comprimidos 2006
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Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
TECNOLOGIA FARMACÊUTICA IV
GRANULADOS e COMPRIMIDOS
Prof. Cláudio Luís Venturini
Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Formas Farmacêuticas Sólidas
PÓS
GRANULADOS
COMPRIMIDOS
Cápsulas
Drágeas
Excipientes
Excipientes
Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão
Qual o papel dos excipientes ?
São elementos chaves para garantir a qualidade e a performance das formas farmacêuticas.
Eles podem ser selecionados para aumentar a estabilidade (antioxidantes, absorção UV)
Otimizar ou modificar a liberação da droga (desintegrantes, polímeros hidrofílicos, agentes umedificantes, polímeros biodegradáveis)
Exerce função essencial na tecnologia de produção (diluentes, ligantes e lubrificantes)
Aumentar a aceitabilidade dos pacientes (flavorizantes). Ajudar na identificação do produto (corantes)
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Critérios avaliados na escolha dos excipientes
Custo Segurança funcional Disponibilidade Aceitabilidade dos órgãos governamentais internacionais.
compêndios oficiais (identificação e pureza dos excipientes) As monografias podem não garantir a funcionalidade dos
excipientes. Recentes avanços:
Excipientes de compressão direta como os diluentes-ligantes (Ludpress)
Varias classes de “super” desintegrantes.
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Tipos de Excipientes
Diluentes Aglutinantes (ligantes) Desintegrantes Lubrificantes Absorventes Molhantes Corantes Educorantes Aromatizantes
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Alguns excipientes usados em comprimidos...
Fosfato de cálcio dib. dihid NF Manitol USP Sorbitol Sacarose em pó USP Materiais à base de sacarose Sulfato de cálcio dihid. NF Dextrose
Diluentes Lactose USP Lactose USP anidra Lactose USP nebulizada Amidos diretamente
compressíveis Amidos hidrolizados Celulose microcristalina Outros deriv. da celulose
Polivinilpirrolidona (PVP) Amido pré-gelatinizado Alginato de sódio e derivados Sorbitol Goma traganta
Aglutinantes e adesivos Goma arábica Derivados da celulose Gelatina Glucose
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Desintegrantes Amido Derivados do amido Celulose Magmas
Derivados da celulose Alginatos PVP modificado
Lubrificantes Ácido esteárico e seus
sais Talco
Polietilenoglicois Tensoativos Ceras
Deslizantes e promotores de escoamento Derivados da sílica Talco Amido de milho
Corantes, aromatizantes e edulcorantes Edulcorantes naturais e artificiais Aromas
Alguns excipientes usados em comprimidos...
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Exigências da Globalização da Industria Farmacêutica...
Harmonização das farmacopéias para os padrões dos excipientes. Boas Praticas de Produção (GMP) para os excipientes. Guia (guidelines) de avaliação da segurança de novos excipientes
para eliminar ou evitar a barreira comercial entre diferentes paises. Criação (1991) do IPEC – Conselho Internacional de Excipientes
Farmacêuticos formado por produtores, usuários e pesquisadores (Estados Unidos, Europa e Japão).
TriPEC (1993), mais de 100 excipientes e filmes farmacêuticos. Estados Unidos (IPEC-Americas) Europa (IPEC-Europe) Japão (JPEC)
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GRANULADOS
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Pequenos grãos ou grânulos irregulares cujo conjunto tem aspecto homogêneo.
Cada grânulo é um aglomerado de partículas cristalinas ou amorfas, de resistência suficiente para permitir as diversas manipulações.
CONCEITO:
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Fáceis de dosificar fracionamento de dose;
Melhor administração corretivos de sabor;
Diminui a superfície total e específica ↓ forças de adesão, ↑ fluidez
enchimento de cápsulas e matrizes
↑ estabilidade; Possibilidade de revestimento
proteção, melhora aceitação, modificação da liberação;
Estabilidade.
Vantagens
Dose; Estabilidade; Preparação.
Desvantagens
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Vantagens do granulados para comprimidos...
Produzir um livre fluxo Densificar os materiais Preparar misturas uniformes que não se separam Melhorar as características de compressão do fármaco Controlar a taxa de liberação do fármaco Facilitar a dispensação ou volume a ser dispensado Reduzir o pó Melhorar a aparência do comprimido
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Tipos de granulados...
Vermiculares Esféricos Sacaretos granulados Granulados de chocolate Granulados efervescente
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Vias de granulação
Granulação por Via ÚmidaClássica leito fluidizado
Granulação por Via Seca Por fusão
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
1. Umedecimento dos pós:
Mistura de pós Líquido de granulaçãoPA + ÁguaAglutinantes Etanol, metanol, isopropanol
Forma-se uma solução concentrada na superfície ↓∆
Crosta sólida
a) Granulado crostoso
Exigências para o produto Suficientemente insolúvel no líquido para
umedecimento; Estabilidade frente à umidade e calor
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
b) Granulado por Adesão (cola)
Solução aquosa aglutinante Gelatina (2-5%) Amido (5-20%)Mistura de pós + Mucilagens Xarope simples Metilcelulose (1-6%) PVP (0,5-3%)
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Granulação a úmido
Aglutinante Incorporação % uso % em sol. Solvente
Amido pré gel. Úmido 2 – 5 10 – 15 Água
Seco 5 – 10 Água
Amido Úmido 2 – 5 5 – 25 Água
Gelatina Úmido 1 – 3 5 – 10 Água
PVP Úmido 0 – 7 5 – 10 Água ou álcool
HPMC Úmido 2 – 5 5 – 10 Água ou álcool
Etil celulose Úmido 1 – 5 2 – 10 Água ou álcool
Aglutinantes
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
1 – Pendular2 – Funicular
FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS
3 – Capilar4 - Gota
Volume de líquido de granulação adicionado (mL)
Tor
q ue
F (Nm)
1 2
3 4
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
FASES DO DESENVOLVIMENTO DOS GRANULOS
Adesão e Coesão Filme interfaciais
Filmes líquidos móveis dentro dos granulos Formação de pontes sólidas após a evaporação
Ação do aglutinante• Pontes sólidas
Cristalização das substâncias dissolvidas
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
2. Divisão da massa (Granulação Propriamente dita) Pressão sobre o tamis
granulado largo bastoniforme
Matrizes perfuradas menor rugosidade boa fluidez
Vibração menor diâmetro esferóides ou elipsóides maior fluidez
Granulometria depende
• Luz do tamis ou crivo;• Consistência da massa (% água);• Tecnologia de granulação.
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
3. Secagem Estufas Leito de ar IV
Umidade Residual ≈ 1 a 3%
4. Calibração para separação dos finos soltar os grânulos
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Método Clássico)
maxaladeira
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GRANULAÇÃO A ÚMIDO (Leito Fluidizado)
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GRANULAÇÃO A SECO Fármaco; Diluente; Aglutinante; Desintegrante; Antiaderente/Deslizante/Lubrificante
Aglutinante Celulose microcristalina Lactose; Dextrose; Sacarose; Sulfato de cálcio; Polietilenogol 4000; Trifosfato de cálcio.
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GRANULAÇÃO A SECO
1. Influência na rigidez ou coesividade da granulação: Rigidez
traduz a intensidade e a efetividade das forças coesivas no interior dos grânulos
2) Máquinas utilizadas para a compactação: Prensas hidráulicas Máquinas de comprimir alternativas Compactadores
de cilindros ou rolos lisos, denteados perfurados.
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GRANULAÇÃO POR FUSÃO
PA hidratado --------∆-------- Pasta (crivo) 90-105° C
•Ácido Cítrico•Bicarbonato de sódio•Sulfato de Magnésio•Misturas eutéticos.
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COMPRIMIDOS
“Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas contendo princípios ativos normalmente preparados com auxilio de adjuvantes
farmacêuticos adequados (excipientes)”
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Vantagens dos comprimidos...
Elegância na apresentação, fácil uso, portáveis (aparência, forma, cor) Podem apresentar vincos e gravações Dosagem correta e alto grau de precisão Praticidade na fabricação Menor dispêndio e cuidados na aquisição de embalagens adequadas Maior estabilidade em relação as outras formas Maior facilidade em administrar fármacos insolúveis em água Menor sensação de sabores e odores desagradáveis Ser deglutido sem prolongado contato com a mucosa bucal Permitem utilizar revestimentos externos Permite o controle na liberação do fármaco Menor volume quando comparado com outras formas (Facilidade de
armazenamento e distribuição) Ter uniformidade de peso e de conteúdo Manter sua qualidade durante todo o seu prazo de validade Ser resistente a choques e abrasão Apresentar boa liodisponibilidade
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Desvantagens dos comprimidos...
Difícil deglutição do comprimidos em idosos e crianças Irritação local da mucosa gástrica (alguns fármacos) Diminuição da biodisponibilidade
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Classificação ...
۞ Quanto a tecnologia de obtenção:
•Compressão direta•Compressão direta com adição de adjuvantes•Compressão com granulação prévia
•Seca•Úmida
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Classificação ...
۞ Quanto ao emprego
Terapêutico
Direto
Indireto
interno
externo
Orais/bucais
Injetáveis (hipodérmicos)Ex.hormônios, insulina
interno
externo
Efervescentes
Injetáveis extemporâneos
Dissolução extemporâneaEx. KMnO4
Vaginais
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Classificação ...
۞ Quanto ao emprego
Químico
Análises
Depuração de águas
preparações de soluções tampões reagentes
Meios de diagnostico
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Tipos de comprimidos...
1. Comprimidos mastigáveis (ex.: antiácidos e vitaminas)
2. Comprimidos sublinguais (absorção rápida)
3. Comprimidos efervescente (reação: ácido cítrico + bicarbonato de sódio em meio aquoso)
4. Comprimidos com multicamadas (incompatibilidade, liberação prolongada, aparência)
5. Comprimidos revestidos por compressão (incompatibilidade)
6. Comprimidos revestidos com açúcar (mascarar odor e sabor, mascarar falhas de processamento)
7. Comprimidos revestidos com polímeros
8. Comprimidos com revestimento entérico (liberação do fármaco no intestino)
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Forma do comprimido (matriz e punção)
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PESAGEM E TAMIZAÇÃO DAS
MATÉRIAS-PRIMAS
MISTURA DAS MATÉRIAS-PRIMAS
SECAGEM
COMPREÇÃO DOS COMPRIMIDOS
MISTURA ÚMIDA
GRANULAÇÃO ÚMIDA
CALIBRAÇÃO DO GRANULO SECOMISTURA DO
LUBRIFICANTE
COMPRESSÃO DIRETA
ADIÇÃO DE AGLUTINANTE
COMPRESSÃO VIA ÚMIDA
Vias de preparação de comprimidos ...
PRÉ-COMPRESSÃO
MOAGEM
COMPRESSÃO VIA SECA
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Vias de preparação de comprimidos ...
Fármacos diretamente compressíveis
• Dose elevada,
• Não ser higroscópico;
• Boa qualidade de fluxo;
• Boa compressibilidade (nem muito duro, nem elástico)
• Coesão após compressão;
• Desintegrável
Ex.: urotropina, KCl, KBr, Clorato, Dicromato e permanganato de potássio, NH4Cl, NH4I, NaCl, NaBr, Cicrato de sódio, ácido bórico, Sulfato de zinco.
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Vias de preparação de comprimidos ...
Excipientes usados na Compressão direta• Fluidez;• Compressibilidade/compactibilidade• Perfil de Pressão/dureza• Fisiologicamente inerte;• Compatível com o P.A.;• Não alterar as propriedades físicas e/ou químicas durante a compressão;• Estável a O2, umidade e temperatura;• Ausência de sabor e odor;• Cor branca;• Não influenciar a biodisponibilidade;• Distribuição do tamanho das partículas similar ao P.A.;• Preço baixo.
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Vias de preparação de comprimidos ...
Funções do Lubrificantes Função realmente lubrificanteFunção realmente lubrificante
Reduzir a fricção no momento do deslizamento Reduzir a fricção no momento do deslizamento das partículas e na interface entre o corpo do das partículas e na interface entre o corpo do comprimido e a parede da matriz, no momento da comprimido e a parede da matriz, no momento da formação deste e sua ejeção do interior do corpo formação deste e sua ejeção do interior do corpo da matriz.da matriz.
Função anti-adesivaFunção anti-adesivaPrevenir a adesão entre as superfícies Prevenir a adesão entre as superfícies
Auxiliar de fluxoAuxiliar de fluxoAumenta o fluxo modificando a interação entre as Aumenta o fluxo modificando a interação entre as
partículaspartículas
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Vias de preparação de comprimidos ...
Lubrificantes
Lubrificante Atividade lubrificante
Atividade anti-aderente
Atividade deslizante
Estearatos metálicos Excelente Boa Pobre
Acido esteárico Boa Boa Nula
Silicas coloidais Nula Boa Excelente
Talco Pobre Excelente Boa
Amido Pobre Excelente Excelente
Estearato fumarato de sódio
Exelente (superior ao de
Mg)
Boa Boa
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Vantagens da granulação por via úmida
Vantagens da granulação por via seca
Aumenta o tamanho e a esfericidade das partículas (melhora a coesão,uniformidade, densidade, fluxo e compressibilidade)
Reduz o ar incorporado nos pós Reduz o nível de pó Permite a adição de de soluções e suspensões Baixa pressão de compressão Produz boa distribuição e uniformidade de conteúdo A taxa de dissolução dos fármacos insolúveis pode ser
aumentada devido às propriedades dos solventes e ligantes adicionados
Economia em área, equipamentos e tempo Menor número de operações e equipamentos para validar Pode-se trabalhar com fármacos sensíveis a temperatura e
umidade
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Etapas da Compressão
CompressãoCompressão Redução do volume liquido de uma área pela Redução do volume liquido de uma área pela
eliminação de espaços vazios e levando partículas a eliminação de espaços vazios e levando partículas a um contato próximoum contato próximo
ConsolidaçãoConsolidação Aumento da força mecânica ate a obtenção de Aumento da força mecânica ate a obtenção de
interações interparticularesinterações interparticulares
Compactação = Compactação = compressãocompressão + + consolidaçãoconsolidação Papel das forças de compressãoPapel das forças de compressão
Primariamente aumentar as áreas interfaciais de Primariamente aumentar as áreas interfaciais de contato entre partículas, ou seja, levar as superfícies contato entre partículas, ou seja, levar as superfícies das partículas adjacentes a juntas apresentarem forças das partículas adjacentes a juntas apresentarem forças de ação de superfície suficientes para se ligaremde ação de superfície suficientes para se ligarem
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Ciclo de compressão
Maquina tipo “pica-pau” = 1 punção
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Ciclo de compressão
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Ciclo de compressão
Maquina rotatória = vários punções
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Ciclo de compressão
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Redução do tamanho das partículas partículas não uniformes (problemas segregação) surgimento de forças eletrostáticas inibe a completa mistura mudanças no estado cristalino pode afetar a solubilidade
Mistura Não homogênea distribuição do P.A. resulta em uma mistura
ineficiente ou inadequada. Mistura excessiva de lubrificante reduz as taxas de dissolução e
afeta a compactação. Granulação
Distribuição não homogênea dos ligantes e P.A. levam a um material rico ou pobre.
Umidade residual pode levar a degradação do P.A. Tamanho irregulares dos grânulos levam (e também grânulos
muito grandes ou muito finos) a problemas de compactação e ou uniformidade.
Alguns problemas na produção de comprimidos...
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Comprimidos Irregular pressão de compactação afeta a dissolução Dificuldade na alimentação e enchimento da matriz leva a
uniformidade de conteúdo baixo (Variação de peso). Grande quantidade de lubrificante para facilitar a alimentação da
maquina reduz a taxa de dissolução. Descoroação e laminação Comprimidos sarapintados Tamanho e distribuição do granulado antes da compressão Escoamento deficiente Mistura deficiente Variação da dureza Alteração dos punções Impressão dupla “Picking” e “sticking”
Revestimento Uniformidade irregular ou um incompleto revestimento dos comprimidos leva a
diferentes modelos de dissolução.
Alguns problemas na produção de comprimidos...
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Laminação ou descoroação (Capping) de comprimidos
“sticking”
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Gravação de comprimidos...
Granulados e ComprimidosGranulados e Comprimidos
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Variação no Peso Variação na Dureza Adesão as paredes da Matriz Adesão aos Punções Descabeçamentos Variação no Tempo de Desintegração Variação na Dosificação
Problemas na produção de comprimidos...
Comentar as possíveis Causas e as SoluçõesComentar as possíveis Causas e as Soluções
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