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CONTROLLO ORMONALE DEL METABOLISMO GLUCIDICO DA PARTE DI GLUCAGONE, ADRENALINA E INSULINA
QUESTI ORMONI REGOLANO IL FLUSSO DEI METABOLITI NELLA GLICOLISI, NELLA GLICOGENO-SINTESI, NELLA
GLIGENO-LISI E NELLA GLUCONEOGENESI.
AGISCONO IN FUNZIONE DELLA CONCENTRAZIONE PLASMATICA DI GLUCOSIO (GLUCAGONE, INSULINA), O DI
STIMOLI NERVOSI (ADRENALINA).
stimola la GLICOGENOLISI
muscolare stimola la
GLUCONEOGENESI epatica
Concentrazioni plasmatiche di glucosio inferiori a quelle normali (~ 5 mM)
Produzione e secrezione di glucagone da parte del
pancreas (cellule α)
Recettori epatici associati a proteine Gs
stimola la GLICOGENOLISI epatica
Inibisce la secrezione di insulina da parte del
pancreas (cellule β)
INNALZAMENTO DELLA GLICEMIA
Condizioni di stress fisico, mentale o emotivo: stimolazione nervosa
Produzione e secrezione di adrenalina da parte della
midollare surrenale
Recettori su vari tessuti, muscolo ricco di recettori β
associati a proteine Gs
Stimola la GLUCONEOGENESI
renale
Digiuno prolungato
Incremento della GLICOLISI e produzione
di ATP nel muscolo
Nelle cellule muscolari stimolate dall’adrenalina è attiva la glicolisi
Negli epatociti stimolati dal glucagone la glicolisi è inibita.
NEL FEGATO: IL GLUCOSIO 1-P CONVERTITO IN GLUCOSIO 6-P VIENE DEFOSFORILATO E RILASCIATO NEL CIRCOLO EMATICO.
NEL MUSCOLO: NON ESISTE LA G6P-FOSFATASI, IL GLUCOSIO 1-P CONVERTITO IN GLUCOSIO 6-P ED E’ INDIRIZZATO VERSO IL FLUSSO GLICOLITICO PER PRODURREATP E FAR FRONTE ALLE ESIGENZE DELLE CELLULE MUSCOLARI
+ PPi
Proteine G stimolatorie
GDP
GTP
Il segnale è trasmesso al 2° messaggero e amplificato attraverso una cascata di
fosforilazioni
Effetto dell’insulina sul metabolismo glucidico:
a) Inibizione secrezione di glucagoneb) Captazione del glucosio plasmatico
(attiva i trasportatori di membrana nei tessuti insulino-sensibili)
c) Attivazione della esochinasid) Accumulo di glucosio sottoforma di
glicogeno (epatico e muscolare)e) Attivazione della glicolisif) Inibizione della gluconeogenesi.
Concentrazioni plasmatiche di glucosio superiori a quelle normali
(~ 5 mM)
Produzione e secrezione di insulina da parte del pancreas (cellule β)
Recettore tirosin-chinasico: formato da 2 dimeri che si associano in seguito al legame con l’insulina e si autofosforilano. Il recettore attivato fosforila a sua volta diverse proteine citosoliche (IRS = substrati del recettore insulinico)
varie cascate di fosforilazione/defosforilazione
Uno degli IRS è la FOSFATIDIL-INOSITOLO 3’-CHINASI (PI3’-K)che produce FOSFATIDIL-INOSITOLO 3,4,5-TRIFOSFATO (PIP3)
È il 2° messaggero intracellulare responsabile del controllo del metabolismo glucidico da
parte dell’insulina
Sono attivate diverse cascate di eventi cellulari
+ PPi
- OHAttivata dalla fosforilazione e dal legame con il Ca2+ Glicogeno
Defosforilata inattiva
Proteine G stimolatorie
GDP
GTP
Ca2+
Glicogeno
Fosforilataattiva
fosforila e INIBISCE la PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1) che è inibita anche dal legame con l’inibitore I-1
fosforila e INIBISCE
Controllo del metabolismo del glicogeno da parte del glucagone/adrenalina:
Attivazione della cascata di fosforilazione mediata da Gs – cAMP – PKA
Fosforilazione della FOSFORILASI CHINASI
Fosforilazione della GLICOGENO FOSFORILASIAttiva nella forma a fosforilata
Degradazione del glicogeno
Fosforilazione della
PROTEINA FOSFATASI-1 (PP1)(inibita anche dal legame con l’inibitore I-1)
ATTIVATA
Fosforilazione della GLICOGENO SINTASI(Fosforilata sequenzialmente da varie chinasi, tra cui la principale è la glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK3))
Inattiva nella forma fosforilata
Inattiva nella forma fosforilata
Forma fosforilata inattiva
Forma defosforilata
attiva
Attivata la proteina fosfatasi-1 (PP1)
Inibisce per defosforilazione la
Fosforilasi chinasi e la Glicogeno fosforilasi
GSK-3 inattiva
Fosforila e inibisce la GSK-3
(GSK-3)
2) Controllo a breve termine sulla glicolisi/gluconeogenesi: PIRUVATO CHINASI
Sotto controllo ormonale negli epatociti e nelle cellule intestinali dei mammiferi
È fosforilata e INIBITA dalla PKA, attivata a sua volta dal glucagone in risposta a una
bassa [glucosio] ematica
È defosforilata e ATTIVATA da una proteina fosfatasi stimolata
dall’insulina in risposta a un’alta [glucosio] ematica
Favorita la glicolisi
Favorita la gluconeogenesi epatica.
1) Controllo a lungo termine (espressione dei geni codificanti gli enzimi glicolitici e gluconeogenici).FOSFOENOLPIRUVATO CARBOSSICHINASI (PEPCK)
Regolata positivamente dal glucagone che ne induce la trascrizione genica favorendo la gluconeogenesi (digiuno prolungato).
L’insulina riduce la velocità di sintesi della PEPCK,spegne la gluconeogenesi
Controllo ormonale della gluconeogenesiGlucagone: attiva la gluconeogenesi e inibisce la glicolisi
Insulina: attiva la glicolisi e inibisce la gluconeogenesi
Una delle due vie deve prevalere sull’altra altrimenti avremmo un ciclo futile. Quale delle due prevale è determinato regolando l’attività dei due enzimi:Fosfofruttochinasi 1 (PFK1)Fruttosio 1,6-bisfosfatasi (FBPasi-1)
Il MODULATORE che agisce è il FRUTTOSIO 2,6-BISFOSFATO
glicolisi
gluconeogenesi
Fruttosio 1,6-bisfosfatasi 1
H
β-D-Fruttosio 1,6-bisfosfato(F1,6P)
FosfoFrutto-chinasi 1
Attiva la PFK-1Inibisce la FBPasi-1Incrementa la glicolisi
3) Controllo a breve termine sulla glicolisi: 2a tappa irreversibile della gluconeogenesi e della glicolisi
Il fruttosio 2,6-bisfosfato è prodotto dall’azione di un enzima bifunzionale: PFK-2/FBPasi-2
Quando l’enzima è fosforilato è attiva la funzione fosfatasica (FBPasi-2)
si riduce il livello di fruttosio 2,6-bisfosfato
Quando l’enzima è defosforilato è attiva la funzione chinasica (PFK-2)
aumenta il livello di fruttosio 2,6-bisfosfato
Punto critico del controllo ormonale della gluconeogenesi è la fosforilazione/defosforilazione dell’enzima bifunzionale PFK2/FBPasi2
La PKA attivata dal glucagone fosforila PFK2/FBPasi2 attivando la fosfatasi: la
gluconeogenesi è stimolata.
Fruttosio 2,6-bisfosfato
La PFK-1 non è stimolata
Fruttosio 6-fosfato
L’insulina attiva una fosfatasi che mantiene defosforilato PFK2/FBPasi2 e attiva la chinasi:
la gluconeogenesi è inibita
Fruttosio 6-fosfato
Fruttosio 2,6-bisfosfato
PFK-1+ attiva
Accelera la glicolisi
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