curs 14 mg profilaxie si tratament
Post on 19-Dec-2015
234 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
1
PROFILAXIA şi
TRATAMENTUL BOLILE GENETICEBOLILE GENETICE
2
PROFILAXIA BOLILOR GENETICE= ansamblu de măsuri pentru:
1. cunoaşterea şi EVITAREA CAUZELOR bolilor genetice
2. DEPISTAREA familiilor şi persoanelor cu RISC GENETIC CRESCUT
3. DIAGNOSTICUL PRECOCE al persoanelor afectate.
U.M.F IAŞI
3
A). PRINCIPALELE DIRECŢIIA). PRINCIPALELE DIRECŢIIDE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICEDE PROFILAXIE A BOLILOR GENETICE
1. PROFILAXIA PRIMARĂPROFILAXIA PRIMARĂ = evitarea APARIŢIEI bolilor genetice.
(a). Prevenirea PRODUCERII şi/sau TRANSMITERII MUTAŢIILOR.
(b) Prevenirea APARIŢIEI BOLII la persoanele sănătoase dar cu PREDISPOZIŢIE GENETICĂ la boală.
2. PROFILAXIA SECUNDARĂPROFILAXIA SECUNDARĂ = DEPISTAREA PRECOCE a bolii (c) Prevenirea NAŞTERII unui copil cu genotip anormal – la cuplurile cu risc genetic crescut.(d) Prevenirea MANIFESTĂRILOR bolilor genetice sau ale
COMPLICAŢIILOR lor la un copil născut cu o boală genetică.
U.M.F IAŞI
4 DIRECŢII DE PROFILAXIE, fiecare cu mai multe ACŢIUNI
4
1. PROFILAXIA PRIMARĂ: a). Prevenirea PRODUCERII şi/sau TRANSMITERII
MUTAŢIILOR.
Prevenirea PRODUCERII MUTAŢIILOR:
1. Cunoaşterea şi evitarea agenţilor mutageni*.
Majoritatea mutaţiilor sunt spontane,
prin erori de replicare / distribuţie – frecvenţa lor creşte cu vârsta
2. Reducerea vârstei reproductive:
femei → sub 35 - 38 ani → risc ↑ copii cu s. Down;
bărbaţi → sub 45 ani → risc ↑ copii mutaţii genice (ex.
neurofibromatoza 1; acondroplazia).
U.M.F IAŞI
5
Prevenirea PRODUCERII şi/sau TRANSMITERII MUTAŢIILOR.
Prevenirea TRANSMITERII* MUTAŢIILOR la descendenţi, prin:
1. sfat genetic → determinarea riscului genetic;
2. diagnostic pre-simptomatic (înaintea reproducerii) la purtătorii
sănătoşi de mutaţii dominante care se manifestă clinic tardiv (ex. ADPKD= boala polichistică renală a adultului cu transmitere AD);
3. depistarea heterozigoţilor sănătoşi (purtători de mutaţii
recesive) → Na + Na = 25% copii bolnavi;
4. evitarea căsătoriilor consanguine → cresc frecvenţa întâlnirii
heterozigoţilor.
U.M.F IAŞI
6
1.b). Prevenirea APARIŢIEI BOLILOR la persoane sănătoase dar cu PREDISPOZIŢIE
GENETICĂ la boli multifactoriale (PG + M = B).
1. cunoaşterea factorilor genetici (genelor) care determină PG → cercetări*;
2. identificarea persoanelor sănătoase cu PG; ex.: determinarea mutaţiilor în genele BRCA1 şi BRCA2 → PG
la cancerul de sân; proba hiperglicemiei provocate în DZ.
3. evitarea factorilor de mediu care transformă PG → BOALĂ.
U.M.F IAŞI
7
2. PROFILAXIA SECUNDARĂ:
DEPISTAREA PRECOCE* A BOLII
c). Prevenirea NAŞTERII unui copil cu genotip anormal – la cuplurile cu risc genetic crescut, prin adoptarea unei “opţiuni reproductive”:
1. contracepţia voluntară (temporară/definitivă) ± adopţie
2. fecundare in vitro (FIV) ← donatori de gameţi,3. diagnostic preimplantator,4. screening şi diagnostic prenatal.
U.M.F IAŞI
8
PROFILAXIA SECUNDARĂ: DEPISTAREA PRECOCE A BOLII
d). Prevenirea MANIFESTĂRILOR sau ale COMPLICAŢIILOR
bolii la un copil născut cu o boală genetică, prin:
1. screening neonatal → depistarea precoce a nou-născuţilor cu genotip anormal dar fără semne clinice de boală în perioada neonatală (ex., fenilcetonurie);
2. diagnostic postnatal precoce; 3. diagnostic pre-simptomatic.
U.M.F IAŞI
9
B). SB). SFATUL GENETICFATUL GENETIC
SG = proces de comunicare – prin
care pacienţii şi/ sau rudele lor cu
risc pentru o boală genetică sunt
informaţi şi sfătuiţi asupra:
- bolii şi consecinţelor sale,
- căilor prin care boala poate fi
ameliorată sau prevenită ,
- probabilităţii (RISCULUI) apariţiei
sau transmiterii ei în familie.
Pacientul / familia vor fi ajutaţi să înţeleagă:
boala: diagnosticul, evoluţia, posibilităţile de îngrijire;
natura genetică, modul de transmitere, gravitatea bolii şi riscul de recurenţă;
opţiunile şi alternativele reproductive determinate de risc;
să ia o decizie informată; să beneficieze de cea mai bună
corecţie a bolii / riscului genetic
U.M.F IAŞI
10
SFATUL GENETIC (v. LP):
1. OBIECTIVE ŞI CIRCUMSTANŢE DE ACORDARE.
2. PRINCIPII ŞI METODE (ETAPE) DE REALIZARE.
3. CATEGORII DE RISC GENETIC (cu explicaţii şi exemple).
4. RISCUL GENETIC ÎN BOLILE CROMOZOMIALE.
5. RISCUL GENETIC ÎN BOLILE MONOGENICE
6. RISCUL GENETIC ÎN BOLILE MULTIFACTORIALE.
7. PROBLEME ETICE:• Informaţii clare, complete, corecte şi nepărtinitoare
• Hotărârea finală va aparţine NUMAI individului / cuplului = SG nondirectiv
U.M.F IAŞI
(“Genetică medicală”: pag 316-326 si 560-562)
11
C).C). SCREENINGUL BOLILOR GENETICESCREENINGUL BOLILOR GENETICE
1. DEFINIŢIE, PRINCIPII, CLASIFICARE.
Screeningul genetic:
identificarea PREZUMTIVĂ într-o populaţie a unei boli sau a unui genotip anormal – ne manifest clinic,
prin aplicarea unor proceduri simple, rapide, ieftine şi cu acurateţe ridicată,
în scopul SORTĂRII persoanelor aparent sănătoase care
probabil AU boala de cele care probabil NU au boala.
U.M.F IAŞI
12
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE PRINCIPII:
Testele de screening :
NU PUN DIAGNOSTICUL de boală ci IDENTIFICĂ un grup populaţional, la care vor trebui făcute
ALTE TESTE DIAGNOSTICE.
OBIECTIVE - printr-o intervenţie precoce adecvată:
procesele patologice să fie prevenite (dgn+trtm); sau persoanele implicate să ia o decizie reproductivă informată.
U.M.F IAŞI
13
2. TIPURI DE SCREENING GENETIC în funcţie de populaţia ţintă:
screening populaţional şi screening familial
(1). Screeningul populaţional:
prenatal : DTN, sdr. Down ş.a; neonatal : fenilcetonurie; hipotiroidie congenitală, ş.a. postnatal : purtători sănătoşi de mutaţii:
- heterozigoţi (Na sau X NX a) pentru o boală recesivă frecventă (talasemie, fibroză chistică; distrofie musculară Duchenne, etc);- în viitorul apropiat → determinarea susceptibilităţii individuală la boli comune (medicină predictivă).
U.M.F IAŞI
14
SCREENINGUL BOLILOR GENETICE: CLASIFICARE
(2). Screening familial: depistarea precoce a bolii la rudelor gr.I – II sănătoase ale bolnavului, pentru a preveni boala sau pentru a lua o decizie reproductivă informată.
4 tipuri: presimptomatic (ADPKD; hipercolesterolemie familială, boală
Huntington; cancer sân sau colon); purtătorii sănătoşi de an. cromozomiale echilibrate; heterozigoţii în boli recesive (fibroza chistică; distrofia musculară
Duchenne); premutaţii (în sdr. X fragil şi alte boli prin mutaţii dinamice).
U.M.F IAŞI
15
3. SCREENINGUL PRENATAL
DEFINIŢIE:
identificarea GRAVIDELOR CU RISC genetic / malformativ suficient
de mare,
pentru a justifica aplicarea unor proceduri de diagnostic INVAZIV,
care NU POT fi folosite la TOATE gravidele
(riscuri de avort, cost ridicat).
U.M.F IAŞI
16
SCREENINGUL PRENATAL
PRINCIPIU:
determinarea concentraţiei unor markeri biochimici fetali* în serul matern + ecografie fetală →
pentru depistarea fetuşilor cu: defecte de tub neural (DTN) deschise (şi alte MCg), sindrom Down (şi alte aneuplodii).
--------------------- * proteine produse de făt în cursul perioadei gestaţionale sau hormoni produşi de unitatea feto-placentară.
U.M.F IAŞI
17
2.1. SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE
Se face la 16 săptămâni de vârstă gestaţională;
alfa fetoproteina în serul matern (AFP-SM) are valori semnificativ mai mari la gravidele cu fetuşi cu DTN deschise.
U.M.F IAŞI
18
SCREENINGUL PRENATAL AL DTN DESCHISE Circa 1-2% gravide au valori crescute ale AFP în serul matern
(peste pragul 2,5 MoM) → se vor face TESTE DIAGNOSTICE: ecografie fetală; amniocenteză + determinarea AFP şi acetilcolinesterazei în
lichidul amniotic
Valori crescute ale AFP în LA se întâlnesc însă numai la 1 din 15 gravide cu AFP - crescute în serul maternexplicaţie: există şi alte cauze ce produc creşterea AFP-SM:
alte anomalii fetale, sindrom nefrotic, sângerări fetale.
Totuşi sensibilitatea AFP-SM este înaltă
(depistează 80-90% DTN)
U.M.F IAŞI
19
2.2. SCREENINGUL PRENATAL AL SDR. DOWN (SD)
INDICAŢIE: la gravidele peste 35 de ani (risc ~ 3‰). dar:
numai 5 % din gravide au peste 35 ani; doar 25-30 % copii SD au mame peste 35 ani; se preconizează extinderea SPN la toate gravidele !!!.
U.M.F IAŞI
20
a). Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt. (± 2) de sarcină.
TRIPLU TEST (TT):
AFP ↓ - scade cu aproximativ 25%,
E3u ↓ - scade cu aproximativ 25%,
HCG ↑ - creşte, se dublează.
TT este pozitiv la ~ 5 % din testări
U.M.F IAŞI
21
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
La gravidele cu test pozitiv → obligatoriu AMNIOCENTEZĂ
de diagnostic → FISH interfazic şi/sau cariotip.
Test fals pozitiv la 5% din gravide cu TT pozitiv → făt
normal;
valorile markerilor pot fi influenţate de alţi factori : vârsta
sarcinii; greutatea gravidei; gemeni; fumat etc
Test fals negativ la 5% din gravide cu TT negativ → făt
SD (!!!).
U.M.F IAŞI
22
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Părinţilor trebuie SĂ LI SE EXPLICE înainte de test că:
triplul test este numai un test de screening si NU unul de
diagnostic;
valorile normale REDUC probabilitatea ca fetusul să fie trisomic, dar
NU exclud total SD (!!!).
diagnosticul de CERTITUDINE se stabileşte exclusiv prin amniocenteză şi analiză citogenetică.
triplul test identifică numai circa 60% din fetuşii cu SD
U.M.F IAŞI
23
Screeningul seric al Sdr. Down la 16 spt.
Performanţele triplului test (60% SD) pot fi sporite la 70% dacă se cercetează un al patrulea marker:
inhibina A (↓) sau beta-HCG (↑) = quadruplul test (QT)
Efectuarea testelor (TT sau QT) la 16 spt VG ± 2-3 spt pentru amniocenteză şi cariotip → DEZAVANTAJ: perioadă lungă de
aşteptare şi anxietate !!!.
U.M.F IAŞI
24
b). Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcină (trim. I).
Detecţie precoce prin testul dublu:
PAPP-A (proteina plasmatica A asociată cu sarcina) → scade
iar beta-HCG (subunitatea beta liberă a HCG) → creşte ;
se detectează circa 60% din sarcinile cu SD.
Rezultatele pot fi însă ameliorate prin cercetarea: altor markeri serici: inhibina A; AFP; E3u şi
a unui marker ecografic: translucenţa (edem) nucală ≥ 3 mm:
TEST INTEGRAT = {PAPP-A + βHCG + inhibina A+ AFP + uE3} + transl.nucală = → rata de detecţie de 80% , cu 3% fals pozitivi
U.M.F IAŞI
25
Screeningul seric al Sdr. Down la 12 spt. de sarcină (trim. I).
Detecţia precoce (trim. I) are avantaje psihologice şi dezavantaje: nu depistează DTN; costuri mai ridicate.
Faptul că: ¾ din cazurile de SD se nasc din gravide tinere (!)testul integrat are o rată de detecţie de 80 % sunt argumente puternice pentru generalizarea testului la toate
gravidele.
U.M.F IAŞI
26
3. SCREENINGUL NEONATAL
Pentru BOLI MONOGENICE: relativ frecvente, care nu pot fi
diagnosticate clinic la naştere,
au consecinţe severe,
costisitor de tratat după apariţia manifestărilor clinice
fenilcetonuria hipotiroidia congenitală,
galactozemia, hiperplazia congenitală
suprarenaliană.
fibroza chistică, hemoglobinopatiile, distrofia musculară Duchenne (la băieţi), deficienţa în alfa -1-antitripsină – boli care NU pot fi tratate ci numai ameliorate + sfat genetic şi DPN.
U.M.F IAŞI
27
3.1. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE (PKU)
PKU - boală AR, relativ frecventă (1:13.000 naşteri), produsă de o deficienţă a fenilalanin-hidroxilazei →
creşterea concentraţiei plasmatice a fenilalaninei şi metabolitului său fenilpiruvatul („fenilcetona”),
scăderea tirozinei. Boala NU poate fi identificată clinic în primul an de
viaţă. Netratată, evoluează >95% cazuri → RM profund
RM poate fi prevenit cu o dietă săracă în fenilalanină, din primele săptămâni de viaţă → menţinerea fenilalaninei plasmatice la un nivel aproape normal.
U.M.F IAŞI
28
SCREENINGUL NEONATAL PENTRU FENILCETONURIE
SCREENINGUL neonatal al PKU → măsurarea fenilalaninei într-o picătură de sânge
(cromatografie sau testul de inhibiţie bacteriană Guthrie)
Teste pozitive → DIAGNOSTIC: dozarea cantitativă a fenilalaninei şi tirozinei în plasmă.
Sensibilitatea testului = 95%; specificitatea = 100%
U.M.F IAŞI
29
3.2. SCREENINGUL NEONATAL PENTRU HIPOTIROIDISMUL CONGENITAL
Hipotiroidismul congenital (CH): boală frecventă (circa 1:4000 de naşteri); produsă de:
agenezia tiroidiană non-genetică, defecte genetice în sinteza tiroxinei; Hipopituitarism;
netratată la timp → retard mental (RM) + dismorfii; tratamentul cu tiroxină previne RM.
Screeningul neonatal al CH → măsurarea TSH în probe de sânge recoltate a treia zi de viaţă.
U.M.F IAŞI
30
D). DIAGNOSTICUL PRENATALD). DIAGNOSTICUL PRENATAL
DPN – act medical complex, înalt informativ, permite depistarea la făt a numeroase anomalii congenitale şi boli genetice.
DPN se face exclusiv în scopuri medicale pentru a evita
naşterea unui copil cu o afecţiune genetică sau malformativă
gravă / serioasă”..
Tehnicile de DPN sunt relativ scumpe, invazive (risc avort) dar
beneficiile sunt mari.
U.M.F IAŞI
31
1. TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timpul optim (spt)
Afecţiuni diagnosticate
(analiza crz; determinări biochimice; analiza ADN)
TEHNICI STANDARD
a) Ecografia fetală (nivel II)
10 – 18 Anomalii congenitale
b) Tehnici invazive
• Biopsia de vilozităţi coriale
10 - 12 Anomalii cromozomiale
• Amniocenteza 15 - 18
- lichid DTN (determinare AFP)
- celule Anomalii cromozomialeBoli metabolice (analize enzime)Boli moleculare (analize ADN)
• Cordocenteza 18 - 21 Anomalii cromozomialeBoli hematologice şi moleculare
U.M.F IAŞI
32
TEHNICI DE DIAGNOSTIC PRENATAL
Tehnici de DPN Timpul optim (spt)
Afecţiuni diagnosticate
TEHNICI SPECIALE
• Diagnosticul genetic preimplantator
2 Trisomiile frecvente
Unele boli moleculare (ADN)
• Amniocenteza precoce
12 – 14 Anomalii cromozomiale
• Analiza celulelor fetale în sg. matern
> 20 Anomalii cromozomiale
Boli moleculare (analiza ADN)
• Fetoscopia > 20 Genodermatoze
U.M.F IAŞI
33
2. INDICAŢIILE DIAGNOSTICULUI PRENATAL
INDICAŢIILE MAJORE:
(1) Vârsta maternă peste 35 ani
(2) Triplu test pozitiv ± semne ecografice „de alarmă”.
(3) Anomlie cromozomială structurală la unul dintre părinţi.
(4) Istoric familial de boală monogenică (AR, AD sau LX) care poate fi diagnosticată la fetus prin analize biochimice sau ADN
(5) Istoric familial sugestiv pentru o boală legată de X pentru care NU există un test specific de DPN (→ selecţie sex).
(6) Copil cu o boală cromozomială (SD) de novo.
(7) Copil cu suspiciune de defect de tub neural.
(8) Rude de gradul I cu o malformaţie unică (în special malformaţie de cord) sau un sindrom plurimalformativ (posibil mendelian)
(9) Agresiuni teratogene în cursul sarcinii.
(10) Istoricul obstetrical pozitiv (av.sp. repetate; nn morţi)
U.M.F IAŞI
34
COMENTARII DPN
DPN – o nouă şi valoroasă opţiune reproductivă* . DPN – normal în ≥ 95% din cazuri → sprijin psihologic dar NU
exclude posibilitatea unei anomalii fetale !!!. Depistare unei anomalii fetale (5%) → cuplul parental va decide
evoluţia ulterioară a sarcinii, în funcţie de: • manifestările şi severitatea bolii, • posibilitatea penetranţei şi expresivităţii variabile,• posibilităţilor de corecţie prenatală/ neonatală
Decizia informată a cuplului cu privire la făt va trebui respectată şi protejată (“principiul autonomiei”).
------------------------------------------* Până la introducerea DPN cuplurile cu risc genetic crescut aveau doar posibilitatea asumării riscului sau evitării oricărei sarcini (prin contracepţie sau sterilizare voluntară).
U.M.F IAŞI
35
Dileme şi controverse etice privind diagnosticul prenatal
(1). Întreruperea sarcinii cu un făt afectat:- pentru:
întreruperea sarcinii este un „rău mai mic” decât o viaţă de suferinţă; - contra:
dreptul fătului la viaţă („to kill or not to kill); alterarea semnificativă a statutului persoanelor handicapate.
(2). Autonomia cuplului versus beneficiul fătului. Decizia cuplului de a întrerupe sarcina în cazul unor afectări fetale medii sau uşoare, eventual tratabile: - pentru:
se va respecta, pe baza principiului autonomiei. - contra :
„DPN se face exclusiv în scopuri medicale, pentru a evita naşterea unui copil cu o afecţiune genetică sau malformativă gravă/serioasă”.
U.M.F IAŞI
36
E). STRATEGII DE TERAPIE* A BOLILOR GENETICE
1. Tratament simptomatic;2. tratament patogenic;3. terapie de substituţie;4. terapie celulară;5. terapie genică:
de înlocuire a genei mutante, de blocare a expresiei genei mutante.
U.M.F IAŞI
37
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
1. Tratamentul simptomatic = metode de tratament care acţionează la nivelul fenotipului:
metode educaţionale → prevenirea unor factori declanşatori ai bolii, metode farmacologice → combaterea unor manifestări / complicaţii, intervenţii chirurgicale → corecţia malformaţiilor congenitale.
U.M.F IAŞI
38
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
2. Tratamentul patogenic = tratamentul tulburărilor metabolice sau biochimice asociate bolilor genetice
Metode farmacologice sau nutriţionale ce urmăresc:
restricţia substratului (ex., fenilalanină în PKU), utilizarea unor căi metabolice alternative pentru îndepărtarea
metaboliţilor toxici (ex., allopurinolul în gută), utilizarea unor inhibitori metabolici (ex., statinele în
hipercolesterolemia familială), înlocuirea produsului deficitar (ex., tiroxina în hipotiroidie).
U.M.F IAŞI
39
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
3. Metode de tratament care acţionează la nivelul proteinei deficitareTerapia de substituţie: ex, factorul VIII în hemofilia A; enzime în boli lizozomale.
4. Terapia celulară:- transplante de organe,- implantarea unor celule diferenţiate sau celule stem.
U.M.F IAŞI
40
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
5. Terapia genică
Terapia genică constă în MODIFICAREA GENETICĂ a celulelor bolnavului
prin transferul ADN (gene, fragmente de gene, oligonucleotide) sau ARN (oligonucleotide anisens),
cu ajutorul unui vector.
U.M.F IAŞI
41
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genică somatică:
Introducerea unei gene în celulele somatice prin: manipularea celulelor proprii ale pacientului în afara
organismului (terapie ex vivo), tratarea celulelelor fără îndepărtarea lor din organism
(terapie in vivo).
U.M.F IAŞI
42
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genică somatică:
Din punct de vedere al scopului urmărit, se pot deosebi:
terapia genică de ÎNLOCUIRE (numită şi terapia genică “clasică”) - transferul în celulele somatice a unei gene normale
corespunzătoare genei mutante cu ajutorul unui vector viral sau non-viral;
terapia genică de BLOCARE a expresiei genei cu ajutorul uno oligonucleotide anti-sens, ribozime ARN interferent
U.M.F IAŞI
43
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Boli ereditare candidate pentru terapia genică
Deficienţa adenozin dezaminazei. Hemofilia B. Distrofia musculară Duchenne Fibroza chistică. Hipercolesterolemia familială
U.M.F IAŞI
44
STRATEGII DE TERAPIE A BOLILOR GENETICE
Terapia genică pentru bolile neereditare Forme neereditare de cancere
• Uciderea ţintită a celulelor canceroase
• Inactivarea oncogenelor sau a proteinei codificată de oncogena activată (ex, Herceptin, anticorp monoclonal pt proteina ERBB2 în cancer de sân).
• Inserţia unor gene supresoare a creşterii tumorale (precum gena TP53 în cancerele ovariene).
unele boli cardiovasculare. unele boli infecţioase (SIDA)
U.M.F IAŞI
top related