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Cómo optimizar el manejo de...
Las infecciones por multirresistentes, y el uso de los nuevos antimicrobianos con actividad
para Gramnegativos
Juan Pablo HorcajadaServicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital del Mar-IMIM, Barcelona
Reunión Anual GEIH 2016
Sumario
• Optimización del tratamiento en infecciones por enterobacterias BLEE
• Impacto del PROA en ITU por E. coli BLEE
• Tratamiento de infecciones por enterobacteriasproductoras de carbapenemasas y P. aeruginosa XDR
• Nuevos antibióticos para BGN multirresistentes
Reunión Anual GEIH 2016
Carbapenems: de elección en bacteriemia
por Klebsiella BLEE
Paterson et al, CID 2004:39:31
Reunión Anual GEIH 2016
Inhibidores de betalactamasas y bacteriemia
por E. Coli BLEE
Empirical therapy cohort
BLBLI
(n=72)
Carbapenem
(n=31)
P
Mortality day 7 2 (2.8) 3 (9.7) 0.1
Mortality day 14 7 (9.7) 5 (16.1) 0.3
Mortality day 30 7 (9.7) 6 (19.4) 0.1
Median days of hospital stay after
BSI (IQ range)
12 (8–28) 13 (9–25) 0.7
Rodríguez Baño et al. Clin Infect Dis 2012;54:167-74.
Análisis post-hoc de 6 cohortes prospectivas
Reunión Anual GEIH 2016
Definitive therapy cohort
BLBLI
(n=54)
Carbapenem
(n=120)
P
Mortality day 7 1 (1.9) 5 (4.2) 0.6
Mortality day 14 3 (5.6) 14 (11.7) 0.2
Mortality day 30 5 (9.3) 20 (16.7) 0.1
Median days of hospital stay after
BSI (IQ range)
13 (8–22) 13 (10–25) 0.4
Se puede desescalar a BLBLI en las bacteriemias por E.coli BLEE de foco urinario y biliar siempre que sean sensibles a BLBLI
Rodríguez Baño et al. Clin Infect Dis 2012;54:167-74.
Inhibidores de betalactamasas y bacteriemia
por E. Coli BLEEReunión Anual GEIH 2016
REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group
Reunión Anual GEIH 2016
Empírico Dirigido
REIPI/ESGBIS/INCREMENT Group
Los BLBLIs, si son activos in vitro, parecen tan efectivos como los carbapenems para el tratamiento empírico y dirigido de bacteriemiaspor enterobacterias BLEE independientemente del foco de infección
Reunión Anual GEIH 2016
“In conclusion, these results suggest that NTF may be an alternative in
the treatment of ESBL-producing E. coli-related LUTI.”
Nitrofurantoína e ITU por E coli BLEE
Tasbakan MI, et al Int J Antimicrob Agents. 2012 Dec;40(6):554-6
• Infección urinaria baja producida por E coli BLEE
• NTF 50 mg/6h 14 días
• Urocultivo de control 7-9 después de finalizar el tratamiento
• 75 pacientes (45 mujeres)
• Tasa de curación clínica 69% (52/75)
• Curación microbiológica 68% (51/75)
• Reinfección 6,5% (2/31) . Recaida 3,2% (1/31)
Reunión Anual GEIH 2016
1.- Estudio español: de 428 cepas productoras de BLEE 417 (97.4%)
fueron sensibles a fosfomicina (CMI <64 mg⁄ L).
290 (68%) E. coli: 0,3% R
138 (32%) K. pneumoniae 7,2% R
2.- Estudio koreano: de 307 cepas de E. coli BLEE todas fueron
sensibles a fosfomicina (CMI 16 mg/L) menos una
3.- Estudio clínico prospectivo no randomizado: 47 cUTI
(20 carbapenem vs 27 Fosfomicina-trometamol).
Éxito clínico 95% vs 77% y microbiológico 80% vs 59% p>0.05.
Fosfomicina y BLEE
1.- De Cueto M. Et al Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 6132.- Soo KK, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58: 1113.- Senol S, et al. J Chemother 2010;22:355-7.
Reunión Anual GEIH 2016
Impacto del PROA en las ITU por E. coli BLEEEstudio de cohortes retrospectivo, 2014-2015Hospital del Mar
630 urocultivosE.coli BLEE
222 casos ITU per E.coli BLEA
Exclusión: bacteriuria asintomática, polimicrobianas, otrainfección, falta de datos
PROAN = 104(47%)
NO PROAN = 118(53%)
Intervenciones
69% aviso < 72h55% seguimiento en interconsulta26% a cargo del Servicio de Infecciosas44% recomendación antibiòtico
Recomendaciones
45% tratamiento dirigido28% desescalada24% ajuste de dosis20% paso a via oral2% hipersensibilidad2% stop antibiòtico
Esteve Palau et al. (en preparación)
Reunión Anual GEIH 2016
No PROA
N = 118
PROA
N = 104 (%)P
Síndrome
Cistitis
PNA
Urosepsis
Shock septico
Prostatitis
Orquitis
Otros
33 (28)
20 (17)
48 (41)
6 (5)
1 (1)
5 (4)
7 (6)
20 (19)
7 (7)
53 (51)
6 (6)
9 (9)
1 (1)
8 (8)
0.13
0.02
0.13
0.8
0.01
0.33
0.6
Bacteriemia 8 (7) 31 (30) < 0.001
Lugar de adquisición
Comunitaria
Rel.asist.Sanitaria
Nosocomial
54 (46)
49 (42)
15 (13)
23 (22)
52 (50)
28(27)
<0.001
0.2
0.008
Dias hasta ATBcorrecto 1.93 1.14 0.032
HAD 5 (4) 18 (17) 0.001
Desescalada 12 (34% de potenciales) 30 (71% de potenciales) 0.001
Paso a via oral 15 (35% de potenciales) 28 (56% de potenciales) 0.05
C.difficile 0 2 (2) 0.2
Evolución
Fracaso
Curación
Indeterminado
22 (19)
74 (63)
22 (19)
5 (5)
95 (91)
4 (4)
<0.001
Control micro
Persistencia
Negativizacón
No control
23 (19)
24 (20)
68 (58)
14 (13)
25 (24)
64 (62)
0.4
Reconsulta 30 (25) 18 (17) 0.08
Reingresa 15 (13) 13 (13) 0.6
Mortalidad 7 (6) 4 (4) 0.4
PROA en las ITU por E. coli BLEE
ComparaciónNo-PROA vs. PROA
Reunión Anual GEIH 2016
Fracàs
N = 25 (%)
Curació
N = 168 (%)P OR P
Edat 68 70 0.47
Dona 12 (48) 100 (60) 0.27
Charlson 5.4 5.1 0.67
McCabe Jackson 2.33 2.38 0.69
BLEA previ 6 (24) 55 (33) 0.38
Ambulatori 15 (60) 39 (23) <0.001
Ingressat 10 (40) 129 (77) <0.001 0.195 0.002
Adq comunitària 8 (32) 52 (31) 0.92
Rel assistència 14 (56) 77 (46) 0.34
Nosocomial 3 (12) 38 (23) 0.23
Servei qx 6 (24) 35 (21) 0.7
UCI 0 6 (4) 0.34
DM 9 (36) 74 (44) 0.45
IRC 4 (16) 44 (26) 0.27
Inmunosupressió 3 (12) 24 (14) 0.76
Dispositiu urinari 3 (12) 31 (18) 0.43
Manipulació 3m 8 (32) 81 (48) 0.12 0.88 0.8
Patologia
urològica14 (56) 96 (57) 0.9
ITU repetició 9 (36) 69 (41) 0.63
Xoc 3 (12) 9 (5) 0.19 5.5 0.033
Bacterièmia 4 (16) 35 (21) 0.57
Empíric incorrecte 12 (48) 74 (44) 0.62
Intervenció PROA 5 (20) 95 (57) 0.001 0.26 0.012
Factores relacionados
con la evolución clínica
Análisis univariado y
multivariado
Variables relacionadas
con fracaso:
SHOCK: OR 5.5 (IC1.15 –26.33)
NO PROA: OR 3.92 (IC0.09 –
0.74)
AMBULATORIO: OR 5.12
(IC95% 0.07 – 0.55)
Esteve Palau et al. (en preparación)
PROA en las ITU por E. coli BLEEReunión Anual GEIH 2016
No desescala
N = 45
Desescala
N = 42P
HAD 10 (22) 5 (12) 0.22
Días hospital 11.75 8.79 0.003
Días carbapenem 10 6.3 <0.001
Curación 41 (91) 38 (90) 0.61
No paso v.o.
N = 49
Paso v.o.
N = 43P
HAD 8 (16) 3 (7) 0.2
Días hospital 11 6.8 <0.001
Días carbapenem 7.4 2.1 <0.001
Curación 46 (94) 39 (91) 0.25
87 potenciales desescalables
92 potenciales pasos a via oral
Esteve Palau et al. (en preparación)
PROA en las ITU por E. coli BLEE
Reunión Anual GEIH 2016
• Hidrolizan las penicilinas, cefalosporinas, monobactames
y carbapenems
• Resistentes a los inhibidores de ß-lactamasas habituales
– Subgrupo 2df: carbapenemasas OXA (23 y 48)
– Subgrupo 2f : serine-carbapenemasas de clase A: GES y KPC
– Subgrupo 3b: metallo-beta-carbapenemasas: IMP, VIM
– NDM-1 asociada a multirrestencia
• Pueden coexistir con BLEE
CarbapenemasasReunión Anual GEIH 2016
Revisión estudios tratamiento enterobacterias
productoras de carbapenemasas
N= 907 ; 683 (75.3%) KPC, 188 (20.7%) VIM, 36 (4.0%) OXA-48.339 bacteraemia primaria, 135 CIV bacteriemia, 198 neumonia, 96 UTI, 83 IAI, 56 otras
inappropriatetherapy
monotherapy
combination therapy
Includingcarbapenem
excludingcarbapenem
p <0.05,
Tzouvelekis LS,. Clin Microbiol Infect. 2014 May 29.
Reunión Anual GEIH 2016
Doble terapia con carbapenems para CRE:
Ertapenem + Doripenem
Bulik CC, et al . Antimicrob Agents Chemother. 2011 Jun;55(6):3002-4
Reunión Anual GEIH 2016
Vasoo S, Antimicrob Agents Chemother. 2015 Dec;59(12):7842-6.
Older and Contemporary Antimicrobial Agentsagainst Carbapenemase-Producing
Gram-Negative Bacilli.Reunión Anual GEIH 2016
Nuevas moléculas frente a CRE
Morrll HJ, et al. Open Forum Infectious Diseases 2015;2(2):ofv050
Reunión Anual GEIH 2016
Avibactam
Inhibidor de betalactamasas
Incluyendo BLEE, amp-C y
carbapenemasas serina-dependientes
(KPC, OXA)
No activo frente a metalobetalactamasas
Combinado con ceftazidima (CAZ-AVI):
Reunión Anual GEIH 2016
Ensayos clínicos con CAZ-AVI
7 ensayos clínicos randomizados fase III
• RECLAIM 1, 2 y 3: infecciones intraabdominales complicadas• CAZ-AVI vs. Meropenem
• RECAPTURE 1 y 2: infección urinaria complicada incluyendo PNA• CAZ-AVI vs. Doripenem
• REPRISE: infecciones por bacterias resistentes a ceftazidima• CAZ-AVI vs. Mejor terapia disponible
• REPROVE: neumonía nosocomial (incluyendo NAV)• CAZ-AVI vs. Meropenem
Reunión Anual GEIH 2016
Carmeli Y.
Lancet Infect Dis 2016
333 pacientes
165 CAZ-AVI 168 MTD
Reunión Anual GEIH 2016
REPRISE: respuesta microbiológica
Carmeli Y et al Lancet Infect Dis 2016
Reunión Anual GEIH 2016
CAZ-AVI frente a aislados resistentes a ceftazidima
Carmeli Y et al Lancet Infect Dis 2016
Reunión Anual GEIH 2016
Antibióticos con actividad antipseudomónica
• Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam
• Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima
• Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime
• Cefalosporinas de 5ª generación: ceftolozano
• Monobactam: aztreonam
• Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem
• Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino
• Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina
• Polimixinas: colistina
• Fosfomicina
Reunión Anual GEIH 2016
Resistencia a aminoglicósidos
•Alteración permeabilidad
•Inactivación de enzimas (ANT 2”Ia - ANT 4”-IIb)
•Bombas de expulsión Mex XY OprM
Resistencia a los betalactámicos
•Hiperproducción de AmpC cromosómicas
•Bombas de expulsión Mex XY OprM
•Enzimas tipo OXA 1 y 2
Resistencia a quinolonas
•Por mutaciones en la Girasa (gyrA) Y Topoisomerasa (parC)
•Reducción de la permeabilidad (perdida de las porinas o bomba de expulsión)
Resistencia a carbapenemicos
•Perdida de porina Opr D (imipenem)
•Bombas de expulsión (afectando aztreonam y meropenem y cefepime)
Segura C et al Journal Microbiology Research 2012
Pseudomonas aeruginosaMultiresistenteen el Hospital del Mar
Mecanismos de resistencia
Combinación de mecanismos cromosómicos…
Montero M. Tesis Doctoral 2012
Reunión Anual GEIH 2016
Antibióticos con actividad antipseudomónica
• Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam
• Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima
• Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime
• Cefalosporinas de 5ª generación: ceftolozano
• Monobactam: aztreonam
• Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem
• Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino
• Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina
• Polimixinas: colistina
• Fosfomicina
Reunión Anual GEIH 2016
Tratamiento con COLISTINA de infecciones por P. aeruginosa multirresistente
Total n = 121 Favourable
Clinical
response
N (%)
Crude
Mortality
N (%)
Microbiological outcome
N (%)
Eradication Indeterminate
Bacteremia (n=16) 10 (62.5) 6 (37.5) 7 (43.8) 3 (18.8)
Pneumonia (n=20) 13 (65) 7 (35) 6 (30) 7 (35)
Bronchial infection (n=59) 43 (72.9) 6 (10.2) 9 (15.3) 14 (23.7)
Urinary (n=13) 11 (84.6) 1 (7.7) 3 (23.1) 4 (30.8)
Skin and soft tissues (n=11) 8 (72.7) 0 5 (45.5) 3 (27.3)
Otitis, (n=1) 1 (100) 0 1 (100) 0
Arthritis, (n=1) 1 (100) 0 0 1 (100)
Montero M, et al Infection 2009 Oct;37(5):461-5.
10 (8,3%) casos desarrollaron nefrotoxicidad
Reunión Anual GEIH 2016
Cminss ≤ 2.42 mg/L
N = 57
Cminss >2.42 mg/L
N= 7
p
Nephrotoxicity at day 7 of treatment, n (%) 11 (19.3%) 5 (71.4%) 0.001
Nephrotoxicity at the end of treatment, n (%) 18 (31,6%) 6 (85.7%) 0.009
Days until nephrotoxicity onset*, mean (SD) 9.2 (1,1) 6.2 (0.8)
0.091*
Cumulative CMS dose until nephrotoxicity onset
(millions IU), mean (SD)
47.8 (24.8) 43.2 (12.8) 0.880
Niveles de Colistina = 2,42 mg/L => Nefrotoxicidad
* Mantel-Cox test
A Cminss> 2.42 mg/L was the only predictive factor of nephrotoxicity
in the multivariate analysis
Horcajada JP, Sorlí L, Luque s, et al. Int J Antimicrob Ther 2016 (in press)
Reunión Anual GEIH 2016
Ceftolozano-tazobactam
• Alta afinidad por las PBPs:
– P. aeruginosa: PBP1b, PBP1c, PBP3
– E. coli: PBP3
• Mayor estabilidad frente a betalactamasas de tipo AmpC
• Mayor permeabilidad de la membrana externa de los g(-):
– supera el efecto de bombas de expulsión y mutaciones en porinas
• Mayor actividad frente a P. aeruginosa
• Tazobactam inhibe betalactamasas y BLEEs
Sucher AJ, et al. Ann Pharmacother. 2015;49(9):1046–56Cho JC, Pharmacotherapy.2015;35(7):701–15.Castanheira M. et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:6844–6850.
Reunión Anual GEIH 2016
Espectro de Ceftolozano-tazobactam
• Enterobacterias- incluyendo las productoras de amp-C y BLEE
• Pseudomonas aeruginosa incluyendo cepas MDR
• Streptococcus spp., pero no enterococo
• Algunos anaerobios, pero no Bacteroides no-fragilisni Clostridium spp.
Scott LJ. DRUGS 2016
Reunión Anual GEIH 2016
Ensayos clínicos con ceftolozano-tazobactam
• Infecciones urinarias complicadas incluyendo PNAASPECT-cUTI: TOL-TAZ vs. Levofloxacino
• Infecciones intrabdominales complicadasASPECT cIAI: TOL-TAZ+metronidazol vs. meropenem
Reunión Anual GEIH 2016
ASPECT-cUTI
76,9 79.0
67,168,473,2
47,3
0
20
40
60
80
100
Overall Pyelonephritis cLUTI
Co
mp
osi
te c
ure
(%
)
TOL/TAZ
Levofloxacin
306/398
275/402
259/328
240/328 47/70 35/74
Percentage difference (95% CI)
8.5 (2.3 to 14.6)
Percentage difference (95% CI)
5.8 (–0.7 to 12.3)
Percentage difference (95% CI)
19.8 (3.7 to 34.6)
Wagenlehner FM et al. Lancet 2015;385:1949–1956.
Reunión Anual GEIH 2016
83.094,2
87,394,7
0
20
40
60
80
100
MITT ME
TOL/TAZ + MTZ
Meropenem
Cu
re (
%)
a
Clinical Cure Rates at Test-of-Cure
323/389
364/417
259/275
304/321
Percentage difference (95% CI)
–4.2 (–8.9 to 0.5)
Percentage difference (95% CI)
–1.0 (–4.5 to 2.6)
b
ASPECT-cIAI
Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471
Reunión Anual GEIH 2016
95.8100 100 100
87.5
100
88,5
72,7
90
77,875
0/10
20
40
60
80
100
EnterobacteriaceaeESBL+
EnterobacteriaceaeCTX-M-14/15
E. coli ESBL+ E. coli CTX-M-14/15 K. pneumoniae ESBL+ K. pneumoniae CTX-M-14/15
TOL/TAZ + metronidazole Meropenem
5/5 23/24 23/26 13/13 14/148/11
E. coli K. pneumoniaeE. coli
18/20 9/9 7/9 7/8 3/4
K. pneumoniae CTX-M-14/15
Clin
ica
l cu
re (
%)
ASPECT-cIAI: BLEE
Solomkin J et al. Clin Infect Dis 2015;60:1462–1471
Reunión Anual GEIH 2016
Análisis agrupado de BLEE del ASPECT-cUTI –cIAIA:
150 casos de 1346 (11%)
CURACIÓN CLINICA
95.8% CON TOL-TZ VS. 82.6% CON LEVO EN UTI (P= 0.011)
98.1% CON TOL-TZ-METRO VS. 88.5% CON MEROPENEM (P= 0.05)
Popejoy et al. J Antimicrob Chemother. 2016 Oct 5. pii: dkw374. [Epub ahead of print]
Reunión Anual GEIH 2016
Pseudomonas XDR. Estudio COLIMERO
• 150 XDR clinical isolates from 9 Spanish hospitals in 2015
• ST175: most frequent high-risk clone (67.3%) and disseminated (detected in all 9 hospitals)
• Nonsusceptibility: lower for TOL/TZ (31%), AMK (14%) and COL (2%)
• Acquired carbapenemases were detected in 20.7% of the isolates VIM-type metallo--lactamases (MBL) (17.3%) and GES-type class A carbapenemases (3.3%). Isolates producing carbapenemases accounted for most of TOL/TZ resistance.
• Resistance to all -lactams tested, except TOL/TZ, was mostly caused by a combination of mutations (particularly OprD Q142X and AmpR G154R) according to whole genome sequence analysis.
Estudio COLIMERO. JP Horcajada, A Oliver et al.Análisis realizado por el Grupo de Investigación de Microbiología de Son Espases. ECCMID 2017
Reunión Anual GEIH 2016
Experiencia clínica con TOL-TZ en
infecciones graves por P. aeruginosa MDR
• 12 pacientes con infección severa por PAMDR (6 neumonías) tratados con ceftolozano/tazobactamcomo rescate
• Aunque 10 de los 12 pacientes (83.3%) tuvieron shockséptico, solo 3 pacientes (25%) fallecieron
• Curación microbiológica in 7 pacientes (58.3%).
Castón et al. Antimicrob Agents Chemother 2016; Dec 12. pii: AAC.02136-16. [Epub aheadof print]
Reunión Anual GEIH 2016
Conclusiones
• Necesidad de optimizar el uso de antibióticos en
infecciones por MDR
• Impacto del PROA en ITU por E. coli BLEE
• Nuevos antibióticos frente a carbapenemasas y BLEE:
Ceftazidima-Avibactam
• Nuevos antibióticos frente a Pseudomonas MDR y
BLEE: Ceftolozano-Tazobactam
• Uso prudente
Reunión Anual GEIH 2016
Muchas gracias
Reunión Anual GEIH 2016
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