cytostatika 2.pdftvorba krosslink ů (intra-nebo inter-strand) rozeznání poškození dna p53...
Post on 16-Oct-2020
0 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Cyt
osta
tika
–
mec
hani
smus
úči
nku,
tera
pie
a re
zist
ence
Jiří
Pet
rák
Úst
av p
atol
ogic
ké
fyzi
olgi
e
1. L
F U
Kjp
etr@
lf1.c
uni.c
z
Kla
sick
ácy
tost
atik
a
Úči
nek
na m
itotic
kévř
etén
koÚči
nek
na
rece
ptor
ech
pro
ster
oidn
í
horm
ony
Úči
nek
na
DN
A
Poš
koze
ní
DN
A n
ebo
inhi
bice
sy
ntéz
y
Alky
lace
s jin
é
m
odifi
kace
Tvor
ba
voln
ých
radi
kálů
Ant
imet
abol
itya
hydr
oxyu
rea
Inte
rkal
ace
a in
hibi
ce
topo
isom
eráz
geno
toxi
cké
látk
ya an
timet
abol
ity
Poš
koze
ní
exis
tujíc
í
DN
A(g
enot
oxic
ita)
Poš
koze
ní
DN
A při
synt
éze,
in
terfe
renc
e s
ní
a da
lší
ef
ekty
GEN
OTO
XICK
É
LÁTKY
Alkylační
činidla
a de
riváty platiny
Interkalační
činidla
Inhibitory DNA to
poizom
eráz
Látky způsob
ující
rozštěpe
ní
DNA
GEN
OTO
XICK
É
LÁ
TKY
Alkylační
látky a de
riváty platiny
Alk
ylač
ní
čini
dla
Látky scho
pné
alkylovat
(m
odifikovat p
řipo
jením uhlíku ne
bo uhlíkatéh
o zbytku)
před
evším dusíkaté
báze
(C, A
, ale hlavn
ě
G). Re
aktiv
ní
mod
ifikace ved
e
ne
jčastěji ke vzniku G‐G crosslinku
(in
ter‐chain
ne
bo intra‐chain)
násled
kem je
om
ezen
í
replikace a transkripce signalizace po
škozen
í
DNA
Adu
kty
ne
jčas
těji
na G
(v p
oloz
e N
7 )
Alk
yluj
í
ale
také
pr
otei
ny.
Opr
ava
AP
OP
TÓZA
cukr
Látk
y od
voze
né
od y
perit
uD
eriv
áty
nitr
ozom
očov
iny
Jiné
al
kylačn
í
látk
yD
eriv
áty
plat
iny
Alk
ylač
ní
látk
y a
deriv
áty
plat
iny
Tvor
ba k
ross
linků
(intra
-
nebo
inte
r-st
rand
)R
ozez
nání
po
škoz
ení
DN
A p53
Zást
ava
buněčn
ého
cykl
u
APO
PTÓ
ZAD
NA
repa
irPře
žití
a
návr
atdo
cyk
lu
Bax
, Pum
a…
ATM
/ATR
Nitrosomočovina
(Nitrosou
rea)
Cl
R
Carm
ustine
(BCN
U)
Lomustine
(CCN
U)
Chl
oroe
tyl
ni
troso
urea
Roz
poda
jí
se n
a ch
loro
etyl
di
azoh
ydro
xid
a
izok
yaná
t
Alk
ylac
e D
NA
Kar
bam
ylac
e
prot
einů
(L
ys)
karb
amyl
ace
pr
otei
nů
(Lys
a
N-k
onec
)
Alk
ylac
e gu
anin
u,
G-G
a G
-C
INTE
RS
TRA
ND
kros
linky
thio
redo
xin
redu
ktáz
a, g
luta
thio
n
redu
ktáz
a
ribon
ukle
otid
redu
ktáz
a
a da
lší
Nar
ušen
í
redo
xrov
nová
hy(o
xidačn
í
stre
s)
Nar
ušen
í
prod
ukce
dN
TPs
pro
DN
A s
ynté
zu
Inak
tivac
e
prot
einů
(A
lkyl
ace
SH
sku
pin
cyst
einů
)
Alk
ylac
e gu
anin
u, G
-G a
G-C
cro
sslin
k
Kar
bam
ylac
e
prot
einů
(L
ys
a N
-kon
ec)
Efek
t alk
ylač
ních
či
nide
l odv
ozen
ých
od n
itroz
omoč
ovin
y
Pro
blem
atic
ká
trans
krip
ce a
re
plik
ace,
del
ece
Látk
y od
voze
né
od y
perit
uD
eriv
áty
nitr
ozom
očov
iny
Jiné
al
kylačn
í
látk
yD
eriv
áty
plat
iny
Alk
ylač
ní
látk
y a
deriv
áty
plat
iny
Látk
y od
voze
né
od y
perit
uD
eriv
áty
nitr
ozom
očov
iny
Jiné
al
kylačn
í
látk
yD
eriv
áty
plat
iny
Alk
ylač
ní
látk
y a
deriv
áty
plat
iny
Zvěd
avý
mik
robi
olog
, ane
b ja
k zv
ídav
ost a
náh
oda
vedl
y k
obje
vu k
omerčně
ne
júspěš
nějš
ího
cyto
stik
a
Bar
nett
Ros
enbe
rg
(Mic
higa
n S
tate
Uni
vers
ity)
1964
test
oval
svo
u hy
poté
zu, ž
e el
ektri
cké
poli
způs
obí
di
zorg
aniz
aci
bakt
eriá
lníh
o ch
rom
ozóm
u a
bakt
erie
se
nebu
dou
dělit
nor
mál
ně.
Vlož
il su
spen
zi E
. col
i
mez
i dvě
plat
inov
é
elek
trody
děle
ní
bakt
erií
se z
asta
vilo
a vz
nikl
y dl
ouhé
vlák
nité
form
y
S ji
ným
type
m e
lekt
rod
se to
neděl
o,m
usel
o se
jedn
at o
che
mik
álii
z el
ektro
d a
příp
adně
z
méd
ia.
Ros
enbe
rg
1965
1968
-
cisp
latin
ou
vyléči
l nád
or u
myš
i19
78 -
ci
spla
tina
sc
hvál
ena
NIH
k te
rapi
i
cis-
dich
loro
diam
in-p
latin
a (c
ispl
atin
a)
Der
ivát
y pl
atin
y s
prot
inád
orov
ým
účin
kem
Cis
plat
ina
Oxa
lipla
tina
V cy
toso
lu
dojd
e k
hydr
olýz
e( k
akt
ivac
i)
Kar
bopl
atin
aa
tvor
bě
DN
A a
duktů
2
Vstu
pují
do
buň
ky p
asiv
něa/
nebo
tran
spor
tére
m C
TR1
cis
G-G
cis
G-A
(tran
s G
-G)
jen
vzác
ně!
cis
G-N
-G
Plat
inov
é
deriv
áty
vytv
ářej
í
DN
A k
rosl
inky
(pře
vážně
in
trař
etěz
cové
na
rozd
íl of
alk
yluj
ícíc
h
láte
k)
Niž
ší
konc
entra
ce C
l-
v cy
toso
lu
vede
k
hydr
olýz
e ( k
akt
ivac
i)
Adu
kty
ne
jčas
těji
na G
(v p
oloz
e N
7 )
cukr
2
Pt-a
dukt
y
(intr
astr
and)
ved
ou k
dis
torz
i dvo
ušro
ubov
ice
D
NA
(vče
tně
m
tDN
A)
Inhi
bici
repl
ikac
eIn
hibi
ci tr
ansk
ripce
Poš
koze
ní
telo
mer
(b
ohat
é
na G
)
Akt
ivac
e D
NA
opr
avA
popt
óza
Dal
ší
efek
ty p
latin
ovýc
h de
rivátů
vá
zaný
ch n
a D
NA
•ina
ktiv
ace
pr
otei
nů
DN
A re
pairu
•int
erak
ce s
tran
skripčn
ími f
akto
ry (a
ltera
ce tr
ansk
ripce
)
ALE
! P
ouze
1%
Pt-d
eriv
átů
je
v b
uňce
nav
ázán
o na
DN
A
Dal
ší
efek
ty v
olný
ch p
latin
ovýc
h de
rivátů
•oxi
dativ
ní
stre
s vl
ivem
inhi
bice
ant
ioxi
dačn
ích
en
zymů
(G
ST,
SO
D, k
atal
áza…
) (v
ysok
á
afin
ita k
–S
H e
nzym
ů
a gl
utat
hion
u)
•Inte
ragu
je
s m
embr
ánov
ými p
rote
iny
i fos
folip
idy
a
měn
í
fluid
itu m
embr
án
•uvo
lněn
í
cyto
chro
mu
c
z m
itoch
ondr
iií
a sp
ouštěn
í
apop
totic
kých
dr
ah
Glu
tath
ion
(G
SH
)
GEN
OTO
XICK
É
LÁTKY
Alkylační
činidla
a de
riváty platin
yInterkalační
činidla
Inhibitory DNA to
poizom
eráz
Látky způsob
ující
rozštěpe
ní
DNA
Doxorub
icin
( kom
erčn
í
náze
v ad
riam
ycin, idarubicin)
Dau
norubicin
Inte
rkal
ační
lá
tky
(ant
racy
klin
y)
Ant
racy
klin
y
-
Pla
nárn
í
mol
ekul
y se
4 a
rmoa
tický
mi
já
dry
(ant
ibio
tika
izol
ovan
á
ze s
trept
omyc
et
1960
-196
3 a
jejic
h de
rivát
y
)
Ant
racy
klin
y
–
mec
hani
smus
úči
nku
•Interkalace
molekuly do
DNA způ
sobí
inhibici
transkripce a replikace
inhibici top
izom
erázy
II
•gene
rují
kyslíkové
radikály
•vytěsňují
histon
y z DNA a ta
k ovlivňu
jí
transkripci
(účinn
ost n
ejen
v S‐fázi)
dvou
řetě
zcov
é
zlom
y
Kar
diot
oxic
itaA
ntra
cykl
iny
po
škoz
ují
sr
dečn
í
sval
GEN
OTO
XICK
É
LÁ
TKY
Alkylační
činidla
Interkalační
činidla
Inhibitory DNA to
poizom
eráz
Látky způsob
ující
rozštěpe
ní
DNA
Topo
izom
eráza
I a II jsou
přítom
né
prakticky jen v aktivn
ě
se dělících
bu
ňkách –
vhod
né
cíle terap
ie
Aktivita
topo
izom
eráz
–
uvolně
ní
nadšroub
ovicovité
ho
vinu
tí
při
replikaci
ne
bo
transkripci.
Inhibicí
aktiv
ity to
poizom
eráz
po
rozštěp
ení
řetězce DNA ned
ojde
k opě
tovném
u
spojen
í
řetězců
vznikají
tak ss
ne
bo
ds
zlom
y, m
echa
nism
us nen
í
zcela jasný
Inhi
bito
ry D
NA
topo
izom
eráz
Der
ivát
y ka
mto
thec
inu
z
kůry
st
rom
u C
ampt
othe
ca
acum
inat
ato
pote
can
a
irino
teca
n
Vzni
k je
dnoř
etěz
cový
ch
zlom
ů
v D
NA
kam
ptot
heci
n
Inhi
bito
ry T
OPO
IZO
MER
ÁZY
I.
Der
ivát
y ep
ipod
ofyl
otox
inu
z
koře
ne
Pod
ophy
llum
pe
ltatu
m(n
ohol
ist
št
ítnat
ý)Et
opos
id, t
enip
osid
Vzni
k dv
ouře
tězc
ovýc
h
zlom
ů
Etop
osid
Inhi
bito
ry T
OPO
IZO
MER
ÁZY
II.
GEN
OTO
XICK
É
LÁ
TKY
Alkylační
činidla
a de
riváty platin
yInterkalační
činidla
Inhibitory DNA to
poizom
eráz
Látky způsob
ující
rozštěpe
ní
DNA
V sou
činn
osti s atomem
železa gene
rují
radikály a způ
sobu
jí
štěp
ení
řetězce
DNA. P
řesný mecha
nism
us nezná
mý.
Pro po
dobn
ost ú
čink
u s ionizačním
zářen
ím se ozna
čují
radiom
imetika
Bleo
mycin
(glykope
ptidové
ATB
ze Steptomyces
verticillus)
Účinkem
vzikají
ss
a ds
zlom
y
Látk
y způs
obuj
ící
ro
zště
pení
D
NA
řetě
zce
Kla
sick
áC
ytos
tatik
a
Úči
nek
na m
itotic
kévř
etén
koÚči
nek
na
rece
ptor
ech
pro
ster
oidn
í
horm
ony
Úči
nek
na
DN
A
Poš
koze
ní
DN
A n
ebo
inhi
bice
sy
ntéz
y
Alky
lace
s jin
é
m
odifi
kace
Tvor
ba
voln
ých
radi
kálů
Inte
rkal
ace
a in
hibi
ce
topo
isom
eráz
Ago
nist
éA
ntag
onis
té
geno
toxi
cké
látk
ya an
timet
abol
ity
Poš
koze
ní
exis
tujíc
í
DN
A(g
enot
oxic
ita)
Poš
koze
ní
DN
A při
synt
éze,
in
terfe
renc
e s
ní
a da
lší
ef
ekty
Ant
imet
abol
itya
hydr
oxyu
rea
AN
TIM
ETA
BO
LITY
Ana
logy
kys
elin
y lis
tové
Purin
ové
an
timet
abol
ityPy
rimid
inov
é
antim
etab
olity
Hyd
roxy
moč
ovin
a
antimetab
olity
strukturní
an
alog
y vitaminů, re
gulačních látek nebo
sub
strátů
enzymů,
blokující
(obvykle m
echa
nism
em kom
petice
o vazebn
é
místo) jejich pů
sobení.
Ant
imet
abol
ity
–
anal
ogy
stav
ební
ch je
dnot
ek N
A
•Inko
rpor
ace
do D
NA
, inh
ibic
e re
plik
ace,
indu
kce
zlom
ů
a in
hibi
ce o
prav
•Inhi
bice
klíč
ovýc
h en
zymů
•Met
ylac
e
DN
A
Ana
logy
kys
elin
y lis
tové
Met
otre
xát
(Inhi
bito
r DFR
)
Purin
ové
anal
ogy
Mer
kapt
ogua
nin
(ana
log
báze
)
Flud
arab
in(a
nalo
g nu
kleo
sidu
)
Pyrim
idin
ové
anal
ogy
Fluo
rura
cil
(ana
log
báze
)
Cyt
arab
in(a
nalo
g nu
kleo
sidu
)
Fung
ují
př
edev
ší
(ale
ne
výhr
adně
) v S
fázi
A h
ydro
xym
očov
ina…
1947
‐
Sidn
ey
Farber
(Harward
Med
ical
Scho
ol)
Bylo známo, že po
dání
kyseliny listové
ob
noví
krvetvorbu
při ane
mie z ned
ostatku folátu
Pokoušel se kyselinou
listovou
léčit leu
kemii
u dě
tí
–
do
šlo krychléprogresi one
mocně
ní.
Začal ted
y hled
at „anti‐folát“
–
po
užil
am
inop
terin
kterým
dosáhl ústup
u (rem
ise)
akutní
lymfoblastické
leukem
ie
(ALL) u
několika dě
tí
.ky
selin
a lis
tová
(folá
t, vi
tam
ín B
9)am
inop
terin
kyse
lina
listo
vá(fo
lát)
amin
opte
rin
met
otre
xát
(M
TX)
Sidn
ey
Farb
er
1953
-am
inop
terin
na
hraz
en
met
otre
xáte
m
(MTX
)
a sc
hvál
en F
DA
.
Dih
ydro
folá
t
redu
ktáz
a (D
HFR
)
dihy
drof
olát
tetr
ahyd
rofo
lát
kyse
lina
listo
vá(fo
lát)
NAD
PH
NAD
P+
Don
or je
dnou
hlík
atýc
h
zbyt
kůK
YSEL
INA
LIS
TOVÁ
De
novo
sy
ntéz
apu
rinů
Tym
idyl
át
synt
áza
dUM
P
dTM
P
IMP
Form
yl-T
HF
Met
ylen
-TH
F
THF
THF
je d
onor
jedn
ouhl
íkov
ých
zb
ytků
(n
esen
ých
N5
a N
10) p
ro
něko
lik b
ioch
emic
kých
reak
cí
Met
enyl
-TH
F
Met
yl-T
HF
Po
form
ylac
i
násl
eduj
e po
stup
ná
redu
kce
met
hyle
ntet
rahy
drof
olát
dehy
drog
enáz
ou(M
THFD
1)a
met
ylen
tetra
hydr
ofol
át re
dukt
ázou
(MTH
FR)
MTH
FD1
MTH
FR
SH
MT1
SH
MT1
–
serin
hydr
oxym
etyl
tra
nsfe
ráza
DH
FR
-
dihy
drof
olát
re
dukt
áza
MTH
FD1
-
tri
funkčn
í
met
hyle
nete
trahy
drof
olát
de
hydr
ogen
áza
MTH
F-
met
hyle
nete
trahy
drof
olát
e
redu
ktáz
a
SH
MT1
Synt
éza
de n
ovo
Salv
age
pa
thw
ay
(šetříc
í
dráh
a, z
áchr
anná
dr
áha)
př
edev
ším
reut
iliza
ce
nukl
eosi
dů
z buňk
y i z
oko
lí
http://w
ww.d.umn.ed
u/~jfitzake/Lectures/DMED
/Antineo
plastics/DNASynthe
sisIn
hibitors/N
ucleotideB
iochem
istry.html
Synt
éza
a re
cykl
ace
purin
ů
a py
rimid
inů
a
jejic
h nu
kleo
sidů
De
novo
syn
téza
pur
inů
OH
H
HCH
2 OH
OH
HH
O
O2-
O3P
-D
-Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
(R5P
)
OH
HCH
2 OH
OH
HH
O
O2-
O3P
5-Ph
osph
orib
osyl
--p
yrop
hosp
hate
(PR
PP)
PO O
OPO
O
O
ATP
AM
P
Rib
ose
Phos
phat
ePy
roph
osph
okin
ase
HNH
2
HCH
2 OH
OH
HH
O
O2-
O3P -
5-Ph
osph
orib
osyl
amin
e (P
RA
)
Am
idop
hosp
horib
osyl
Tran
sfer
ase
Glu
tam
ine
+ H
2O
Glu
tam
ate
+ PP
i
HNH
HCH
2 OH
OH
HH
OO
2-O
3P
CO
H2C
NH
2
Gly
cina
mid
e R
ibot
ide
(GA
R)
GA
R S
ynth
etas
e
Gly
cine
+ A
TP
AD
P+
P i
H2C C
NH
OCH
H N
O
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
Form
ylgl
ycin
amid
e rib
otid
e (F
GA
R)
H2C C
NH
OCH
H N
HN
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
Form
ylgl
ycin
amid
ine
ribot
ide
(FG
AM
)
THF
N10
-For
myl
-TH
F
GA
R Tr
ansf
orm
ylas
e
ATP
+G
luta
min
e +
H2OA
DP
+G
luta
mat
e +
P iFG
AM
Sy
nthe
tase
HC C
N
CH
N
H2N
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
5-A
min
oim
idaz
ole
Rib
otid
e (A
IR)
ATPA
DP
+ P i
AIR
Sy
nthe
tase
C CN
CH
N
H2N
OO
C
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
Car
boxy
amid
oim
idaz
ole
Rib
otid
e (C
AIR
)
ATP
+HC
O3
AD
P +
P iA
IR
Car
box
ylas
e
Asp
arta
te+
ATP
AD
P+
P i
SAIC
AR
Syn
thet
ase
Ade
nylo
succ
inat
eLy
ase
Fum
arat
e
C CN
CH
N
NH R
ibos
e-5-
Phos
phat
e
4 5
5-Fo
rmam
inoi
mid
azol
e-4-
carb
oxam
ide
ribot
ide
(FA
ICA
R)
CH
2N
O
C HO
C CN
CH
N
H2N
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
5-A
min
oim
idaz
ole-
4-ca
rbox
amid
erib
otid
e (A
ICA
R)
CH
2N
O
C CN
CH
N
H2NC
N H
O
HCC
OO
CH
2
CO
O
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
5-A
min
oim
idaz
ole-
4-(N
-suc
ciny
loca
rbox
amid
e)rib
otid
e (S
AIC
AR
)
THF
AIC
AR
Tr
ansf
orm
ylas
e
N10
-For
myl
-TH
F
Inos
ine
Mon
opho
spha
te (I
MP)
HN
HC
NCC
C
N
CH
N
O
4 5
HHC
H2 O
HO
H
HH
OO
2-O
3P
IMP
Cyc
lohy
drol
ase
H2O
2 A
TP+
HC
O3- +
Glu
tam
ine
+H
2O
CO
OPO
3-2
NH
2
Car
bam
oyl P
hosp
hate
NH
2
CN H
CHCH
2
C
CO
OO
HO
O
Car
bam
oyl A
spar
tate
HN C
N H
CHCH
2
C
CO
OO
O
Dih
ydro
orot
ate
HN C
N H
CCH
C
CO
OO
O
Oro
tate
HN C
NCC
HC
CO
OO
O HHC
H2 O
HO
H
HH
OO
2-O
3P
Oro
tidin
e-5'
-mon
opho
spha
te(O
MP)
HN C
NC
H
CH
C
O
O HHC
H2 O
HO
H
HH
OO
2-O
3P
Urid
ine
Mon
opho
spha
te(U
MP)
2 A
DP
+G
luta
mat
e +
P i
Car
bam
oyl
Phos
phat
eSy
nthe
tase
II
Asp
arta
teTr
ansc
arba
moy
lase
(ATC
ase)
Asp
arta
te
P i
H2O
Dih
ydro
orot
ase
Qui
none
Red
uced
Qui
none
Dih
ydro
orot
ate
Deh
ydro
gena
se
PRPP
PPi
Oro
tate
Pho
spho
ribos
ylT r
ansf
eras
e
CO
2
OM
P D
ecar
boxy
lase
Pyr
imid
ine
S
ynth
esis
PUR
INY
Synt
éza
De
novo
Rib
ózo
5-
P
PR
PP
IMP
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
PUR
INY
Synt
éza
De
novo
Rib
ózo
5-
P
PR
PP
IMP
Kys
. lis
tová
DH
F
THF
Met
ylen
THF
Form
yl-T
HF
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
Kys
. lis
tová
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
DIH
YDR
OFO
LÁT
RED
UK
TÁZA
PUR
INY
Synt
éza
De
novo
Rib
ózo
5-
P
PR
PP
IMP
AM
PG
MP
AD
PG
DP
dGD
P
dAD
P
ATP
GTP
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
Kys
. lis
tová
DH
F
THF
Met
ylen
THF
Form
yl-T
HF
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
DIH
YDR
OFO
LÁT
RED
UK
TÁZA
RIB
ON
UK
LEO
TID
R
EDU
KTÁ
ZA
PUR
INY
Synt
éza
De
novo
Rib
ózo
5-
P
PR
PP
IMP
AM
PG
MP
AD
PG
DP
dGD
P
dAD
P
RIB
ON
UK
LEO
TID
R
EDU
KTÁ
ZA
ATP
GTP
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
UD
P UTP
CTP
dUM
P
dTTPTH
YMID
YLÁ
T SY
NTÁ
ZA
dTM
P
Kys
. lis
tová
DH
F
THF
Met
ylen
THF
Form
yl-T
HF
DIH
YDR
OFO
LÁT
RED
UK
TÁZA
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
CTP
SY
NTÁ
ZA
PUR
INY
Synt
éza
De
novo
Rib
ózo
5-
P
PR
PP
IMP
AM
PG
MP
AD
PG
DP
dGD
P
dAD
P
RIB
ON
UK
LEO
TID
R
EDU
KTÁ
ZA
ATP
GTP
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
UD
P UTP
CTP
dUM
P
dTTPTH
YMID
YLÁ
T SY
NTÁ
ZA
dTM
P
Kys
. lis
tová
DH
F
THF
Met
ylen
THF
Form
yl-T
HF
DIH
YDR
OFO
LÁT
RED
UK
TÁZA
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
CTP
SY
NTÁ
ZA
amin
opte
rinM
TX…
SH
MT1
–
serin
hydr
oxym
etyl
tra
nsfe
ráza
DH
FR
-
dihy
drof
olát
re
dukt
áza
MTH
FD1
-
tri
funkčn
í
met
hyle
nete
trahy
drof
olát
de
hydr
ogen
áza
MTH
F-
met
hyle
nete
trahy
drof
olát
e
redu
ktáz
a
SH
MT1
SH
MT1
–
serin
hydr
oxym
etyl
tra
nsfe
ráza
DH
FR
-
dihy
drof
olát
re
dukt
áza
MTH
FD1
-
tri
funkčn
í
met
hyle
nete
trahy
drof
olát
de
hydr
ogen
áza
MTH
F-
met
hyle
nete
trahy
drof
olát
e
redu
ktáz
a
SH
MT1
Metotrexát
Inhibu
je dihydrofolát
redu
ktázu DHFR
THFR
je zdroj jedn
ouhlíkových
zbytků
Uhlíkový zbytek
je využíván
thym
idilát
syntázou
(TS)a dv
ěma en
zymy de
novo syntézy pu
rinů
glycinam
id
ribo
nukleo
tid
–formyl
tran
sferázou
(GARF
T)
a AICAR (amino
im
idazolkarbxamid
ribo
nukleo
tid‐form
yl
tran
sferáza).
Inhibice obo
u de
novo syntéz ved
e k ne
dostatků
staveb
ních prvků
pro syntézu DNA a indu
kci vnitřní
(m
itochon
driální) dráhy apop
tózy
ne
bo nekrózy.Kyselina listov
Ana
logy
kys
elin
y lis
tové
Ana
logy
báz
í
Ana
logy
nuk
leos
idů
Hyd
roxy
moč
ovin
a
AN
TIM
ETA
BO
LITY
Synt
éza
de n
ovo
-
purin
y
(syn
tetiz
ovan
é
na ri
bóze
)py
rimid
iny
(n
ejdř
íve
báze
, pak
až
va
zba
na c
ukr)
Salv
age
pa
thw
ay
-
(šetříc
í
dráh
a, z
áchr
anná
dr
áha)
re
utili
zace
ba
zí
a nu
kleo
sidů
z
buňk
y i z
oko
lí
Synt
éza
a re
cykl
ace
purin
ů
a py
rimid
inů
a
jejic
h nu
kleo
sidů
pRP
P Synt
éza
De
novo
HG
PR
TH
GP
RT
AP
RT
AD
A
HG
PR
T
-
hypo
xant
in-g
uani
n
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
PR
T
-
aden
in
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
DA
-
aden
ozin
deam
ináz
a
Purin
ová
„s
alva
ge“
dr
áha
Sal
vage
-š
etříc
í
dráh
a,zá
chra
nná
dr
áha.
Slo
uží
př
edev
ším
k
reut
iliza
ci
bazí
a
nukl
eosi
dů/-t
idů
z
buňk
y i z
oko
líP
urin
ové
nu
kleo
sidy
–
po
stup
ná
fosf
oryl
ace
kiná
zam
i
AN
TIB
ÁZE
(a
ntip
urin
y)
6-m
erka
ptop
urin
(ana
log
hypo
xant
inu,
inhi
buje
sal
vage
dr
áhu)
PU
RIN
6-m
erka
ptop
urin
thio
guan
in
Tera
pie
ALL
u dět
í19
50s
(ana
log
guan
inu,
inhi
buje
sal
vage
dr
áhu)
Tera
pie
leuk
emiií
1950
s
Synt
éza
De
novo
HG
PR
TA
PR
TA
DA
HG
PR
T
-
hypo
xant
in-g
uani
n
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
PR
T
-
aden
in
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
DA
-
aden
ozin
deam
ináz
a
pRP
P
HG
PR
TA
DA
HG
PR
T
-
hypo
xant
in-g
uani
n
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
PR
T
-
aden
in
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
DA
-
aden
ozin
deam
ináz
aR
NR
-
ribio
nukl
eotid
redu
ktáz
a
6-th
iogu
anin
6-th
ioG
MP
6-th
io
GTP
Inko
rpor
ace
do D
NA
6-th
io
dGTP
Inko
rpor
ace
do R
NA
De
novo6-
THIO
GU
AN
IN
RN
RH
GP
RT
AP
RT
Synt
éza
De
novo
HG
PR
TA
PR
TA
DA
HG
PR
T
-
hypo
xant
in-g
uani
n
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
PR
T
-
aden
in
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
DA
-
aden
ozin
deam
ináz
a
pRP
P
HG
PR
TH
GP
RT
AP
RT
AD
A
HG
PR
T
-
hypo
xant
in-g
uani
n
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
PR
T
-
aden
in
fosf
oryb
osyl
trans
ferá
zaA
DA
-
aden
ozin
deam
ináz
aR
NR
-
ribio
nukl
eotid
redu
ktáz
a
6-th
ioG
MP
6-th
io
GTP In
korp
orac
e do
DN
A
6-th
io
dGTP
Inko
rpor
ace
do R
NA
De
novo
6-th
io
IMP
6-m
erka
ptop
urin
Inhi
bice
fosf
orib
osyl
py
rofo
sfát
amid
otra
nsfe
rázy
6-M
ERK
APT
OPU
RIN
RN
R
De
novo
syn
téza
pur
inů
OH
H
HCH
2 OH
OH
HH
O
O2-
O3P
-D
-Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
(R5P
)
OH
HCH
2 OH
OH
HH
O
O2-
O3P
5-Ph
osph
orib
osyl
--p
yrop
hosp
hate
(PR
PP)
PO O
OPO
O
O
ATP
AM
P
Rib
ose
Phos
phat
ePy
roph
osph
okin
ase
HNH
2
HCH
2 OH
OH
HH
O
O2-
O3P -
5-Ph
osph
orib
osyl
amin
e (P
RA
)
Am
idop
hosp
horib
osyl
Tran
sfer
ase
Glu
tam
ine
+ H
2O
Glu
tam
ate
+ PP
i
HNH
HCH
2 OH
OH
HH
OO
2-O
3P
CO
H2C
NH
2
Gly
cina
mid
e R
ibot
ide
(GA
R)
GA
R S
ynth
etas
e
Gly
cine
+ A
TP
AD
P+
P i
H2C C
NH
OCH
H N
O
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
Form
ylgl
ycin
amid
e rib
otid
e (F
GA
R)
H2C C
NH
OCH
H N
HN
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
Form
ylgl
ycin
amid
ine
ribot
ide
(FG
AM
)
THF
N10
-For
myl
-TH
F
GA
R Tr
ansf
orm
ylas
e
ATP
+G
luta
min
e +
H2OA
DP
+G
luta
mat
e +
P iFG
AM
Sy
nthe
tase
HC C
N
CH
N
H2N
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
5-A
min
oim
idaz
ole
Rib
otid
e (A
IR)
ATPA
DP
+ P i
AIR
Sy
nthe
tase
C CN
CH
N
H2N
OO
C
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
Car
boxy
amid
oim
idaz
ole
Rib
otid
e (C
AIR
)
ATP
+HC
O3
AD
P +
P iA
IR
Car
box
ylas
e
Asp
arta
te+
ATP
AD
P+
P i
SAIC
AR
Syn
thet
ase
Ade
nylo
succ
inat
eLy
ase
Fum
arat
e
C CN
CH
N
NH R
ibos
e-5-
Phos
phat
e
4 5
5-Fo
rmam
inoi
mid
azol
e-4-
carb
oxam
ide
ribot
ide
(FA
ICA
R)
CH
2N
O
C HO
C CN
CH
N
H2N
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
5-A
min
oim
idaz
ole-
4-ca
rbox
amid
erib
otid
e (A
ICA
R)
CH
2N
O
C CN
CH
N
H2NC
N H
O
HCC
OO
CH
2
CO
O
Rib
ose-
5-Ph
osph
ate
4 5
5-A
min
oim
idaz
ole-
4-(N
-suc
ciny
loca
rbox
amid
e)rib
otid
e (S
AIC
AR
)
THF
AIC
AR
Tr
ansf
orm
ylas
e
N10
-For
myl
-TH
F
Inos
ine
Mon
opho
spha
te (I
MP)
HN
HC
NCC
C
N
CH
N
O
4 5
HHC
H2 O
HO
H
HH
OO
2-O
3P
IMP
Cyc
lohy
drol
ase
H2O
(Nob
elov
a ce
na 1
988
za fy
ziol
ogii
a m
edic
ínu)
6-m
erka
ptop
urin
Thio
guan
in
(195
0s)
Geo
rge
Hitc
hing
s
and
Ger
trud
e El
ion
5-FU
(5-fl
uoro
urac
il)
Ura
cil
je
nád
ory
inte
nziv
ně
přijí
mán
, ato
m fl
uoru
má
po
dobn
é
rozm
ěry
jako
H (v
an
der W
aals
ra
dius
) 5-F
U je
tedy
př
ijím
án a
met
abol
izov
án
podo
bně.
Fu
nguj
e ja
ko In
hibi
tor
tym
idyl
át
synt
ázy,
kte
rá
při
reak
ci d
UM
P
na d
TMP
na
hraz
uje
vodí
k na
poz
ici 5
m
etyl
ovou
sku
pino
u.
U
T
5-F
U
Zave
den
v 50
-lete
chLéčb
a so
lidní
ch n
ádorů:
5-F
U
nebo
se
podá
vá
se ja
ko p
rodr
ug
(mus
í
být
nejp
rve
met
abol
izov
án) -
K
apec
itabi
n, T
egaf
ur
-
AN
TIB
ÁZE
(a
ntip
urin
y)
Rib
ózo
5-
P
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
(d)U
DP
(d)U
TP
(d)C
TP
dUM
P
dTTPTH
YMID
YLÁ
T SY
NTÁ
ZA
dTM
P
kys.
list
ová
DH
F
THF M
etyl
en-T
HF
DH
FR
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
CTP
sy
ntáz
a
DC
TP D
EAM
INÁ
ZA
dC
dCM
P
dCD
PdU
DEO
XYC
TID
IN K
INÁ
ZA
CYT
IDYL
ÁT
KIN
ÁZA
NU
KLE
OTI
D D
IFO
SFÁ
T K
INÁ
ZA
Salv
age
dr
áha
dT
TYM
IDIN
K
INÁ
ZA
U
Urid
in
fosf
oryl
áza
urid
inU
K
UD
P
2 A
TP+
HC
O3- +
Glu
tam
ine
+H
2O
CO
OPO
3-2
NH
2
Car
bam
oyl P
hosp
hate
NH
2
CN H
CHCH
2
C
CO
OO
HO
O
Car
bam
oyl A
spar
tate
HN C
N H
CHCH
2
C
CO
OO
O
Dih
ydro
orot
ate
HN C
N H
CCH
C
CO
OO
O
Oro
tate
HN C
NCC
HC
CO
OO
O HHC
H2 O
HO
H
HH
OO
2-O
3P
Oro
tidin
e-5'
-mon
opho
spha
te(O
MP)
HN C
NC
H
CH
C
O
O HHC
H2 O
HO
H
HH
OO
2-O
3P
Urid
ine
Mon
opho
spha
te(U
MP)
2 A
DP
+G
luta
mat
e +
P i
Car
bam
oyl
Phos
phat
eSy
nthe
tase
II
Asp
arta
teTr
ansc
arba
moy
lase
(ATC
ase)
Asp
arta
te
P i
H2O
Dih
ydro
orot
ase
Qui
none
Red
uced
Qui
none
Dih
ydro
orot
ate
Deh
ydro
gena
se
PRPP
PPi
Oro
tate
Pho
spho
ribos
ylT r
ansf
eras
e
CO
2
OM
P D
ecar
boxy
lase
Pyr
imid
ine
S
ynth
esis
Nej
prve
syn
téza
báz
e a
pak
až
vazb
a na
cuk
r!
Rib
ózo
5-
P
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
(d)U
DP
(d)C
TP
dUM
P
dTTPTH
YM
IDY
LÁT
SY
NTÁ
ZA
dTM
P
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
CTP
S
YN
TÁZA
5-F-
UD
P
5-F-
UM
P
5-F-
dUD
P
5-F-
dUM
P
Inhi
buje
tym
idyl
át
synt
ázu
(kum
uluj
e se
dU
TP
a 5F
-dU
TP
a ty
se
chyb
ně
inko
rpor
ují
do D
NA
mís
to
dTTP
)
5-FU
UR
IDIN
FO
SFO
RY
LÁZA
Rib
onuk
leot
idre
dukt
áza
UD
P
apop
tóza
(d)U
TP
UR
IDIN
KIN
ÁZA
Rib
ózo
5-
P
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
(d)U
DP
(d)U
TP
(d)C
TP
dUM
P
dTTPTy
mid
ylát
synt
áza
dTM
P
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
CTP
sy
ntáz
a
5-F-
UD
P
5-F-
UM
P
5-F-
dUD
P
5-F-
dUM
P
Inhi
buje
tym
idyl
át
synt
ázu
(kum
uluj
e se
dU
TP
a 5F
-dU
TP
a ty
se
chyb
ně
inko
rpor
ují
do D
NA
mís
to
dTTP
)
5-F-
dUTP
do D
NA
Rib
onuk
leot
idre
dukt
áza
UD
P
apop
tóza
UR
IDIN
FO
SFO
RY
LÁZA
UR
IDIN
KIN
ÁZA
5-FU
Rib
ózo
5-
P
karb
amoy
l
fofs
át
UM
P
(d)U
DP
(d)U
TP
(d)C
TP
dUM
P
dTTPTy
mid
ylát
synt
áza
dTM
P
Synt
éza
De
novo
PYR
IMID
INY
PP
i
CTP
sy
ntáz
a
5-F-
UTP
5-F-
UD
P
5-F-
UM
P
do R
NA
5-F-
dUD
P
5-F-
dUM
P
Inhi
buje
tym
idyl
át
synt
ázu
(kum
uluj
e se
dU
TP
a 5F
-dU
TP
a ty
se
chyb
ně
inko
rpor
ují
do D
NA
mís
to
dTTP
)
5-F-
dUTP
do D
NA
Rib
onuk
leot
idre
dukt
áza
UD
P
apop
tóza
a čt
en ja
ko C Chy
by
trans
lace
UR
IDIN
FO
SFO
RY
LÁZA
UR
IDIN
KIN
ÁZA
5-FU
top related