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Corso di Laurea :Tecniche di Laboratorio
Biomedico A.A. 2016/17
Prof. Amedeo Amedeiaamedei@unifi.it
tel. 055 2758330
orario ricevimento: su appuntamentoDipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica
Viale Pieraccini 06, 50134, Firenze
Corso di Immunologia
Web: http://www.amedeoamedei.altervista.org/
Facebook: ImmunoNews by Amedeo Amedei1
Corso di Immunologia (70 ore totali- 4 CFU) DURATA ARGOMENTO DOCENTE DATA Sede
2 ore Caratteristiche della risposta immune, organizzazione del sistema immunitario Amedei Martedì 2/10
ore 10.30-12.30
Cubo
2 ore Cellule e molecole dell’immunità innata (granulociti, NK, complemento) Amedei Mercoledì 3/10
ore 10.30-12.30
Auletta
III piano
2 ore I fagociti mononucleati e le cellule dendritiche Parronchi Giovedì 4/10
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Antigeni ed immunogeni, molecole per il riconoscimento dei patogeni Parronchi Martedì 9/10
ore 10.30-12.30
Auletta
III piano
2 ore Caratteristiche delle molecole dell’immunità: le chemochine. Amedei Mercoledì 10/10
ore 10.30-12.30
Auletta
III piano
2 ore Caratteristiche delle molecole dell’immunità: le citochine. Piccinni Giovedì 11/10
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Citochine: modalità di dosaggio e correlazione con la clinica Piccinni Lunedì 15/10
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Il sistema maggiore di istocompatibilità: struttura e tipizzazione HLA Amedei Mercoledì 17/10
ore 10.30-12.30
Auletta
III piano
2 ore La presentazione dell’antigene Parronchi Giovedì 18/10
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Linfociti B: Gli anticorpi (struttura, funzione, uso clinico, anticorpi monoclonali) Parronchi Martedì 23/10
ore 10.30-12.30
Cubo
2 ore Linfociti B: ontogenesi Amedei Mercoledì 24/10
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Linfociti B: ruolo nei meccanismi effettori. Piccinni Giovedì 25/10
ore 14.30-16.30
Cubo
2 ore Linfociti B: marcatori e patologie associate Maggi Lunedì 29/10
ore 1630-18.30
Auletta
III piano
2 ore Linfociti T: ontogenesi Piccinni Mercoledì 31/10
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Linfociti T: marcatori e patologie associate Amedei Lunedì 5/11
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Linfociti T: fenotipi funzionali, attività effettrice. Piccinni Mercoledì 7/11
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Nuove cellule effettrici: NKT, gamma/delta, ILC, TFH Parronchi Giovedì 8/11
Ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Verifica in itinere sulla immunologia di base (20 domande a risposta multipla) Piccinni/
Amedei
Lunedì 12/11
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Le reazioni immunopatogene Parronchi Mercoledì 14/11
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Patogenesi delle malattie allergiche Cosmi Giovedì 15/11
Ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Tolleranza immunologica ed autoimmunità Maggi Lunedì 19/11
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Immunologia dei tumori e dei trapianti d’organo Maggi Mercoledì 21/11
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Inquadramento clinico delle malattie auto-immuni Parronchi Giovedì 22/11
Ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Inquadramento clinico delle malattie allergiche Rossi Lunedì 26/11
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Inquadramento clinico delle immunodeficienze primitive e secondarie Matucci Mercoledì 28/11
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Convegno sulle immunodeficienze (NIC)
(in alternativa Inquadramento clinico delle immunodeficienze secondarie e AIDS)
Maggi Giovedì 29/11
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Terapie delle malattie immunologiche: princìpi, modalità (immunosoppressori e anticorpi monoclonali) e ricadute cliniche Liotta Lunedì 3/12
ore 16.30-18.30
Cubo
2 ore Diagnostica di laboratorio in autoimmunità: malattie sistemiche Totaro Mercoledì 5/12
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Diagnostica di laboratorio in autoimmunità: malattie d’organo (tiroide, fegato, vie biliari, etc) Totaro Giovedì 6/12
Ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Diagnostica di laboratorio in allergologia: vecchia e nuova (RIST, RAST) Rossi/Totaro Lunedì 10/12
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Diagnostica di laboratorio in allergologia: vecchia e nuova (ISAC) Rossi/Totaro Mercoledì 12/12
ore 14.30-16.30
IV piano
(stanza ex-allergologia)
2 ore Principi della citofluorimetria e sue applicazioni Annunziato/
Cosmi
Giovedì 13/12
Ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Diagnostica di laboratorio nelle immunodeficienze Matucci/
Liotta
Lunedì 17/12
ore 16.30-18.30
Auletta
III piano
2 ore Altre tecniche di laboratorio in immunologia (diagnosticadell’allergia a farmaci, anticorpi-anti farmaco, ELISPOT, ECP, triptasi) Parronchi/
Vultaggio
Mercoledì 19/12
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
2 ore Verifica in itinere sulla patogenesi, la clinica delle malattie immunologiche e della diagnostica di laboratorio (20 domande a risposta
multipla)
Totaro/
Parronchi
Giovedì 20/12
ore 14.30-16.30
Auletta
III piano
NOBEL Medicina 2011
Bruce Beutler Jules Hoffmann Ralph Steinman
Toll Like Receptors Cellule Dendritiche
L’immunità è la resistenza alle malattie, in particolare alle malattie dipendenti da
agenti infettivi, ma non solo …
Il complesso di molecole, cellule e tessuti che mediano tale azione prende il
nome di sistema immunitario, mentre la risposta coordinata all’introduzione di
molecole estranee è nota come risposta immunitaria.
La risposta immunitaria può in alcune circostanze provocare danno ai tessuti e
una conseguente malattia (immunopatologia).
Possiamo definire l’immunità come una risposta a sostanze estranee
indipendente dalle conseguenze fisiologiche o patologiche.
Alcuni concetti d’immunologia
Il sistema immunitario è costituito da
un insieme variegato di popolazioni cellulari interdipendenti fra di loro, che
hanno il compito di riconoscere l’antigene e inattivarlo
una serie di strutture ed organi di supporto
Organi linfoidi:
Organi linfoidi primari:Timo,midollo osseo
Organi linfatici secondari:adenoidi,tonsille,linfonodi,milza,placche di Peyer,appendice
TimoOrgano linfoide primario e centraleCentri germinativi assenti(non produce cellule staminali)Rende linfociti immunologicamente competenti dotandoli di antigeni e markersmolecolari e li ridistribuisce a linfonodi e milza.
Midollo osseol'unico organo deputato alla sintesi degli elementi figurati del sangue, vale a dire dei globuli bianchi(granulociti, linfociti, monociti), di quelli rossi (eritrociti) e delle piastrine (trombociti). Questi, infatti,non sono eterni (i globuli rossi, ad esempio, vivono in media 120 giorni) e come tali devono esserecontinuamente rimpiazzati.Il midollo osseo è un organo disperso, contenuto:nel canale diafisario (o cavità midollare) scavato nel tratto centrale delle ossa lunghe e nelle cavitàdel tessuto spugnoso, per un peso complessivo, nell'adulto, di 1500 - 3500 grammi, con una spiccatavariabilità individuale.
I linfonodi sono aggregati nodulari di tessuto linfoide situati lungo ildecorso dei vasi linfatici in tutto il corpo.
I fluidi provenienti dagli epiteli e dai tessuti connettivi, nonché dallamaggior parte degli organi parenchimatosi, vengono drenati dai vasilinfatici, che trasportano questo fluido, chiamato linfa, dai tessuti ailinfonodi.
La linfa contiene pertanto una miscela di sostanze assorbite dagliepiteli e dai tessuti; quando essa transita attraverso i linfonodi, leAPC (Antigene Presenting Cells) presenti in tali strutture possonocatturare gli antigeni di microbi che si siano introdotti nei tessutiattraverso gli epiteli.
Organi Linfoidi secondari
La milza è un organo situato nell’addome che svolge, nellerisposte immunitarie agli antigeni presenti nel torrentecircolatorio, lo stesso ruolo di filtro svolto dai linfonodi pergli antigeni raccolti dalla linfa. Il sangue che arriva alla milzafluisce attraverso una rete di canali (detti sinusoidi)tappezzati di fagociti; gli antigeni in esso presenti vengonocatturati da cellule dendritiche e macrofagi e quindiconcentrati all’interno della milza stessa. La milza contieneun gran numero di fagociti, che inglobano e distruggono imicrobi presenti nel sangue.
Il sistema immunitario associato alla cute e alle mucose èsituato al di sotto degli epiteli che rivestono la cute e gliapparati gastro-intestinale e respiratorio. Le tonsillefaringee e le placche di Peyer dell’intestino sono due tipiciesempi di tessuto linfoide associato alle mucose. Questo èla sede in cui si verificano le risposte immunitarie adantigeni che violano le barriere epiteliali, mentre linfonodie milza sono i siti in cui si avviano le risposte agli antigenipresenti, rispettivamente, nella linfa e nel sangue.
La maggioranza degli antigeni è costituita da proteine o polisaccaridi.
Natura microbica: capsule, pareti
batteriche, tossine, capside
virale, flagelli.
Natura non-microbica: polline,
molecole di superficie dei globuli
rossi, proteine sieriche, molecole
di superficie dei tessuti
trapiantati.
I lipidi e gli acidi nucleici sono antigenici soltanto in combinazione con proteine o
polisaccaridi.
La difesa contro i patogeni ed i loro antigeni si realizza attraverso risposte
precoci, riconducibili all’immunità innata, e risposte tardive, dipendenti
dall’immunità acquisita o specifica.
L’immunità innata o naturale, si basa su
meccanismi preesistenti all’infezione, capaci di
reagire rapidamente contro i patogeni.
L’immunità acquisita si sviluppa in risposta alle infezioni e si
affina progressivamente con ulteriori esposizioni ad un agente
patogeno.
Barriere fisico/chimiche dell’organismo: epiteli
e sostanza ad azione antimicrobica da esse
prodotte.
Proteine del complemento, mediatori
dell’infiammazione.
Citochine e chemochine.
Cellule fagocitanti: neutrofili, macrofagi,
cellule NK.
Specificità: si riconoscono moltissimi patogeni differenti.
Capacità di ricordare (Memoria Immunitaria): Potenzia la
risposta contro infezioni recidivanti.
Specializzazione: si sviluppa la risposta più efficiente contro un
determinato tipo di patogeno.
Mancata reattività verso gli antigeni autologhi.
Linfociti B, T e cellule fagocitanti.
Anticorpi (Immunoglobuline).
Immunità Innata Immunità Specifica
Sistema Integrato di difesa dell’Organismo(cell. e mol, funzionano in maniera cooperativa)
Importanti COLLEGAMENTI
Risposte Innate stimolano ed influenzano la natura delle Risposte Specifiche
Risposte Specifiche utilizzano meccanismi effettori dell’Immunità Innata
Concetto: Risposte Specifiche migliorano/potenziano quelle Naturali
Invertebrati : Immunità Innata Vertebrati : Immunità Innata + Specifica
Immunità Innata e Specifica
Difesa dai patogeni
Risposte Precoci
Risposte Tardive
Immunità Innata
Immunità Specifica
Immunità Innata (naturale): meccanismi pre-esistenti, rapidità, ripetizione identica
Componenti Immunità Innata : Barriere fisico/chimicheCellule Fagociti (Neutrofili e Macrofagi)Cellule Citotossiche Naturali (NK)Proteine del sangue (Complemento, Mediatori Inf.)Citochine e Chemochine (Regolano e coordinano)
Meccanismi attivati da STRUTTURE MOLECOLARI COMUNI (no discriminazione)
Antigeni
Antigene (Ag) = Qualsiasi molecola (esogena ed endogena) che reagisce con S.I.
(Legarsi ad Anticorpo o Linfocita)
Antigene (greco) = qualcosa che genera una sostanza contro
Immunogeno = sostanza in grado di suscitare risposta immunitaria
TUTTI GLI IMMUNOGENI SONO ANTIGENI MA NON TUTTI GLI
ANTIGENI SONO IMMUNOGENI
Epitopo (determinante antigenico) = parte di Ag che entra in contatto con il sito
di legame di un Ac o TCR. (15-20 aa)
Aptene = mol. solitamente di piccole dimensioni che agisce da epitopo ma non in
grado di evocare da sé una risposta anticorpale.
Carrier = Legandosi all’aptene lo rende immunogeno
Karl Landsteiner (1921) = esperimenti estratto alcolico di rene di cavallo
Caratteristiche Proteina -AntigenePeso Molecolare (> 10 KD) = Proteina grande e complessa Più frammenti
Insulina (5,7 ), Protamina (6) = - Immun. Ova(40), TT(55), Emoc (6.000)= + Immun
Polimeri sintetici (polistirolo,nylon, poliacrilamide, omopol. AA) = No Immun
Motivo = struttura primaria semplice, no solubilizzazione enzimatica e no solubili)
Solubilità (Necessaria per il trasposto)
Estranietà: (Diff. con il self … Pat. autoimmuni) ( >distanza tra specie….+ Imm)
Dose di somministrazione (Troppo bassa no reazione; Troppo Alta
inibizione …. Tolleranza Acquisita)
Vie di somministrazione (Sottocutanea più potente)
Caratteristiche degli Epitopi• I determinanti antigenici devono essere accessibili agli
anticorpi (Exp. Sela 1960,catene laterali di aa)• I determinanti antigenici possono essere continui (segmentali)
o discontinui (assemblati) (Exp. Tassi 1960). Lineari riconosciuti da linfociti B e T, Conformazionali solo dai linfociti B.
• I determinanti antigenici possiedono alcuni residui più importanti di altri (epitopi immunodominanti … porzioni idrofiliche. Selezione Darwiniana)
• Mobilità del sito antigenico (in modo da permettere all’Ac di incastrarsi bene)
Forze in gioco nel legame AG-Ac (non covalente):
Ponti idrogeno
Interazioni elettrostatiche
Forze di Van der Waals
Interazioni idrofobiche
Epitopi immunodominanti
• Quelli maggiormente riconosciuti
• Accessibilità (esposti in superficie)
• Idrofilicità (proteine globulari solubili in sol.acquosa)
• Mobilità (Leg. Efficace anche se – complementarietà)
• Anfipaticità (residui idrofob.e idrofil. Disposti su facce opposte
della molecola…. favorito legame MHC-T)
APTENI
• Interagiscono con SI ma non Immunogene
• Piccole dimensioni ma anche macromolecole (DNF)
• Proteina Carrier utilizza anche epitopi dell’aptene
Fattori condizionanti: Immunogenicità Carrier-Aptene
La configurazione degli apteri (D-,L-, Orto-, Para-, Meta-)
Gruppi fortemente acidi/basici decisivi nella regolazione specificità Ac
Gruppi non ionici simili (forma e dimensione) sono intercambiabili
Nota: sostanze (p.peso mol.) non immunogene introdotte nell’organismo
possono stimolare risposta cellulare o anticorpale (es. prodotti degradazione
penicillina…legami spontanei con proteine o polisaccaridi tissutali)
Adiuvanti: agenti capaci di potenziare la risposta immunitaria
Somministrati in associazione all’Ag
Possono essere essi stessi immunogeni
Esempi:
Sali di Ca e Al (complesso insolubile con Ag …+ tempo in org. (gg o sett),
aumentano dimensione Ag .. + attività fagociti)
Emulsioni Acqua/olio
Adiuvante di Freund: Incompleto (olio minerale leggero con moneolato di mannide)
Completo (+ mistura di micobatteri uccisi)
No uomo…..granulomi
Attivatori Policlonali (Mitogeni): mimano azione degli Ag inducendo nelle
cell.immuncompetenti modificazioni funzionali indotte dagli Ag, dei quali non hanno
specificità…+ cloni contemporaneamente)
Att.Pol.Linfo B (APB): Stafilococco aureo ceppo Cowan I (SAC), virus Epstein Bar
Att.Pol.Linfo T (APT): Fitoemagglutinina (PHA), Concanavalina A (Con A)
Superantigeni: sostanze in grado di attivare contemporaneamente + cloni T ma non
sono APT ne antigeni veri e propri.
Sono capaci di interagire al medesimo tempo con Ag di MHC II e regioni costanti del
Vb del TCR. Possono attivare 1-30% dei cloni T
Enterotossine Stafilococciche (Shock tossico….linfociti T Vb2-positivi)
Presentazione dell’Antigene
Linfociti: riconoscono specificatamente gli Ag estranei e rispondono = mediatori
immunità cellulare ed umorale
Linfociti B: riconosco Ag extra-cellulari e presenti sulla membrana delle cellule
Plasmacellule ….. Anticorpi….Risposta umorale.
Linfociti T responsabili risposta cellulare: T helper (Th) e T citotossici (Tc)
Specificità ristretta: solo peptidi legati a proteine autologhe codificate da geni presenti nel
Complesso Maggiore di Istocompatibilità (Major Histocompatibility Complex o MHC)
presente su cellule dette APC (Antigen Presenting Cells)
Linfociti T non riconoscono Antigeni Solubili
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