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Clasificación de las enfermedades genéticas
• Enfermedades Monogénicas (1%)Dominantes: Osteogénesis imperfecta, Corea de Huntington, Hipercolesterolemia familiar.Recesivas: Fenilcetonuria, Anemia de Células Falciformes, Talasemias, Fibrosis Quística.
Ligadas al X: Ej. Hemofilia.• Enfermedades Multifactoriales (1-2 %) • Enfermedades Cromosómicas• Enfermedades de Herencia no Tradicional• Afecciones Teratogénicas.
• Enfermedades determinadas por una mutación en un gen (locus)
> Modelos de Herencia MendelianaAutosómica: dominante
recesivaLigada al X: dominante
recesiva
MONOGENICAS
Herencia Ligada al X
Distrofia Muscular de DuchenneDaltonismoHemofilia
COMPLICACIONES MODELOS BASICOS DE HERENCIA
MENDELIANA
♦ No penetrancia (falla de la condición dominante)♦ Expresividad variable (dominante)♦ Anticipación♦ Impronta genómica (metilación ADN)♦ Nuevas mutaciones♦ Letalidad de hombres (dominantes ligadas al X)♦ Inactivación del Cromosoma X ♦ Mosaicismo germinal
PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD
• PENETRANCIA: Posibilidad de que un gen tenga una expresión fenotípica completa (cercana al 100%).
• EXPRESIVIDAD: Grado de expresión del fenotipo
• EXPRESIVIDAD VARIAB LE: Cuando la manifestación del fenotipo difiere en la población que tiene el mismo genotipo
• Ej. Neurofibromatosis
HERENCIA MULTIFACTORIAL
• VARIACIÓN CONTINUA: El fenotipo anormal es la variante extrema del rango normalRM inespecífico - talla baja
• MODELO DE PROPENSIÓN/UMBRAL: Existe un umbral para que el fenotipo se exprese Combinación de varios genes “potenciales” con factores ambientales adversos.
• ENFERMEDADES DE LA VIDA ADULTA: Cuando los factores ambientales juegan un rol importante en estas enfermedades
VARIACIÓN CONTINUASon caracteres con una variable continua (caracteres cuantitativos) mesurables que muestran una variación aditiva de algunos lociscon una curva de distribución que se aproxima a la curva normal Gaussiana.Estatura - peso - circunferencia craneanaRango normal: el intervalo entre el promedio y dos desviaciones estándar por abajo y por arriba, incluye mas del 94% de todas las mediciones.
ENFERMEDADES CRONICAS DE LA VIDA ADULTA
El efecto del medio ambiente para que se manifieste la enfermedad es mayor al de otras enfermedades genéticas
Diabetes Mellitus - obesidad - depresión -infarto al miocardio - hipercolesterolemia - hipertensión -esquizofrenia - cáncer – artritis - esclerosis múltiple -hipertiroidismo - epilepsia
ENFERMEDADES GENETICAS
HERENCIA NO TRADICIONAL
• ENFERMEDADES MITOCONDRIALES• AFECCIONES POR IMPRONTA
GENOMICA • AFECCIONES POR DISOMIA
UNIPARENTAL• MOSAICISMO (AFECCIONES POR
DEFECTOS GENÉTICOS DE CÉLULAS SOMÁTICAS O GERMINALES O ambos. Ej. cáncer
ADN MITOCONDRIAL
• Se ubica en la mitocondria
• Molécula circular de doble cadena que contiene 16.569 pares de bases.
• Cada mitocondria contiene varias copias
• Radio de mutación 10 veces mayor que el ADN nuclear
Neuropatía óptica de Leber
Epilepsia mioclónica con acidosis láctica
Enfermedad de fibras rojas rasgadas
HERENCIA MITOCONDRIAL
>Se transmite solo por línea materna.
> Los hombres pueden ser afectados pero no transmiten su enfermedad.
> Todos los descendientes maternos son afectados; si la enfermedad tiene una penetrancia dominante, el 50% de los descendientes será afectado.
> La mayoría se hereda como carácter recesivo.
> El efecto depende del nº de mitocondrias afectadas en una célula comparado con el nº de mitocondrias normales heteroplasmia
ENFERMEDADES DEL DNA MITOCONDRIAL
ENFERMEDAD CARACTERÍSTICA
DISTONIA Movimientos anómalos relacionados con rigidez muscular; con frecuencia se acompañan con degeneración en los ganglios basales
MIOPATÍA MITOCONDRIAL
Deterioro muscular, debilidad e intolerancia al ejercicio, presencia de fibras rojas de aspecto raidorepletas de mitocondrias anormales
CPEO Oftalmoplejía externa progresiva crónicaParálisis de los músculos del ojo y miopatía mitocondrial
KSS (Síndrome de Kearns-Sayre)
CPEO combinada con otros trastornos:degeneración de la retina, cardiopatía, pérdida de audición, diabetes y falla renal
LOHN Neuropatía óptica hereditaria de LeberCeguera temporal o permanente debida a la lesión del nervio óptico
MELAS Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios que se asemejan a una apoplejíaDisfunción del tejido cerebral (ataques, parálisis, demencia) combinada con miopatía mitocondrial y una acumulación tóxica de ácido láctico en la sangre
MERF Epilepsia mioclónica y fibras rojas de aspecto raidoAtaques combinados con miopatía mitocondrial, puede también presentarse pérdida de audición y demenciaNARP Debilidad muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosaPérdida de fuerza muscular y coordinación, con degeneración cerebral regional y deterioro de la retinaSíndrome de Pearson Disfunción de la médula ósea en la infancia y falla pancreática; los pacientes que sobreviven acaban presentando KSS
Síndrome de Leigh Pérdida progresiva de las capacidades motoras y verbal y degeneración de los ganglios basales. Potencialmente letal en niños
Alzheimer Pérdida progresiva de la capacidad cognitiva
Diabetes mellitus Tipo II
Niveles elevados de glucosa en la sangre
DISOMIA UNIPARENTAL (DUP)
Presencia de dos copias de un cromosoma o parte de un cromosoma desde un progenitor y ninguna copia del otro
> La genealogía tiene una apariencia atípica.> Síndrome de Prader- Willi (15q11-q13)> Síndrome de Angelman (15q11-q13)> Tumor de Wilms (11p13)
Causas genéticas SPW
IMPRONTA GENÓMICA
> Es la expresión diferencial de un carácter genético dependiendo si el carácter se hereda desde la madre o desde el padre.
> Solamente una copia de estos genes transcriben y la otra permanece silente.
> Es una forma de regulación de la expresión de la información genética heredada.
ENFERMEDADES DE TRIPLETES REPETIDOSLa mutación y sus consecuencias fenotípicas ocurre cuando hay varias copias extras de una secuencia de tres pares de bases (tripletes) que normalmente se encuentran en un número más bajo de copias.
> Gran variabilidad fenotípica.> Fenómeno anticipación: Progresión en severidad de
la enfermedad a través de las generaciones.Síndrome Xq frágil (CGG) (cr. X)Distrofia miotónica (GTG)Ataxia espinocereberal (CAG) (cr. 6)Enfermedad de Huntington (CAG)Atrofia muscular espinobulbar (CAG)
MOSAICISMO
Mosaico es la existencia de 2 o más líneas celulares genéticamente diferentes a partir de un cigoto
♦ Las mujeres son funcionalmente mosaico con respecto a los genes del cromosoma X que expresen
♦ El efecto de las mutaciones somáticas depende del momento embrionario en que ocurrió la mutación
♦ Mosaico de células germinales: sólo la línea germinal del individuo contiene el alelo mutado
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