisplatin 70 mg/m2 d2 // Reduktion nach Hämo-Tox. NW

• 7 Pat. mit 2 Zyklen – 1 Pat. mit 3 Zyklen – 3 Pat. mit 4 Zyklen

Transpl Proc 2016

Blasen-Ca & NTX - (neo) adjuv. Chemo -

neo-adjuvant keine Publikation

adjuvant

n = 12 GFR 62 ± 6

4 Zyklen 11 x Gem / Cis (GFR > 60ml/min) Gemcitabine 800 mg / m2 d 1, 8 , 15 – Cisplatin 70 mg/m2 d2

1 x Gem / Carbo (GFR < 60ml/min) Gemcitabine 800 mg / m2 d 1, 8 , 15 – Carboplatin Ziel AUC 5 d2

=> Ansprechen (~ 13 mths) 7 x lebend 1 x CR - 3 x PR - 2 stable - 1 Progr.

5 x verstorben nach ~9 Monaten

Toxizität 2 x renale Tox Grad 1 (Krea bis 1.5 fach der Norm – Proteinurie < 3 g/l)

5 x Granulo-Tox Grad 2-3

Zhu, Peking 2015

met. Blasen-Ca & NTX - Chemo 1st line -

=> 1st line platinhaltige Therapie machbar nach NTX

m, 45 J CD-NTX 14 Jahre vorher

2013 partielle Zystektomie & LA nach TURB (muskelinvasiv / gering diff. / neuroendok. Anteil)

2014 Zystektomie

2014 LK +++ im PET-CT => 6 Zyklen Gem/Carbo (keine Bx)

2015 Progression im PET-CT => 6 Zyklen Vinflunin + stereotakt. Rad. LK

2016 stable disease / Nierenfunktion gut

ohne Absetzen Imm-Supp / aber mit Adaptation/ Reduktion CTX

„machbar“ (1. Bericht)

Bordi, Parma (I), 2016

Case report

met. Blasen-Ca & NTX - Chemo 2nd line -

m, 32 J LD-NTX 10 Jahre vorher

Urothel-Ca Nierenbecken TX-Niere T2 / M1 pulmo: Ende Imm. Supp / Beginn HD

Beginn mit Gem / Cis => nach 2 Zyklen Wachstum Tu & M1

TX-Nephrektomie (pT3 Grade 3 UC), nochmal 1 Zyklus Gem/Cis: weiteres Wachstum M1

Paclitaxel (d 1, 8) 3 Wochen Zyklen: NW Grad 2 Neutropenie

nach 7 Zyklen complete response / CR weiter für 54 Monate (!)

„machbar“ (1. Bericht)

met. Urothel-Ca & NTX - Chemo 2nd line -

Kojima, Osaka (J) 2015

Case report

met. Nieren-Ca & NTX

first line second line

TKI Pazopanib / Sunitinib Sorafenib / Axitinib / Cabozantinib / Lenvantinib

mTOR Inhib Temserolimus Everolimus

VEGF-AK Bevazizumab ---

Checkpoint-Inhib ---- Nivolumab

S3 Leitlinie NZK 2017

TKI 1. Bericht neoadjuv. vor Kryo TX -Niere

m, 72 J 4 Jahre nach NTX: 6 x 6 x 5 cm ccRCC (Biopsie)

Entfernung TX Niere abgelehnt von Patient

Therapie Sunitinib 4 Zyklen: 50 mg d (4 / 2 Wochen)

=> 3 x 3.0 x 3 cm

=> Kryoablation (outcome ?)

Mar, J Oncol Prac 2018

Hongo, BMC Res 2014TKI 1. Bericht neoadjuv. vor OP bei NZK Nativniere

M, 35 J 9 J nach NTX: ccRCC cT3 mit Thrombus level IV

Therapie Sunitinib 8 Zyklen: 25 – 37.5 - 50 mg d (4 / 2 Wo)

=> danach OP mit HLM

Ishihara, Th Aph Dial 2018 TKI Soforafenib bei met. NZK nach NTX

4 Pat., Zeit bis Progression / ÜL wie nicht NTX-Pat. mit met. NZK

=> Immunsupp. weiter / keine Veränderung Nierenfunktion

met. Nieren-Ca & NTX- TKI bei Nieren-Ca -

keine Publikation zu NTX & NZK für

Axitinib

Pazopanib

Cabozantinib

Bevazizumab (VEGF-AK)

1 Publ. bei Colon Ca (NW: Proteinurie /

Nierenfkts. Verlust) Müsri, J Cac Res 2015

Alkylanzien Cisplatin / Carboplatin

Mitosehemmer Etoposid

Vinblastin / Vinflunin

Docetaxel / Cabazitaxel

Antimetabolit Gemcitabene

Inhibitoren VEGF (TKI) / PDGF Sunitinib / Pazopanib / Sorafenib / Axitinib /

Cabozantinib / …

=> VEGF-AK Bevazizumab

Immunmodulatoren CTLA 4 Antagonist Ipilimumab

Anti-PD 1 Nivolumab / Pembrolizumab

Anti PDL 1 Atezolizumab

medik. Tumortherapie

PDL1-Inhibitor Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab

PD 1-Inhibitor Nivolumab / Pembrolizumab

CTLA-4AK Ipilimumab

“Scharfschaltung” T-Zellen => mehr Rejektion ?

Immun-Checkpoint & NTX

Dossier Dossier

aus: Grimm, Uro-News 2017

Immuncheckpoint & NTX- CTLA 4-AK -

2x männlich 58 / 72 Jahre met. Melanom

=> Reduktion Immunsupp. auf 5 mg Prednisolon (Ende Tac / MMF)

Anti-CTLA4 Ipilimumab

Pat. 1 16 Monate partial response - stabiles Krea - keine NW

Pat 2 nach 7 Wo. Rezidiv => keine Re-Induktion

bei beiden keine Rejektion trotz T-Zell Aktivierung

wg. längerer Zeit nach NTX („Gewöhnungseffekt“) ?

Lipson, J Clin Oncol 2014

w, 57 J Z.n. NTX 1989 LZ Immunupp. mit CyA & Prednison

2014 metast. Plattenepithel –Ca Haut

Reduktion Immunsupp. auf 5 mg Prednisolon

Cetuximab / Trametinib-Therapie: kein Erfolg

Histologie: Expression von PD 1 => PD1-Inhibitor Pembrolizumab

Rejektion TX Niere: Verlust trotz hochdosierter Kortikoidgabe

in Histologie viele PD 1 + T-Zellen / Endothelial-Zellen: Rejektion getriggert ?

8 Monate nach Pembro: 85 % Reduktion Tu-Masse / ECOG 0 (vorher 2), keine NW

Lipson, N Engl J Med 2016

Immuncheckpoint & NTX- anti-PD 1 (Pembro) -

Eur J Cancer 2018

review Zentren NTX in Belgien / Frankreich

n= 7 4 x Melanom – 2 x Lungen-Ca – 1 x Merckel-Zell Ca

=> PDL1-Inhibitor 1 x Avelumab

=> PD 1-Inhibitor 3 x Nivo / 2 x Pembro

=> Anti-CTLA 4 1 x Ipi

Response 1 von 7 (Melanom) keine

3 x Rejektion nach Nivo / Pembro

1x TX-Verlust nach Nivo

Immun-Checkpoint & NTX- anti PD1 / PDL1 / CTLA4 -

review 2019 alle Publik. PD1-Inhib (Pembro / Ipi) nach NTX n=22

14 Melanom – 4 Haut – 2 Pulmo – 1 Duodenum – 1 Urothel

Rejektion Nierenverlust disease control

gesamt (n=22) 50% 50% 50%

Pembrolizumab (n=9) 61% 33%

Nivolumab (n=13) 33% 50%

Urothel-Ca: partial response

Immuncheckpoint & NTX- anti-PD 1 (Nivo / Pembro) -

Lai, Int J Mol Sci 2019

Immuncheckpoint & NTX-uologische Tumoren -

Venkatachalam, Transpl 2019

Wu, Ann Oncol 2017

met. RCC

Pazo- => Axi => Nivo (PD1 Inhib)

TX-Verlust & Progression

met. Urothel-Ca

11 Zyklen Gem/Cis

Pembro (PD1 Inhib)

Bevazizumab (VEGF AK)

additive Anti-Tu Wirkung?

stable disease

Nierenfunktion oB

Zusammenfassung

Chemotherapie urologischer Tumore

nach Nierentransplantation

1.Häufigkeit urolog. Tu nach NTX ? Nierentumor RR ~ 10

Blasen-Ca RR ~ 3

2. bei met. (urolog.) Tumor:

=> Reduktion Immunsuppression? nicht zwingend !

=> Umstellung aufmTOR Inhibitor? unklar, ggf. bei Nieren-Ca (?)

=> medik. Tumortherapie ?

=> ggf. an Nierenfkt. adaptieren Cis, Carbo, Bleo, …

=> TKI´s / VEGF: machbar

=> Checkpoint Inhibitoren: wenig Daten zu urolog. Tu (n=2, Nivo-Pembro)

Rejektion / Verlust: 1/3 – 1/2