dalla farmacologia alla farmacoeconomina: le terapie ... · interazione tra inibitori di mtor e...

Dalla Farmacologia alla Farmacoeconomina:

le terapie innovative

Gianluca Miglio

Torino

16 ottobre 2017

Strategie di Rete per un percorso su misura per i

Tumori Neuroendocrini

Validazione di nuovi bersagli

Valutazione di nuovi farmaci

Personalizzazione delle terapie

La variabilità

Variabilità dei pazienti

• Caratteristiche:

• demografiche

• biometriche

• genetiche

• cliniche

Variabilità delle neoplasie

• Sede della lesione primaria

• Sedi e quantità delle metastasi

• Funzionalità della neoplasia

• Stadio

• Grado

• Assetto genomico, trascrittomico, proteomico e

metabolomico

La ricerca translazionale

Modificato da Capdevila et al., Oncogene 2017; 36: 1899-1907

Modificato da Öberg et al., Ann. Oncol. 2012;23: vii124-vii130.

I casi

177Lu-DOTA0-Tyr3-octreotate (177Lu-DOTATATE; studio NETTER-1)

Nuovi biomarker predittori di risposta

Everolimus (studio RADIANT-2)

Interazione tra inibitori di mTOR e analoghi sintetici della somatostatina

Telotristat etile (studio TELESTAR)

Il primo inibitore della triptofano 5-idrossilasi periferica

Peptide receptor radionuclide therapy (PRRT)

DOTA = tetraazacyclododecane-tetra-acetic acid

Modificato da Jensen R.T. Harrison’s Endocrinology III Ed.

Lo studio NETTER-1

N = 116 177Lu-DOTATATE

(7,4 GBq ogni 8 settimane) +

octreotide LAR (30 mg ogni 4 settimane)

N = 113 octreotide LAR

(60 mg ogni 4 settimane)

N = 229 pazienti

R

Lo studio NETTER-1

Modificato da Strosberg et al., NEJM 2017; 376: 125-135.

ePFS rate at 20 mo (CI 95%) Deaths

Control 10.8% (3.5 – 23.0) 26

177Lu 65.2% (50.0 – 76.8) 14

Analisi secondarie

Modificato da Strosberg et al., NEJM 2017; 376: 125-135.

Potenziali nuovi biomarker

Da Kidd e Modlin, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017; 14: 331-332

Inibitori di mTOR

da Öberg K., Nat. Rev. Endocrinol. 2012; 36: 1899-1907

Modificato da Scarpa et al., Nature 2017; 543: 65-71

Lo studio RADIANT-2

N = 216 Everolimus (10 mg/die)

+ octreotide LAR

(30 mg ogni 4 settimane)

N = 213 Placebo

+ octreotide LAR

(30 mg ogni 4 settimane)

N = 429 pazienti

R

Effetti sulla PFS

mPFS (CI 95%) mo

P+O 11.3 (8.4 – 14.6 )

E+O 16.4 (13.7 – 21.2)

Modificato da Pavel et al., Lancet 2011; 378: 2005-2012.

Interazione farmacodinamica (molecolare)

Modificato da Theodoropoulou e Stalla, Front Neuroendocrinol. 2013; 34: 228-252

Interazione farmacocinetica

“…Co-administration of everolimus and octreotide LAR increased octreotide Cmin, with a

geometric mean ratio (everolimus/placebo) of 1.47 (90% CI = 1.32–1.64).

Geometric mean octreotide Cmin was 5.19 ng/mL (n = 141) and 3.53 ng/mL (n = 148) in

the everolimus and the placebo treatment groups, respectively.

Modificato da Pavel et al., Clin. Pharmacol. Ther. 2017; 110: 462-468

Telotristat etile

Telotristat etile (TE) Telotristat

Triptofano 5OH-Triptofano 5OH-Triptamina (serotonina)

Acido 5OH-indolacetico (5-HIAA)

(1)

(2) (3) (4,5)

(1) Esterasi

(2) Triptofano 5-monoossigenasi 1

(3) Aminoacido aromatico

decarbossilasi

(4) Monoamino ossidasi

(5) Aldeide deidrogenasi

5-HTR

Segni e sintomi

Biomarker urinario

Metabolismo della serotonina

Metabolismo del farmaco

Biomarker ed

endpoint

IC50 = 0.028 μM

Lo studio TELESTAR

N = 45 TE (250 mg, t.i.d.)

N = 135 pazienti

N = 45 TE (500 mg, t.i.d.)

N = 45 Placebo

R

TE = Telitrostat Etile

Effetti sui livelli urinari dell’acido 5OH-indolacetico

“…78% (n = 25) and 84% (n =

26) of patients in the 250 mg

and 500 mg groups,

respectively, experienced a

≥30% decrease in u5-HIAA

levels compared with 10% (n

= 3) in the placebo group…”

da Kulke et al., J. Clin. Oncol. 2017; 35: 14-23

BM = bowel movement

-2,1

-1,7

-0,9

Effetti sulla conta dei bowel movements

da Kulke et al., J. Clin. Oncol. 2017; 35: 14-23

Correlazione biomarker-endpoint

da Pavel et al., J. Clin. Endocrinol.Metab. 2015; 100: 1511-15-19

Conclusioni / Prospettive future

Valutazioni basate su endpoint clinici e di sicurezza

Identificazione di nuovi biomarker per migliorare la

stratificazione/personalizzazione delle terapie

Valutazioni farmacoeconomiche dell’impatto delle nuove terapie