curs metode termice

METODE TERMICE APLICATE ÎN ANALIZA

MEDICAMENTULUINote de curs

(14)

Şef lucrări Lucia Maria Rus

Obiective

Metode termice aplicate în analiza medicamentelor Principii Tehnici de analiză termică

Principii Aplicaţii

2

Metode termice aplicate în analiza medicamentelor

3

Principii Tehnici de analiză termică

CIATC (Confederaţia Internaţională de Analiză Termică şi Calorimetrie)

“grup de tehnici care măsoară o proprietate fizică a unei substanţe în funcţie de temperatură, când acea substanţă este supusă unui program controlat de temperatură"

Definiţie4

Programul de temperatură la care poate fi supusă proba:

Încălzire (sau răcire) constantă (ex. 10Kmin);

Isotermic;

Program complex de temperatură (ex. 10 min la 25C → încălzire la 200C cu 10Kmin → 30 min la 200 C → răcire la 50C cu 5Kmin )

Încălzirea poate fi controlată în funcţie de comportamentul probei

Principii5

Proprietăţi fizice măsurate: Capacitatea de încălzire specifică Schimbul de energie Schimbările de masă sau greutate Proprietăţi mecanice (dimensiunea, deformarea) Proprietăţi optice (reflectanţa, transmitanţa,

luminescenţa) Natura gazului rezultat din analiză

Proprietăţi termice: Încălzirea Topirea Oxidarea Descompunerea

Principii6

Tehnici de analiză termică

A. Frecvent utilizate în analiza

medicamentelor:1. Analiza Termică Optică (Termomicroscopia)

(ATO)

2. Analiza Termogravimetrică (TGA)

3. Analiza Termică Diferenţială (TDA)

4. Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)

7

Tehnici de analiză termică

B. Moderne:1. Analiza Termică Mecanică (TMA)

2. Analiza Mecanică Dinamică (MDA)

3. Dilatometria

4. Termoluminescenţa

8

Analiza Termică Optică (ATO) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

9

Analiza Termică Optică (ATO) (ATO)

Thermomicroscopy

Permite observarea schimbărilor de fază ale unei substanţe (desolvatarea, topirea) care au loc sub acţiunea unei încălziri programate atunci când aceasta este aşezată între lama şi lamela unui microscop

Termomicroscopul- placa încălzită după un regim programat de temperatură

Analiza fenomenului de topire a substanţei

10

Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii

1. Observarea schimbărilor de fază

2. Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de topire

3. Determinarea purităţii

4. Studiul interacţiunilor

11

Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii

1. Observarea schimbărilor de fază Modificări cristaline

Topirea parţială a unei forme cristaline

Sublimarea (s.m. organice)

Polimorfismul (compuşi minerali şi organici)

Aspectul cristalelor (sfere, prisme, tablete)- criteriu de identificare

12

Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii

2. Determinarea temperaturii de topire şi a intervalului de topire

Punctul de topire al unei s.m. pure temperatura la care aceasta este în echilibru cu faza sa

lichidă sub presiunea vaporilor săi saturaţi

Intervalul de topire între temperatura la care apar primele picături de lichid şi

cea la care au dispărut ultimele cristale

Criteriu de identitate Criteriu de puritate- impurităţile scad punctul de topire şi

lărgesc domeniul de topire

13

Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii

3. Determinarea purităţiia) Topirea prematură a unor cristale datorită prezenţei

unei cantităţi mici de impuritate

b) Topirea la temperatura eutectică şi la o temperatură diferită pentru o cantitate mai mare de impuritate

14

Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii

4. Studiul interacţiunilor Determinarea temperaturii eutectice a unui amestec

A+B

(A- principiul activ, B- substanţă de referinţă)

Viteza de încălzire-3°C/min

Temperatura de topire eutectică: Criteriu de identitate Diferenţierea a doi compuşi cu p.t. identice

(ex. Aminofenazona p.t.=106,4°C, 4- aminofenazona p.t.=106,3°C)

Aminofenazona + acetanilida = 1:1→ eutectic cu p.t.=61°C;

4- aminofenazona + acetanilida= 1:1→ eutectic cu p.t.=63°C;

15

Analiza Termică Optică (ATO) - Aplicaţii

1. Observarea schimbărilor de fază

2. Determinarea temperaturii de topire şi a domeniului de topire

3. Determinarea purităţii

4. Studiul interacţiunilor

16

Analiza Termogravimetrică (TGA) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

17

Analiza termogravimetrică (TGA)

Thermogravimetry (TGA)

Înregistrarea variaţiei masei substanţelor în funcţie de temperatură în cursul încălzirii lor continue şi uniforme

Măsurătorile se realizează într-o atmosferă bine definită (inertă sau reactivă)

Evenimente termice însoţite de variaţia masei: desorbţia, absorbţia, sublimarea, evaporarea, oxidarea, reducerea, descompunerea;

Evenimente termice care nu sunt însoţite de variaţia masei: topirea, cristalizarea

18

Analiza termogravimetrică (TGA)

Termograma TGA: m(mg) = f(T)

Variaţia descreşterii masei în funcţie de temperatură: dmdt= f(T)

19

Analiza termogravimetrică (TGA)

Aparatura: Termobalanţa

Microbalanţă electronică Cuptor Programator al temperaturii Calculator pentru înregistrarea datelor

Creuzete alumină (Al2O3), platină, aluminiu, quartz,

safir

20

Forma curbelor TGA depinde de:1. cantitatea de probă

mică, în limitele de rezoluţie ale microbalanţei

2. mărimea particulelor probei cât mai mici, pentru ca echilibrul să se atingă pe o

suprafaţă cât mai mare

3. viteza de încălzire 10K/min până la 30K/min viteza de încălzire mare → rezoluţia temperaturii

mică viteza de încălzire mică → cresc timpii de analiză şi

scade pierderea de masă pe unitatea de timp

Analiza termogravimetrică (TGA)

21

Forma curbelor TGA depinde de:4. natura şi presiunea atmosferei în camera cu

proba: Gaze folosite: aer, Ar, CO2, H2, N2, He, O2

Gaze reactive: O2

Gaze inerte: N2, He Debit: 15-50 mL/min

Analiza termogravimetrică (TGA)

22

Forma curbelor TGA depinde de:5. forma şi natura creuzetului:

Compoziţia

creuzetului

Volum Reacţia cu proba

P.t.

Alumină (Al2O3)

70µL, 150µL

900µL, reutilizabile

inertă > 1700°C

Platină 30µL ,70µL, 150µL

reutilizabile

Poate acţiona ca şi catalizator

1770°C

Aluminiu 40µL ,100µL inertă 660°C

Safir 70µL, reutilizabile inertă > 1700°C

Analiza termogravimetrică (TGA)

23

1. Determinarea temperaturii de descompunere2. Studiul cineticii proceselor de descompunere

Termograma TGA a atenololului

Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii

24

3. Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile, cenuşă)

Ex. Substanţe care conţin apă de cristalizare (betaciclodextrina-BCD)

Metoda TGA: creuzete: alumină, 70µL; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură:25- 600 ºC; rata de încălzire:5ºC/min

Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii

25

Termograma TGA a BCD

Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii

26

1. Determinarea temperaturii de descompunere

2. Studiul cineticii proceselor de descompunere

3. Determinarea conţinutului (apă, substanţe volatile, cenuşă)

Analiza termogravimetrică (TGA). Aplicaţii

27

Analiza Termică Diferenţială (TDA) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

28

Înregistrarea variaţiilor de entalpie survenite în probă în cursul unei încălziri uniforme

înregistrarea diferenţei de temperatură (dT) între substanţa de analizat şi o substanţa de referinţă (inertă din punct de vedere termic, nu prezintă schimbări de fază pe domeniul de temperatură al experimentului)

Analiza Termică Diferenţială (TDA)

29

Transformări fizice şi chimice cu sau fără modificarea masei:

Tranziţii endoterme: deshidratare, topire, sublimare, transformări polimorfice

Tranziţii exoterme: descompunere, recristalizare, degradare oxidativă

Ex. Degradarea oxidativă a grupărilor alcoxil dintr-un gel de silice

dT=0, în probă nu are loc nici o transformare

Analiza Termică Diferenţială (TDA)

30

1. Determinarea identităţii

2. Determinarea purităţii

3. Determinarea cantitativă:

T= G/K·dH/dTG = cantitatea de substanţă din probă

K = conductibilitatea termică a probei;

dH/dT = cantitatea de căldură consumată sau degajată pe unitatea de timp prin transformarea termică a unui gram de substanţă

Analiza Termică Diferenţială (TDA). Aplicaţii

31

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC) Principiu Aplicaţii în analiza medicamentului

32

Differential Scaning Calorimetry (DSC) măsurarea energiei calorice care însoţeşte

schimbările de fază ca urmare a unei variaţii de temperatură pentru o probă menţinută la acelaşi regim de temperatură cu o probă de referinţă

Scanare- analizare Calorimetru- instrument pentru măsurarea căldurii sau

a fluxului de căldură Diferenţială- se folosesc două calorimetre (probă,

referinţă) cu acelaşi transfer de căldură

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Principiu33

Dacă apare o diferenţă de temperatură între probă şi referinţă, datorată unei schimbări de fază ce apare în probă, este înlocuită energia până când această diferenţă de temperatură este mai mică decât o valoare de bază (< 0,01K);

Se obţin curbe: debitul de căldură (mW) = f (T) sau f (t)

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Principiu34

Analizor calorimetric diferenţial

Senzori pentru temperatură: FRS5 (Full Range Sensor)- 56 termocupluri

Domeniul de temp.:-150-700C HSS7 (High Sensitive Sensor)- 120

termocupluri Domeniul de temp.:-150-500

Principiul de funcţionare al senzorilor: Legea lui Ohm:

Φ=ΔT/R Φ = debitul de căldură ΔT = variaţia de

temperatură (TP-TR) R = rezistenţa termică

FRS5

HSS7

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Aparatura35

Sisteme de răcire: Aer: 25C Criostat: -40C Intracooler: -75C Azot lichid: -150C

Comutator de gaze Creuzete

Aluminiu (20μl, 40μl, 100μl, 160μl); cupru, alumină (Al2O3), platină, aur,

sticlă, oţel cu sau fără capac

Presă Calculator pentru programare şi

pentru înregistrarea rezultatelor

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Aparatura36

Probe curate, păstrate corespunzător;

Probe solide, pulberi, dure, paste, lichide, fibre

Instrumente de lucru curate;

Viteza de încălzire: 0,1- 60K/min;

Autosampler;

Atmosfera din jurul probei: nu există schimb de gaze (creuzet închis ermetic); schimb liber de gaze (creuzet deschis); schimb redus de gaze (creuzet închis dar cu gaură în

capac).

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Prepararea probelor37

Alegerea creuzetelor: Aluminiu standard 40μL cu capac găurit;

Pentru o bună separare a picurilor: aluminiu 20μL, He, N2- gaz de purjare;

Probe ce conţin umiditate sau solvent: Creuzet standard închis ermetic; Dacă interesează evaporarea: capac cu gaură şi gaz de

purjare.

Probe ce reacţ. cu Al: Creuzet de Au, sticlă, Pt, ceramică

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Prepararea probelor38

1. Ce informaţii se aşteaptă? Proprietăţi fizice; Tranziţii de fază, polimorfism; Reacţii chimice,

descompunere.

2. Se realizează mai întâi o analiză TGA

3. Programul de temperatură: Temperatura de început şi de

sfârşit Organice: 25-350C; Anorganice: 25- 600C;

Viteza de încălzire.

4. Se alege tipul de creuzet: Al, Pt; Deschis, închis, capac cu

gaură

5. Atmosfera: Gaz de purjare (inert sau

reactiv)- N2

6. Prepararea probei: Geometria probei; Cantitatea:

Organice: 1-10mg; Anorganice: 10-30mg

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Pregătirea analizei39

Determinarea identităţii;

Determinarea polimorfismului;

Determinarea purităţii;

Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă.

Analiza Calorimetrică Diferenţială (DSC)Aplicaţii40

Picuri endo-, exoterme- schimbări de fază: modificări cristaline, topire, desolvatare

Ex. Termograma DSC atenolol- topire (~150C)

Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii

41

Termograma DSC betaciclodextrină: Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C).

42

Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii

Termograma TGA betaciclodextrină: Deshidratare (~100C) Topire cu descompunere (~300C).

43

Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii

Termograma DSC, TG indapamid: Deshidratare (~100C) Topire (167,95C) Descompunere (peste 212 C)

44

Aplicaţii DSC. Determinarea identităţii

Polimorfii (ghid FDA-ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. July 2007): Diverse forme cristaline, Diverse forme amorfe, Solvaţi ai diverselor forme cristaline

ale unei substanţe medicamentoase

Polimorfismul: Influenţează stabilitatea, solubilitatea,

biodisponibilitatea unui medicament Afectează calitatea, siguranţa şi

eficacitatea unui produs medicamentos

Analiza termică (Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza termogravimetrică (TG))- metode folosite în scopul caracterizării polimorfilor unei substanţe medicamentoase

Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului

Reprezentarea schematică a diverselor tipuri de forme solide

45

Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului

Indapamidul (IDP):

4-Cloro-N-[(2-metil-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]-3-sulfamoilbenzamida

Diuretic din clasa diureticelor înrudite cu tiazidele Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale

SOO

Cl

NH

O

N

HCH3

H2N

46

Obiective: Obţinerea de forme polimorfice ale

indapamidului (IDP) prin recristalizarea acestuia din diverşi solvenţi/amestecuri de solvenţi

Evidenţierea obţinerii acestor noi forme polimorfice ale IDP şi caracterizarea lor folosind analiza termică: Analiza calorimetrică diferenţială (DSC), Analiza termogravimetrică (TG)

Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului

47

Substanţă de referinţă/solvenţi pentru recristalizare: Indapamid (IDP) (Pharmazell, Germania) Metanol, Tetraclorură de carbon, Acetat de etil, Acid

acetic glacial, Acetonitril (Merck) Diclormetan, Dietileter (Sigma Aldrich)

Prepararea formelor solide ale IDP prin recristalizare din: Metanol Acetat de etil Acetonitril Metanol+tetraclorură de carbon Acetonitril+diclormetan Acetonitril+dietileter

Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului

48

Echipamente şi metode de analiză: Metoda DSC

Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 400ºC viteză de încălzire: 10ºC/min

Metoda TG Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumină, 70µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 600ºC viteză de încălzire: 10ºC/min

Obţinerea şi analiza diverselor forme solide ale indapamidului

49

Termogramele DSC şi TG ale IDP

Rezultate DSC, TG

50

Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN

Rezultate DSC, TG

51

Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN

Rezultate DSC, TG

52

Termogramele DSC şi TG ale IDP recristalizat din CH3CN+C2H5OC2H5

Rezultate DSC, TG

53

Rezultate DSC, TG

Forme solide ale IDP

Parametri analizaţi

IDPIDP rc

acetonitril

IDP rc acetonitril+diclo

rmetan

IDP rc acetonitril+diet

ileter

DSCDomeniul de topire (°C)

160,90-173,73

157,64-174.02

159,73-169,31 155,76-172,43

Ttopire (°C) 167,95 167,55 165,02 164,41

ΔHtopire (mJ/g) 159,35 128,09 102,15 49,02

TG

Pierderea de masă (%)

0,4625 1,3350 1,2767 0,7527

Pierderea de masă (%) la descompunere

59,2006;

35,0444

42,2741;

13,796671,0445 70,2264

Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP recristalizat din acetonitril, acetonitril+diclormetan, acetonitril+dietileter

54

Concluzii

Analiza DSC evidenţiază obţinerea unei noi forme solide a IDP în urma recristalizării din acetonitril+eter etilic şi de asemenea evidenţiază mici modificări şi în cazul IDP recristalizat din acetonitril

În cazul recristalizării IDP din acetonitril+diclormetan, metanol, metanol+tetraclorură de carbon, acetat de etil, acid acetic glacial+tetraclorură de carbon, tehnica DSC nu a evidenţiat modificări faţă de compusul iniţial

55

Principiile active- supuse la cicluri de încălzire- răcire; După răcire apar picuri endoterme la temp. diferite faţă de

cele ale prod. iniţial- topirea polimorfului apărut în cursul recristalizării

Ex. Sulfapiridina

Metoda DSC: creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 40- 200ºC (mai întâi

răcire bruscă) rata de încălzire: 5ºC/min

56

Aplicaţii DSCAplicaţii DSC. Determinarea . Determinarea polimorfismului polimorfismului

Termograma DSC a sulfapiridinei

57

Aplicaţii DSC. Determinarea polimorfismului

Impurităţile: Scad p.t. al produsului iniţial; Modifică aspectul curbei de topire sau recristalizare;

Determinarea catitativă a impurităţilor- ecuaţia Van‘t Hoff:

ΔT = RT02X2 Hf

ΔT = T0-Tm;R = const. gazelor perfecte;T0 = temp. de topire a subst. pure;Tm = temp de topire a probei analizate;X2 = fracţia molară de impuritate;Hf = entalpia de topire a probei (Kcal/mol).

Aplicaţii DSC. Determinarea purităţii

58

A. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii

B. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu ciclodextrine

Dovezi ale apariţiei interacţiunilor: Apariţia de picuri suplimentare Dispariţia unor picuri faţă de substanţele pure Modificarea temperaturilor la care apar anumite picuri

faţă de cele ale subst. pure

Aplicaţii DSC. Determinarea interacţiunilor medicamentelor în stare solidă59

O formulare farmaceutică este considerată corespunzătoare în lipsa interacţiunilor substanţă medicamentoasă-excipient sau excipient-excipient

Existenţa unor posibile incompatibilităţi între substanţa medicamentoasă şi excipienţi este o problemă studiată în cadrul etapei de preformulare a unei forme farmaceutice

Formularea cu succes a unei forme farmaceutice stabile şi eficiente depinde de selectarea corectă a excipienţilor

Analiza calorimetrică diferenţială DSC- metodă folosită în scopul evidenţierii prezenţei sau absenţei incompatibilităţilor substanţă medicamentoasă-excipient

Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu excipienţii60

Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp

Obiective Caracterizarea indapamidului şi a excipienţilor

Evidenţierea compatibilităţii între indapamid şi excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor cu cedare imediată (2,5 mg/cp)

Folosind: Analiza calorimetrică diferenţială (DSC) Analiza termogravimetrică (TG)

61

Substanţă de referinţă/Excipienţi: Indapamid (Pharmazell, Germania) Excipienţi:

lactoza monohidrat (Meggle, Germania) celuloza microcristalină (JRS Pharma, Germania) amidonglicolat de sodiu (JRS Pharma, Germania) polivinilpirolidona (BASF, Germania) aerosil (Degusa, Germania) stearatul de magneziu (Union Derivan, Spania)

Amestecurile binare IDP ale cu fiecare excipient în parte, obţinute prin omogenizare în mojar de agat

Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp62

Echipamente şi metode Metoda DSC

Echipament Mettler Toledo DSC 822 creuzete: aluminiu, 40µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 400ºC rata de încălzire: 10ºC/min

Metoda TG Echipament Mettler Toledo TGA/SDTA 851e creuzete: alumină, 70µL gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 25- 800ºC rata de încălzire: 10ºC/min

Studii de compatibilitate indapamid/excipienţi în etapa de preformulare a comprimatelor IR 2,5mg/cp63

Rezultate DSC, TG

Au fost înregistrate termogramele DSC ale IDP, ale fiecărui excipient în parte precum şi ale ale amestecurilor binare IDP/excipient

64

Termogramele DSC şi TG ale IDP

Rezultate DSC, TG65

Termogramele DSC şi TG ale lactozei monohidrat

Rezultate DSC, TG66

Termogramele DSC şi TG ale celulozei microcristaline

Rezultate DSC, TG67

Termogramele DSC şi TG ale amidonglicolatului de sodiu

Rezultate DSC, TG68

Termogramele DSC şi TG ale PVP

Rezultate DSC, TG69

Termogramele DSC şi TG ale dioxidului de siliciu coloidal

Rezultate DSC, TG70

Termogramele DSC şi TG ale stearatului de magneziu

Rezultate DSC, TG71

Termogramele DSC şi TG ale filmului cosmetic Opadry II

Rezultate DSC, TG72

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/lactoză monohidrat

Rezultate DSC, TG73

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/celuloză microcristalină

Rezultate DSC, TG74

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/amidonglicolat de sodiu

Rezultate DSC, TG75

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/PVP

Rezultate DSC, TG76

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/dioxid de siliciu coloidal

Rezultate DSC, TG77

Termogramele DSC şi TG ale amestecului binar IDP/stearat de magneziu

Rezultate DSC, TG78

Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/ lactoză monohidrat, celuloză microcristalină,

amidonglicolat de sodiu

Rezultate DSC, TG79

Termogramele DSC ale IDP şi ale amestecurilor binare IDP/PVP,

stearat de magneziu, aerosil

Rezultate DSC, TG80

Datele termoanalitice ale IDP şi ale IDP în amestecurile fizice binare IDP/excipient

SubstanţaDomeniul de topire

(°C)Ttopire (°C)

Entalpia de topire (mJ/g)

Indapamid (IDP) 160,90-173,73 167,95 159,35

Lactoza monohidrat 160,30-172,53 167,45 66,87

Celuloza microcristalină 158,47-173,17 167,27 15,47

Amidonglicolat de sodiu 159,75-174,03 168,00 38,47

Polivinilpirolidona (PVP) 154,81-171,30 164,76 39,29

Stearat de magneziu 159,53-173,16 167,34 107,06

Dioxid de siliciu coloidal (aerosil) 158,78-173,22 167,72 77,58

Hidroxipropilmetil celuloza (HPMC) 154,80-172,60 167,10 4,26

Rezultate DSC, TG81

Concluzii

În termogramele DSC ale amestecurilor binare IDP/excipient nu apar modificări faţă de termogramele componentelor individuale - lipsa interacţiunilor IDP/ excipienţi

82

Ciclodextrinele: oligozaharide ciclice obţinute prin

degradarea enzimatică a amidonului parte exterioară hidrofilă - solubilitate în

apă cavitatea internă hidrofobă – gazde pentru

molecule lipofile

Complecşi de incluziune: modificări favorabile ale proprietăţilor

fizico-chimice (solubilitate), stabilitate, caracteristici organoleptice şi biofarmaceutice (biodisponibilitate) ale substanţelor incluse

Aplicaţii DSC. Studierea interacţiunilor medicamentelor cu ciclodextrine83

Structura chimică şi forma toroidalăa moleculelor de ciclodextrină

Obiectiv: Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai

metoprololului în β ciclodextrină (BCD)

Metode de preparare ale amestecurilor binare IDP/BCD (1:1, m/m):

Amestecare fizică Frământare Coprecipitare Liofilizare

Metoda de analiză (DSC): creuzete: aluminiu, 40µL; gaz de purjare: N2, 50mL/min interval de temperatură: 50- 400 ºC; rata de încălzire: 10ºC/min

Obţinerea şi analiza unor compuşi de incluziune ai metoprololului în β ciclodextrină (BCD)

84

Termograma DSC a BCD Termograma DSC a metoprololului

85

Metoprolol/BCD. Rezultate

Fig.3 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_amestec fizic, coprecipitare

86

Metoprolol/BCD. Rezultate

Fig.4 Termograma DSC a metoprololului tartrat+BCD_frământare, liofilizare

87

Metoprolol/BCD. Rezultate

Analiza produşilor rezultaţi în urma analizei termice:

1. Spectrometrie de masă (SM);

2. Spectroscopie IR cu transformantă Fourier (FT-IR);

3. Gaz cromatografie (GC).

Tehnici de analiză termică cuplate

88

Tehnica Abreviere

Proprietatea înregistrată

Fenomene analizate

Analiza termică optică

(Termomicroscopia)

ATO Proprietăţi optice

Topirea

Desolvatarea

Analiza termogravimetrică

TGA Variaţia de masă Descompunere

Oxidare, deshidratare

Analiza termică diferenţială

TDA Variaţia de entalpie

Schimbări de fază

Reacţii chimice

Analiza calorimetrică diferenţială

DSC Debitul de căldură

Schimbări de fază

Reacţii chimice

Capacitatea calorică

Tehnici de analiză termică89

1. Thermal analysis of Pharmaceuticals, Edited by Duncan Q. M. Craig, Mike Reading, CRC Press Taylor & Francis group, 2007;

2. Michael E. Brown. Introduction to Thermal Analysis. Techniques and Applications. Second Edition. Kluwer Academic Publisher, 2004.

3. T. Hatakeyama, F.X.Quinn, Thermal Analysis, Fundamentals and Applications to Polymer Science, John Wiley&Sons, 1994;

4. Encyclopedia of Analytical Science, second edition, vol.9,Elsevier Academic Press, 2005;

5. M. Bojiţă, L. Roman, R. Săndulescu, R. Oprean, Analiza şi controlul Medicamentelor, Vol. 2. Metode instrumentale în analiza şi controlul medicamentelor, Ed. Intelcredo, Deva, 2003;

90

Bibliografie

6. C. Baloescu, Elena Curea, Controlul Medicamentelor, Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti;

7. ***Europoean Pharmacopoeia, 6.1,2008;

8. ***Farmacopeea Română Ed. a X-a, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005

9. ***www.mt.com;

10. U.S. Department of Health and Human Services, Food and DrugAdministration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for industry, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism. Chemistry, Manufacturing, and Controls Information, July 2007.

91

Bibliografie

11. Harry G. Brittain ed., Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Second edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 2009;192.

12. Ghugare P., Dongre V., Karmuse P., Rana R., Singh D., Kumar A.,

Filmwala Z., Solid state investigation and characterisation of the polymorphic and pseudopolymorphic forms of indapamide, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010;51(3):532-40.

Bibliografie92