clase 1 principios de fisiología endocrina 2014

Principios de Fisiología

Endocrina

Dra. Isolda González Lagos

Hospital Nacional Cayetano Heredia- UPCH

Principios generales de la fisiología

endocrina : contenido

Funciones del sistema endocrino y sus componentes

Definición de hormona, neurotransmisor, célula blanco

y receptor

Diferenciar sistema endocrino, paracrino y autocrino

Clasificación de las hormonas según su estructura

química y sus mecanismos de acción

Mecanismos de acción hormonal

Mecanismo de retroalimentación negativa y positiva en

el control de secreción hormonal

Sistema endocrino

Etimología: endo (dentro)

crino (segregar)

Conjunto de órganos integrados derivados de

diferentes orígenes embriológicos que liberan

hormonas

Funciones del sistema endocrino

• Regulación de respuesta contrareguladora

• Asegurar demandas metabólicas

• Integridad de membrana y señales intracelulares

• Volumen sanguíneo

Agua y sodio

Calcio y fosfato

Respuesta metabólica

Balance de energía

En resumen: mantener homeostasis

Conceptos importantes

Glándula: órgano

que libera producto

químico en espacio

intersticial

No tienen ductos

Sin conexión

anatómica

Conexión: sistema

nervioso,

hormonas,

citokinas y factores

de crecimiento

https://www.drmarinajohnson.com/services/thyroid-hormones/

Conceptos importantes

Hormona: mensajero químico

producido por un

órgano y liberado en

sangre para ejercer

un efecto sobre otro

órgano distante

Organo blanco:contienen células q

expresan receptores

específicos y

expresan una

respuesta biológica

Múltiples glándulas y hormonas

TIPOS DE HORMONAS

Basados en estructura química

1. Proteínas/ péptidos

2. Esteroides

3. Aminas

Precursores de las hormonas

• PEPTIDOSAminoácidos

• ESTEROIDESColesterol

• AMINASAA Tirosina

¿Por qué saber los tipos químicos?

Porque la naturaleza de las hormonas define

síntesis

almacenamiento

secreción

tipo de receptor

respuesta biológica

PEPTIDOS AMINAS ESTEROIDES

Receptores En superficie

celular

En superficie

celular (excepto

h.tiroidea)

Receptores

intracelulares

Vida media 4-40 min 2-3 min 4-170 min

Hormonas tipo péptido

Hidrofílicas

Disueltas en plasma

Receptor en la superficie

de célula

Segundos mensajeros

Puede activar genes

específicos para regular

síntesis de proteínas

Son:

Hipotalámicas

Pituitaria (A y P)

Pancreáticas

Paratiroides

GI

Riñón

Corazón

Pasos en síntesis de hormonas tipo péptidos

HORMONA

Almacenada en Vesiculas secretorias Se liberan de cél. Con estímulo

ProhormonaContiene secuencia completa de hormona +otros

péptidosEnzimas proteolitcas liberan secuencia final

Preprohormona

Primer producto proteico Contiene péptido señal que es removido

mRNA

Es transferido a citoplasma y traducido en ribosomas, inicio en peptido señal

DNA

Gen es transcrito a mRNA 1 Gen=1 peptidoTecnica recombinante permite

síntesis

Núcleo

Riboso

mas

RES

Ap.Golgi

Hormonas tipo esteroides

Derivado de colesterol

Lipofílicas

No pueden ser almacenadasen vesículas

Circulan unidas a proteínas

Cruzan membranaplasmática para unirse a receptor nuclear

Complejo hormona-receptor actúa como factor de transcripción y regula la expresion de los genes

Secreción es regulada porsíntesis hormonal

Son:

Vit D

Sintetizadas en

Corteza Adrenal

Gónadas

Placenta

Hormonas tipo aminas

Derivadas de aa tirosina Son:

Catecolaminas

Norepinefrina

Epinefrina

Dopamina

H.tiroideas

Transporte de hormonas

Al liberarse hormonas en circulación

Libres:

Forma activa de la hormona

Se une a receptor especifico

Unida a proteinas: sirve como reservorio, prolonga vida media

VIDA MEDIA: TIEMPO EN EL QUE LA CONCENTRACION DE LA

HORMONA SE REDUCE AL 50% DE SU CONCENTRACION

INICIAL

Mayoría son globulinas

Especificas para una determinada proteína (cortisol binding

protein)

Sintetizadas en hígado (disfunción hepática genera alteración en

niveles hormonales)

Transporte de hormonas

LIBRES:

AMINAS

PEPTIDOS

PROTEINAS

UNIDAS

ESTEROIDES

TIROIDES

PROTEINAS: IGF1-6

Recapitulando…. Péptidos/ proteínas

Recapitulando… Esteroides

Mecanismos de comunicación intercelularMECANISMO TRANSMISION MEDIADOR

QUIMICO

DISTRIBUCION

DE EFECTOS

A través de gap

junctions

Iones, solutos

pequeños,

material

liposoluble

Limitado a cel

adyacentes

A través de fluido

extracelular

Factores

paracrinos

(citokinas)

Limitado a área

local, donde

concentraciones

son altas

Cel blanco tienen

receptores

A través de

sistema

circulatorio

hormonas Cel blanco están

en otros tejidos

A través de union

sináptica

neurotransmisores Limitado a areas

especificas.

Adaptado de http://www.as.miami.edu/chemistry/2086/chap18/new-chap18-part1.htm

Efectos de hormonas

Destino de las hormonas

1) unirse a receptor especifico en órgano blanco

2) sufrir transformación metabólica en hígado

3) excreción urinaria

Transformacion de hormonas en higado

Fase I

Inactivacion por proteolisis, decarboxilacion,

hidroxilacion o por oxidacion

Fase II

Glucoronidacion

Metilacion

Reduccion con glutation

Eliminación de hormonas

Hormonas son degradadas en sus células blanco:

Complejo hormona receptor es internalizado y sufre

degradación lisosomal

Luego excreción:

biliar

por orina

Útil para evaluar concentración de hormonas

Sólo una pequeña fracción de total de hormona

producido es excretado en orina y heces

¿Cómo producen efectos las hormonas

sobre las células?

Respuesta biológica de hormonas es

provocada por la unión a los receptores

específicos en órgano blanco

EFECTOS CELULARES DE HORMONAS

Ocurre a través de receptores Debe ser un receptor de alta especificidad y alta

afinidad porque la concentración de hormonas

circulantes es muy baja

Afinidad: tasa de asociación y disociación para el

complejo hormona-receptor bajo condición de

equilibrio. Refleja fuerza de la interacción del

complejo hormona receptor.

Especificidad: habilidad del receptor de hormona

para discriminar entre hormonas con estructuras

relacionadas. Util con receptor cortisol, aldosterona

Unión de hormonas a receptores es saturable, existe

un número finito de receptores

Respuesta biológica máxima de una hormona se

puede alcanzar sin lograr el 100% de ocupación

hormona-receptor

Receptores no ocupados son llamados “spare

receptors”

Alteración en función hormonal

ACCION DE

HORMONA

PRODUCCION DE

HORMONAS

DISMINUCION DE CANTIDAD

DE RECEPTORES

ALTERACION EN FUNCION

DE RECEPTORES

Aplicación práctica: tratamiento

Si hay deficiencia: agonistas de receptores

Si hay exceso: antagonistas de receptores. IMPIDEN EFECTO BIOLÓGICO DE HORMONA

RECEPTORES

Tipos de receptores

Receptores de membrana

celularReceptores intracelulares

1. Unidos a canales

iónicos

2. R. que regulan actividad

de proteínas

intracelulares

1. R. acoplados a proteína G

2. R. tirosina kinasa

1. Superfamilia de

receptores

esteroideos

1. Receptores de membrana celular:

unidos a canales iónicos

•Cambio conformacional

permite influjo de iones

•Efecto inmediato

•Ejm. neurotransmisores

2. Receptores de membrana celular:

Receptores acoplados a proteína G

7 segmentos

transmembranosos que

forman asa fuera y

dentro de membrana

Cola citoplasmática de

receptor se acopla a

prot G trimérica

Prot G se pueden unir a

nucleótido guanosina

Receptores acoplados a proteína G:

mecanismo de acción

http://www2.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html

http://www2.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html

http://www2.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html

Receptor tirosina kinasa

•Proteína

transmembrana

única

•Actividad

enzimática

intrinseca

Receptor tirosina kinasa

Ejemplo: Receptor de insulina

Receptores intracelulares

•Para

hormonas

liposolubles

•Respuesta

ocurre en

minutos, horas

o días.

•Se producen

proteínas que

controlan

funciones cel

nuevas

Mecanismo de acción hormonal está

mediada por segundos mensajeros

Mecanismos de acción hormonal en cél

blanco

Adenylciclasa

cAMP

FosfolipasaC

IP3/Ca 2+

Hormonas esteroideas

Tyrosinakinasa

Guanilatociclasa

cGMP

Concentración de hormona

Nivel de proteína transportadora

Ejemplo:

1) incremento de proteína fijadora de cortisol durante

embarazo→

2) disminuye cortisol libre

3) estimula liberacion hipotalámica de CRH

4) estimula liberacion de ACTH

5) estimula sintesis y liberacion de cortisol en glandula

adrenal

6) cortisol en mayor cantidad restablece niveles de cortisol

libre

Concentración de hormona

Tasa de clearance metabolico

Es la remocion de hormonas de la circulación

La vida media de la hormona es inversamente

proporcional al grado de remocion de la circulación

Se define como el volumen de plasma limpiado por

unidad de tiempo

REGULACION DE FUNCIÓN

HORMONAL

Regulación de función hormonal

Respuesta de

hormonas en tejidos

Regulación de

receptores específicos

Niveles circulantes en sangre

Regulación de liberación de hormonas

Para mantener homeostasis la secreción de

hormonas es impulsada o detenida

Niveles de hormonas varían durante el día

Liberación pulsátil y periódica

Regulación de liberación de hormonas

Depende de interacción e integración de

mecanismos:

Hormonal

Neural

Nutricional

ambientales

1. Control neural

Mediado por neurotransmisores

Dopamina Prolactina

Liberacionde AcetilCo

Epinefrina

Control simpático

Insulina

2. Control hormonal

Efecto ejercido por una hormona sobre otra

↑Hormona 1

GLANDULA 2

↑Hormona 2

GLANDULA 1

HORMONA

TROFICA

EFECTO +

Feedback negativo

HIPOTALAMO

PITUITARIA ANTERIOR

GLANDULA ENDOCRINA (ej. Testículos)

HORMONA (ej. Testosterona)

TEJIDO BLANCO (ej. Músculo)

-

-

-

+

+

+

+

Feedback negativo: alguna característica de la acción de hormona directa o

indirectamente inhibe secreción de hormona

Feedback positivo

HIPOTALAMO

PITUITARIA ANTERIOR (ej. FSH,LH)

GLANDULA ENDOCRINA (ej. Ovarios)

HORMONA (ej. estradiol)

TEJIDO BLANCO

++

+

+

+

Feedback positivo: raro. Ej. Estrógenos durante mitad de ciclo menstrual.

3. Regulación por nutrientes o iones

Forma más simple de control

Regulado por sustrato

↑ Hormona

CELULA BLANCO

↑ Producto

GLANDULA 1

Sustrato/ hormona

Glucosa/ insulina

Potasio/ aldosterona

Calcio/ PTH

↓ Producto

Regulación de receptores de hormonas

Células blanco son capaces de detectar cambios en señales de hormonas en un amplio rango de intensidad de estímulo

Respuesta de un tejido blanco a una hormona se expresa en la relación dosis-respuesta

Células responden más a cambios en concentración que a niveles de concentración

Sensibilidad: concentración de la hormona que produce 50% de la respuesta máxima

Si se requiere más hormona para producir el 50% de la respuesta significa que hay una disminución de la sensibilidad del tejido

Proceso de desensibilización: exposición prolongada

a una hormona disminuye la respuesta a la hormona

Se cambia la sensibilidad:

1. Cambiando el número de receptores

2. Cambiando la afinidad de los receptores

Mecanismos de desensibilización:

Downregulation: Unión a receptores puede inducir

endocitosis por lisosomas y destrucción de receptores

Mecanismo de aumento de sensibilidad

UP REGULATION

↑ síntesis de receptores

↓degradación de

receptores

Activación de receptores

Ejemplos de Upregulation

• ↑Receptores en mamaProlactina

• ↑Receptores en músculo esquelético e hígadoGH

• ↑Receptores en úteroEstrógenos

Regulación de secreción de insulina:

ejemplo de varios mecanismos

FACTORES ESTIMULANTES

Nutrientes:

Aumento de glucosa

Aumento de Aminoacidos

Aumento de acidos grasos

Neural:

Estímulo vagal x Acetilcolina

Hormonal

Glucagon

Cortisol

FACTORES INHIBIDORES

Nutrientes:

Reducción de glucosa

Ayuno

Hormonal

Somatostatina

Evaluación de función endocrina

En general, trastornos endocrinos:

1. Alteración en secreción hormonal

2. Alteración en respuesta de órgano blanco

Evaluación:

1. medida de niveles hormonales

2. Medidas dinámicas de secreción hormonal

3. Medida de complejo hormona-receptor

Medidas dinámicas de secreción hormonal

TEST DE ESTIMULACION

Determinan la capacidad del órgano blanco para responder a su

mecanismo de control ( a su hormona trófica o al sustrato que

estimula su liberación)

Ejemplo: carga oral de glucosa

TEST DE SUPRESION

Determinan si el mecanismo de feedback negativo que controla

la hormona está intacto.

Ejemplo: uso de dexametasona para suprimir liberación de

ACTH

Medida simple de valores hormonales

Niveles hormonales deben valorados con sus

factores regulatorios (ej: glucosa/ insulina, T4/TSH)

Elevación simultánea de los pares (glucosa/insulina)

sugiere estado de resistencia hormonal

Hormona

hipofisiaria

Hormona en organo blanco

Baja Normal Alto

Alto Falla primaria en

organo blanco

Secreción autónoma

en hipofisis o

resistencia a la

acción de hormona

Normal

Baja Insuficiencia

pituitaria

Secreción autónoma

por órgano blanco

ResumenUn estimulo provoca la

liberación de la hormona.

Unión a receptores

Unión a receptores es

especifica del órgano blanco

Complejo H-R provoca

acontecimientos

intracelulares; activación de

segundos mensajeros o “

transducción de la señal”

Modificación/regulación de

la expresión génica.

Modulación ocurre por

factores de transcripción