controlli alla nascita e a distanza del nato da madre con...
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Controlli alla nascita e a distanza del
nato da madre con infezione da
Toxoplasma gondii
Maria Grazia Capretti UO Neonatologia
Azienda Ospedaliero-Universitaria S.Orsola-Malpighi
Bologna
a
• Francia: 0.7/1000
• Belgio:
1/1000
• Austria:
1/1000
• Scozia:
2/1000
• Boston:
1/1000
Prevalenza toxoplasmosi congenita
Italia: 1caso / 1000 nati vivi
Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza
Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza
sieroprevalenza 22.3%
italiane: 19.1%
immigrate: 32.8%
Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza
Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza
Prevalenza Toxoplasmosi in gravidanza
prevalenza : 0,6 per 1000 nati vivi
a
• 10-15% dei neonati sono sintomatici alla
nascita Severe complicanze neurologiche e oculari
• 85-90% dei neonati sono asintomatici alla
nascita elevato rischio di sviluppare sequele tardive
settimane, mesi o anni dopo la nascita:
cecità, sordità e ritardo mentale
Toxoplasmosi congenita: impatto clinico
a
IDROCEFALO
CORIORETINITE
CALCIFICAZIONI CEREBRALI
T.g : toxoplasmosi congenita
neonato asintomatico
eritroblastosi
idrope fetale
corioretinite
manifestazioni aspecifiche
a
• 10-15% dei neonati sono sintomatici alla
nascita Severe complicanze neurologiche e oculari
• 85-90% dei neonati sono asintomatici alla
nascita elevato rischio di sviluppare sequele tardive
settimane, mesi o anni dopo la nascita:
cecità, sordità e ritardo mentale
Toxoplasmosi congenita: impatto clinico
a
COMPLESSITA’ DELLA DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA
Più frequenti forme subcliniche
Sintomatologia non sempre specifica
Alta prevalenza di IgG materne
IgM non sempre presenti alla nascita
IgA e IgM nei primi giorni di vita: possibile origine materna
DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA
Presenza di IgM o IgA
Perisitenza di IgG a 12 mesi di vita
Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
a
COMPLESSITA’ DELLA DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA
Più frequenti forme subcliniche
Sintomatologia non sempre specifica
Alta prevalenza di IgG materne
IgM non sempre presenti alla nascita
IgA e IgM nei primi giorni di vita: possibile origine materna
DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA
Presenza di IgM o IgA
Perisitenza di IgG a 12 mesi di vita
DIAGNOSI DI INFEZIONE CONGENITA
Tests tradizionali: 85% diagnosi nei nati da madre non trattata
74% diagnosi nei nati da madre trattata
Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
a
Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
ANAMNESI
dei fattori di rischio legati alla
gravidanza
SIE
RO
LO
GIA
alla
nascita e
fino a
12 m
esi
INDAGINI STRUMENTALI
DIAGNOSI DI INFEZIONE
NEL NEONATO
a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
INDAGINI STRUMENTALI
DIAGNOSI DI INFEZIONE
NEL NEONATO
ANAMNESI
dei fattori di rischio legati alla
gravidanza
a
Come identificare il neonato infetto
Dati della gravidanza
✔︎ epoca di infezione materna
✔︎ PCR su liquido amniotico
✔︎ terapia in gravidanza
✔︎ ecografia prenatale
✔︎ genotipo
a Come identificare il neonato infetto
Dati della gravidanza
✔︎ epoca di infezione materna
✔︎ PCR su liquido amniotico
✔︎ terapia in gravidanza
✔︎ ecografia prenatale
✔︎ genotipo
a età gestazionale e rischio infez congenita
a età gestazionale e rischio infez congenita
a età gestazionale e rischio infez congenita
a età gestazionale e rischio infez congenita
a età gestazionale e rischio infez congenita
a età gestazionale e rischio infez congenita
a Come identificare il neonato infetto
Dati della gravidanza
✔︎ epoca di infezione materna
✔︎ PCR su liquido amniotico
✔︎ terapia in gravidanza
✔︎ ecografia prenatale
✔︎ genotipo
a
T.g : diagnosi: PCR nel liq amniotico
92.2%
100%
100%
98.1
a Come identificare il neonato infetto
Dati della gravidanza
✔︎ epoca di infezione materna
✔︎ PCR su liquido amniotico
✔︎ terapia in gravidanza
✔︎ ecografia prenatale
✔︎ genotipo
a
T.g : terapia nella gravida infetta
EFFICACIA CONTROVERSA:
La terapia con spiramicina riduce il rischio di infezione
neonatale del 60%
La terapia non influenza l’incidenza dell’infezione nel
neonato
La terapia può ridurre il rischio di lesioni cerebrali nel feto
solo se somministrata entro 4 settimane dall’infezione
materna
TOGLIERE ???
a Outcome a distanza e terapia
a Outcome a distanza e terapia
a
T.g : terapia nella gravida infetta
a Come identificare il neonato infetto
Dati della gravidanza
✔︎ epoca di infezione materna
✔︎ PCR su liquido amniotico
✔︎ terapia in gravidanza
✔︎ ecografia prenatale
✔︎ genotipo
a
Indagini strumentali prenatali
ECOGRAFIA
Sensibilità del 40% (infezioni I° trim)
Controlli mensili
Ventricolomegalia, calcificazioni cerebrali con qualunque
distribuzione, epatosplenomegalia, calcificazioni epatiche, idrocefalia,
idrotorace, ascite, idrope, poliamnios, IUGR.
Possibili anomalie ad insorgenza tardiva
RISONANZA MAGNETICA FETALE
Dopo la 23a sett
Se anomalie ecografiche
a Come identificare il neonato infetto
Dati della gravidanza
✔︎ epoca di infezione materna
✔︎ PCR su liquido amniotico
✔︎ terapia in gravidanza
✔︎ ecografia prenatale
✔︎ genotipo
a
T.g : patogenesi: genetica e virulenza
a T.g : patogenesi: genetica e virulenza
a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
SIE
RO
LO
GIA
alla
nascita e
fino a
12
mesi
INDAGINI STRUMENTALI
DIAGNOSI DI INFEZIONE
NEL NEONATO
ANAMNESI
dei fattori di rischio legati alla
gravidanza
a T.g : diagnosi sierologica nel neonato
• Nel 30-60% dei neonati infetti non è
possibile ritrovare IgA e/o IgM con i
metodi sierologici standard.
• Solo la persistenza o l’aumento di IgG
nei primi 12 mesi di vita in assenza di
sintomi clinici può confermare l’infezione
congenita
a T.g : diagnosi sierologica nel neonato
EFFETTI DELLA TERAPIA IN GRAVIDANZA
IgM assenti in neonati infetti la cui madre è stata trattata
con pirimetamina da EG 17 sett alla nascita
Soppressione anticorpale dipende dallo stato di
maturazione immunitario del feto quando è stata iniziata
la terapia materna
a T.g : diagnosi sierologica nel neonato
• Valutazione dei livelli di probabilità della diagnosi materna e fetale
Ricerca indicatori diretti di infezione IgM e/o IgA
(0,1,3,6 m)
Positività nei
primi 6 m negativa
Monitorare andamento IgG
Monitoraggio andamento IgG
(0,1,3,6,9,12 m)
In aumento
o stabili Positive
a 12 mesi
Scomparse
a 12 m in assenza
di trattamento
Infezione congenita
Terapia e follow up adeguati
stop In aumento
o stabili
• Per i nati con livello di probabilità diagnostica materna e/o fetale
certa, probabile, possibile :
Calo progressivo
fino a scomparsa
a T.g : diagnosi sierologica nel neonato
• Anamnesi dell’infezione in gravidanza
• Esame obiettivo organi e apparati (in particolare SNC)
• Ultrasonografia transfontanellare (0,1,3 mesi)
• Fundoscopia diretta e indiretta (0 e 3 mesi) e a 6 m e oltre se la sierologia resta sospetta
• Emocromo con formula, funz renale e funz epatica
• Esame del liquor (cito-chimico, PCR, anticorpi nel primo mese di vita)
• Sierologia per toxoplasmosi (0,1,3,6.9.12 mesi)
• Screening audiologico (ABR) almeno una volta tra il 4 e il 7° mese se la sierologia resta sospetta
• TAC , RMN e EEG in presenza di sintomatologia neurologica o di sospetta neurotoxoplasmosi
Nato da madre con sieroconversione per
toxoplasmosi in gravidanza
a Follow up clinico-strumentale
a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
SIE
RO
LO
GIA
alla
nascita e
fino a
12
mesi
INDAGINI STRUMENTALI
DIAGNOSI DI INFEZIONE
NEL NEONATO
ANAMNESI
dei fattori di rischio legati alla
gravidanza
QUANDO ESEGUIRE IL TEST ?
nel caso in cui si evidenzino nel siero del
neonato solo anticorpi di tipo IgG,
è di fondamentale importanza discriminare se
tali anticorpi siano di origine materna, o se
rappresentino una produzione ex-novo da
parte del feto in risposta all’infezione
e solo nel tal caso, intraprendere la terapia
antibiotica nel neonato
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
I test di Immunoblot permettono di evidenziare
nel pool di anticorpi anti-toxoplasma del
neonato quelli di neosintesi caratterizzati da
una specificità antigenica diversa sia da quelli
materni (al parto) sia, nei mesi successivi, da
quelli presenti alla nascita.
Il test deve essere eseguito entro i primi 3 mesi
di vita perché poi diventa aspecifico
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
Acta Paediatrica, September 2008 Volume 97, Issue 9;1155–1311
a IgG/IgM Western Blot coppia madre-bimbo
Acta Paediatrica, September 2008 Volume 97, Issue 9;1155–1311
a PCR su sangue neonatale
a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
SIE
RO
LO
GIA
alla
nascita e
fino a
12
mesi
INDAGINI STRUMENTALI
DIAGNOSI DI INFEZIONE
NEL NEONATO
ANAMNESI
dei fattori di rischio legati alla
gravidanza
a
IDROCEFALO
CORIORETINITE
CALCIFICAZIONI CEREBRALI
T.g : toxoplasmosi congenita
neonato asintomatico
eritroblastosi
idrope fetale
corioretinite
manifestazioni aspecifiche
a
T.g : patogenesi: idrocefalo
lesioni vasculitiche periventricolari e periacqueduttali: lesione specifica
il tess cerebrale necrotico
va in autolisi e si svuota
nei ventricoli
Nel liquor cefalo-rachidiano:
proteine e T. gondii
ependimite
ostruzione acquedotto del
Silvio
dilatazione dei ventricoli lat e
del 3° ventricolo
idrocefalo +
calcificazione del tess
cerebrale necrotico
distruzione del
parenchima
periventricolare
a T.g : neuroimaging
a T.g : calcificazioni cerebrali
Se isolate, non sono correlate strettamente a deficit di sviluppo
Nessuna sede specifica, freq nei gangli base e periventricolari
2 morfologie:
- multipli depositi circolari 1-3 mm nella sost bianca e nelle regioni
periventricolari delle regioni occipito-parietali e temporali;
- bande curvilinee nei gangli della base spt nella testa del nucleo
caudato.
La terapia può ridurre il num e le dimensioni delle calcificazioni o
determinarne la scomparsa
Calcificazioni
a Caso 1: neuroimaging (ecografia)
Calcificazioni
a Caso 1: neuroimaging (ecografia)
RM ENCEFALO “Multiple areole di alterato segnale iperintense in T1 ed ipointense in T2, compatibili con calcificazioni, localizzate alla sostanza bianca adiacente alle porzioni posteriori dei ventricoli laterali, a destra subito al di sopra della cella media del ventricolo laterale, alla sostanza bianza sottocorticale in sede temporale e alla sostanza bianca profonda frontale posteriore. Modesta dilatazione delle porzioni posteriori dei ventricoli laterali e pervietà cistica setto pellucido e cavo di Verga. (...)”
Immagini RM sagittali SE T1 dipendenti (calcificazioni iperintense)
a Caso 1: neuroimaging (RMN)
Immagini RM assiali SE T1 dipendenti (calcificazioni iperintense)
a Caso 1: neuroimaging (RMN)
Immagini RM coronali GRE T2 dipendenti (calcificazioni ipointense)
a Caso 1: neuroimaging (RMN)
Calcificazioni
a Caso 2: neuroimaging (ecografia)
Calcificazioni
a Caso 2: neuroimaging (ecografia)
TC ENCEFALO “ Presenza di multiple calcificazioni in sede cortico-sottocorticale e in sede periventricolare (...)”
a Caso 2: neuroimaging (TAC)
a T.g : neuroimaging
Idrocefalo ostruttivo (progressivo, isolato), macrocrania
Convulsioni
Microcefalia (severo danno cerebrale) e
ritardo mentale
Les spinali e bulbari (paralisi delle
estremità, diff respiratorie)
Torcicollo e opistotono
Temp corporea instabile
a T.g : manifestazioni neurologiche
Cicatrici maculari bilaterali
Atrofia nervo ottico (83%)
Microftalmia (53%)
Strabismo (76%)
Cataratta congenita (40%)
Anomalie dell’iride (50%)
nistagmo (23%)
a T.g : manifestazioni oculari
Il rischio di corioretinite aumenta con l’età
Ricadute assenti durante il trattamento,
ma possibili recidive dopo 5-7 anni,
Periodo di max incidenza: adolescenza
- 9-31% dei neonati infetti trattati
- 80-90% dei neonati non trattati
Patogenesi: rottura di cisti presenti nei tessuti oculari
con liberazione di trofozoiti infettanti
Elevata tendenza a recidivare anche dopo trattamento:
per questo è necessario programmare controlli ripetuti
nel tempo, anche in assenza di segni clinici
a T.g : corioretinite
Lesione retinica attiva prima della terapia (sn) e dopo un mese di terapia (dx)
a lesioni oculari e terapia
a T.g : patogenesi: lesioni oculari
a T.g : corioretinite
a T.g : corioretinite
a T.g : corioretinite
Tg nella mastoide e nell’orecchio interno
Tg nei nuclei uditivi del tronco encefalico
Ipoacusia limitata ai casi di malattia congenita severa
17% bambini con infezione subclinica presenta un
significativo deficit dell’udito
a T.g : patogenesi: lesioni uditive
a T.g : patogenesi: lesioni uditive
a Diagnosi di infezione da T.g nel neonato
SIE
RO
LO
GIA
alla
nascita e
fino a
12
mesi
INDAGINI STRUMENTALI
DIAGNOSI DI INFEZIONE
NEL NEONATO
ANAMNESI
dei fattori di rischio legati alla
gravidanza
FARMACO DOSAGGIO DURATA TRATTAMENTO
PIRIMETAMINA
( DARAPRIM cp 25 mg)
Dose di attacco: 2mg/kg/die per 2 gg;
qiundi 1mg/kg/die per 2 mesi^ o 6 mesi^^;
quindi 1mg/kg/die tre volte la settimana
1 anno
SULFADIAZINA 100mg/kg/die in 2 dosi 1 anno
ACIDO FOLINICO
(CITOFOLIN,
LEDERFOLIN)
7,5mg tre volte la settimana Durante e per 1 settimana dopo la
terapia con pirimetamina
PREDNISONE* 1 mg/kg/die in 2 dosi Fino alla normalizzazione della
proteinorrachia o alla
risoluzione della corioretinite
attiva
^ per gli asintomatici
^^ per i sintomatici
*deve essere usato quando proteinorrachia 1 g/dl e quando la corioretinite minaccia la visione; il prednisone deve
essere usato solo in associazione alla pirimetamina, alla sulfadiazina e alla folina e continuato fino a quando vi
siano segni di infiammazione (proteinorrachia 1 g/dl) o la corioretinite mostra segni di attività
J. S.Remington , J.O. Klein Infectious diseases of the fetus and newborn infant Seventh ed.2011 WB. Saunders Company
a Terapia della toxoplasmosi congenita
FARMACO DOSAGGIO DURATA TRATTAMENTO
PIRIMETAMINA Dose di attacco: 2mg/kg/die(max
50mg) per 2 gg;
qiundi 1mg/kg/die (max 25mg)
1-2 settimane dopo la risoluzione dei
sintomi
SULFADIAZINA Dose di attacco: 75mg/kg/ogni 12
ore;
qiundi 50mg/kg/ogni 12 ore
1-2 settimane dopo la risoluzione dei
sintomi
ACIDO FOLINICO
(CITOFOLIN, LEDERFOLIN)
15mg tre volte la settimana Durante e per 1 settimana dopo la
terapia con pirimetamina
PREDNISONE° 1 mg/kg/die in 2 dosi Fino alla risoluzione della
corioretinite attiva
° prednisone deve essere usato solo in associazione alla pirimetamina, alla sulfadiazina e
alla folina e continuato fino a quando la corioretinite mostra segni di attività
J. S.Remington , J.O. Klein Infectious diseases of the fetus and newborn infant Seventh ed.2011 WB. Saunders Company
a Terapia della corioretinite attiva
Pirimetamina (DARAPRIM, antimalarico): inibizione dell’enzima
diidrofolato reduttasi che sintetizza l’acido folico
Reversibile e graduale depressione midollare (neutropenia)
Teratogenicità a dosi elevate
Spiramicina (macrolide):
Non efficace nel neonato
Ritarda la trasmissione placentare, quindi riduce la severità
dell’infezione fetale; non ci sono dati sull’efficacia nel trattamento del
feto infetto
Sulfadiazina (antibiotico sulfamidico): inibizione dell'enzima
diidropteroato sintetasi, enzima che utilizza l'acido para-
aminobenzoico (paba) per sintetizzare l'acido diidrofolico e da lì (con
la diidrofolico reduttasi) le purine (quindi il DNA).
Reversibile depressione midollare,Cristalluria
a Terapia della toxoplasmosi congenita
a Outcome a distanza e terapia
a Outcome a distanza e terapia
Risoluzione di idrocefalo e sviluppo cerebrale dopo terapia e posizionamento di
shunt
a Outcome a distanza e terapia
Risoluzione/riduzione di calcificazioni cerebrali durante terapia (TC alla nascita e
1aa)
a Outcome a distanza e terapia
a Outcome a distanza e terapia
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