ddooeennççaa ddee bbeehhççeett - repositorio-aberto.up.pt · tromboflebite, uveíte e...
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DDooeennççaa
DDee
BBeehhççeett
Sílvia Martins da Silva
Mestrado Integrado em Medicina
6 º Ano – Junho 2013
Doença de Behçet 2
DDiisssseerrttaaççããoo:: AArrttiiggoo ddee RReevviissããoo BBiibblliiooggrrááffiiccaa
Titulo: "Doença de Behçet"
Autora: Sílvia Andreia Martins Da Silva
Endereço: Rua Guerra Junqueiro nº50 2ºDto, 4510-475 Fânzeres - Gondomar
Contactos:
Telefónico - 00351 913373126
Email - silviamartinsdasilva@gmail.com
Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar / Universidade do
Porto
Orientadora: Doutora Mariana Brandão Marques Fernandes da Silva
Doença de Behçet 3
Doença de Behçet 4
RREESSUUMMOO
A Doença de Behçet é uma patologia multissistémica caracterizada por
vasculite atingindo vasos de todos os calibres e de ambas as circulações. Apresenta manifestações clínicas variáveis. Quase todos os pacientes
apresentam úlceras orais recorrentes, mas também, outras alterações,
nomeadamente, úlceras genitais, patologia ocular, cutânea, vascular,
gastrointestinal, articular, pulmonar, renal, cardíaca e neurológica.
A Doença de Behçet é mais frequente na faixa de países que se estende
desde do Mediterrâneo até o Extremo Oriente.
O diagnóstico é essencialmente clínico pois não existem testes
laboratoriais patognomónicos.
Os fatores etiopatológicos permanecem obscuros. Agentes infeciosos,
fatores imunológicos, causas genéticas e defeitos fibrinolíticos têm sido
implicados.
O tratamento é ditado pela gravidade e pelos sistemas de órgãos
envolvidos. Porque muitos pacientes têm mais do que um sistema atingido, o
tratamento é dirigido pelo grau de gravidade no órgão mais crítico.
A mortalidade ocorre, especialmente, no caso de envolvimento arterial e
a morbilidade elevada deve-se a sequelas cumulativas do envolvimento ocular
e neurológico.
Ainda existem perguntas a serem respondidas, nomeadamente, no
entendimento de seus processos etiopatológicos, na caracterização do seu
curso clínico e na documentação de estratégias de tratamento mais eficazes.
Esta dissertação tem como objetivo a realização de uma revisão
bibliográfica completa e atualizada com base na literatura existente.
Foram consultadas várias bases de dados eletrónicas como a Pubmed
Cental, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris, entre outras.
Palavras-chave: Doença de Behçet, Síndrome de Behçet, HLA-B51,
Teste de Patergia, Úlceras Orais Recorrentes, Imunossupressão, Vasculite,
Tromboflebite, Uveíte e Aneurismas arteriais pulmonares.
Doença de Behçet 5
AABBSSTTRRAACCTT
Behçet´s disease is a multisystemic condition characterized by vasculitis
affecting vessels of all sizes and from both circulations. It has different clinical manifestations. Almost all patients affected by this
disease present with recurrent oral ulcers, but also, genital ulcerations and/or
ocular, cutaneous, vascular, gastrointestinal, osteoarticular, pulmonary, renal,
cardiac and neurological disease.
Behçet´s disease is most prevalent in the Mediterranean and Middle East
Region.
Diagnosis is mainly clinical since most lab tests have low specificity and
sensibility.
Ethiopathogenic factors remain obscure. Infectious agents, imunological
factors, genetic causes and fibrinolytic defects have been implied.
Treatment is dictated by the severity of the disease and by the system of
organs involved. Because most patients have at least one organ system
affected treatment is directed to the most vital.
Mortality occurs specially due to arterial involvement and high morbidity
results from ocular and neurological commitment.
There are still questions to be answered for instance what is the disease
physiopathologic mechanism, what is the clinical course of the disease and
what is the best treatment strategy.
This article consists of a complete bibliographic review about Behçet´s
disease based on the existing literature.
Multiple internet search engines were used to gather information eg.
Pubmed Central, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris.
Key-words: Behçet´s disease, Behçet´s syndrome, HLA-B51, Patergy
test, Recurrent oral ulcers, Immunosuppression, Vasculitis, Tromboflebitis,
Uveitis e Pulmonary Artery aneurisms.
Doença de Behçet 6
SSIIGGLLAASS EE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS
DB - Doença de Behçet
SNC – Sistema nervoso central
EUA – Estados Unidos da América
HLA - Antígenos leucocitários humanos
RM – Ressonância magnética
TC – Tomografia computadorizada
LCR – Líquido cefalorraquidiano
VCS – Veia cava superior
VCI - Veia cava inferior
IR – Insuficiência Renal
ISG – International Study Group
ICBD – International Criteria for Behcet's Disease
TNF – Fator de necrose tumoral
HSV – Vírus Herpes simplex humano
IL – Interleucina
INF – Interferon
HSP – Proteína de choque térmico
NO – Óxido nítrico
VEGF – Fator de crescimento endotelial vascular
EULAR – European League Against Rheumatism
Doença de Behçet 7
ÍÍNNDDIICCEE GGEERRAALL
Resumo / Abstract .................................................................................. 4
Siglas e Abreviaturas .............................................................................. 6
Introdução ............................................................................................... 8
Doença de Behçet ............................................................................. 8
Pertinência do tema e objetivos ........................................................ 9
Material e Métodos ................................................................................ 10
Desenvolvimento ................................................................................... 11
Epidemiologia ................................................................................... 11
Manifestações Clínicas ..................................................................... 13
Diagnóstico ....................................................................................... 23
Etiopatologia ..................................................................................... 26
Tratamento ....................................................................................... 32
Prognóstico ...................................................................................... 38
Conclusão .............................................................................................. 39
Bibliografia ............................................................................................. 40
Doença de Behçet 8
IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO
DDOOEENNÇÇAA DDEE BBEEHHÇÇEETT
A doença de Behçet (DB) foi descrita pela primeira vez por Hipócrates
na Grécia Antiga durante o século V a.C. [1,2]. No entanto deve o seu nome ao
dermatologista Turco Hulusi Behçet que a descreveu em 1937 [3,4].
A DB é uma patologia multissistémica caracterizada por manifestações
clínicas variáveis. Quase todos os pacientes apresentam úlceras orais
recorrentes, mas também outras alterações, nomeadamente, úlceras genitais,
patologia ocular, cutânea, vascular, gastrointestinal, articular, pulmonar, renal,
cardíaca e neurológica [4, 5, 7].
A etiologia permanece desconhecida. Embora haja evidência que
suporta a existência de fatores de risco ambientais, estudos epidemiológicos e
familiares apontam também para a existência de fatores de risco genéticos
[8,9].
A principal lesão patológica é a vasculite com capacidade de envolver
vasos sanguíneos de todos os calibres e de ambas as circulações [4, 9].
A história natural é marcada por períodos de remissão e exacerbação
[2]. É potencialmente grave, especificamente quando existe envolvimento
ocular, do sistema nervoso central (SNC) ou dos grandes vasos [4].
Não existem testes laboratoriais ou histopatológicos patognomónicos,
sendo o diagnóstico essencialmente clínico [4].
O diagnóstico precoce e a instituição de tratamento adequado são
determinantes no prognóstico.
Doença de Behçet 9
PPEERRTTIINNÊÊNNCCIIAA DDOO TTEEMMAA EE OOBBJJEECCTTIIVVOOSS
A DB é uma doença multissistémica que exige a colaboração de uma
equipa multidisciplinar, devendo existir uma estreita ligação entre o Médico de
Medicina Geral e Familiar e os Especialistas de Medicina Interna. No entanto, é
frequente haver necessidade da intervenção de outros especialistas como
Oftalmologistas, Cirurgiões vasculares e Neurologistas, assim como outros
técnicos, nomeadamente Enfermeiros, Psicólogos, Fisioterapeutas e
Assistentes Sociais.
Assim, esta doença abrange uma vasta gama de especialidades
médicas sendo essencial que os médicos estejam cientes desta patologia,
permitindo um diagnóstico precoce, pois o atraso no diagnóstico é comum nas
áreas com menor prevalência, como Portugal.
Este trabalho tem como objetivo a realização de uma revisão
bibliográfica completa e atualizada com base na literatura existente sobre a DB,
destacando os conteúdos com maior relevância para a prática clínica,
nomeadamente a sua epidemiologia, manifestações clínicas, diagnóstico,
etiopatogenia, medidas terapêuticas e prognóstico.
Doença de Behçet 10
MMAATTEERRIIAALL EE MMÉÉTTOODDOOSS
A realização deste artigo de revisão esteve assente na pesquisa
bibliográfica através da Biblioteca do Conhecimento Online que disponibiliza à
comunidade académica e científica nacional o acesso ilimitado e permanente
aos textos integrais de milhares de revistas científicas das principais fontes
internacionais de conhecimento.
A pesquisa foi iniciada como as palavras-chave: Doença de Behçet,
Síndrome de Behçet, HLA-B51, Teste de Patergia, Neuro Behçet, Úlceras
Orais Recorrentes, Imunossupressão, Vasculite, Tromboflebite, Uveíte e
Aneurismas arteriais pulmonares.
Esta plataforma online permitiu o acesso a bases de dados eletrónicas
como Pubmed Central, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris, entre
outras.
Os artigos encontrados foram, posteriormente, selecionados pela sua
relevância, pertinência, data e conteúdo.
Doença de Behçet 11
DDEESSEENNVVOOLLVVIIMMEENNTTOO
EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA
A DB é mais frequente numa faixa de países que se estende desde o
Mediterrâneo até o Extremo Oriente sendo, por isso, também designada como
“Doença da Rota da Seda”, por corresponder ao percurso desta milenar rota de
comércio entre a Europa e a Ásia [4-6].
Apesar da prevalência desta patologia estar bem documentada no Médio
Oriente e no Japão, os dados epidemiológicos são escassos
no hemisfério ocidental. A Turquia é o país com maior prevalência variando
entre 20 e 421 por 100 mil habitantes [4,7,10]. A prevalência estimada em
Israel é de 120 por 100 mil, no Japão 7 a 8,5 por 100 mil, no Reino Unido 0,64
por 100 mil, em Espanha 6,4 por 100 mil e nos Estados Unidos da América
(EUA) 8,6 por 100 mil habitantes [4,7,10].
Alguns estudos de análise da distribuição temporal sugerem um
aumento na prevalência da DB em países como Japão, Itália, Alemanha e EUA
[6]. Um dos fatores que contribuirá para esta alteração será o maior
reconhecimento da doença pelos profissionais de saúde mas, também, o
fenómeno da migração em alguns países [6]. Assim deve-se ter em
consideração a proporção de descendentes das regiões endémicas desta
doença.
Num estudo realizado em Paris [11] a prevalência da DB correspondeu a
7,1 por 100 mil e, como esperado, os subgrupos não europeus, nomeadamente
os de descendência asiática e do norte África, apresentaram prevalências
substancialmente mais elevadas, 17,9 e 35 por 100 mil, respetivamente em
comparação com o subgrupo dos nativos europeus, 2,4 por 100 mil habitantes
[4,11,12]. Noutro estudo realizado na Alemanha a prevalência correspondeu a
1,47 por 100 mil, no entanto, na população com descendência turca o resultado
obtido foi 77,37 por 100 mil habitantes [4,7].
A DB surge tipicamente entre a 3ª e 4ª década de vida [2,10], sendo rara
após os 50 anos e em crianças [4,7,10,13].
Doença de Behçet 12
A prevalência é semelhante em homens e mulheres nos países onde é
mais comum [2,4,7]. Em alguns estudos, quanto maior o número de pacientes
mais a razão masculino/feminino diminui [6,8]. Isto poderá dever-se às
dificuldades no diagnóstico em mulheres de determinados grupos étnicos,
devido á relutância destas em consultar o médico devido a úlceras genitais [6].
Geralmente, a DB apresenta um curso mais grave em indivíduos do
sexo masculino e em jovens [4,7].
A sua expressão fenotípica também varia em diferentes
grupos étnicos e países [4,11]. O envolvimento gastrointestinal é frequente em
pacientes do Extremo Oriente. Por sua vez, o teste de patergia positivo é
frequente na Turquia, nos países do Mediterrâneo e no Japão, mas é menos
comum nos países ocidentais [4].
A maioria dos casos de DB é esporádica, embora tenham sido descritas
famílias com vários membros afetados e antecipação genética [2,8].
O primeiro caso de DB publicado em Portugal data de 1946 por Moreira
Monteiro [14, 15, 16] sendo que até 1966 apenas dois casos foram referidos.
Em 1978 descreveram-se 23 casos. Em 1987 foram apresentados 17 casos
provenientes da região do Porto e 15 na região de Coimbra. Na região de
Lisboa, entre 1969 e 1990 foram estudados no conjunto 122 casos. Assim
entre 1969 e 1990 foram diagnosticados e estudados em Portugal 154 casos.
Considerando este número estimou-se uma prevalência de 1,5 por 100 mil
habitantes [9].
Em 1993 foi criado o Grupo Nacional para o Estudo da Doença de
Behçet. Trata-se de um grupo cooperativo, inter-hospitalar e multidisciplinar
sobre a égide do núcleo de Estudos de Doenças Autoimunes da Sociedade
Portuguesa de Medicina Interna e reúne especialistas em Medicina Interna,
Oftalmologia, Dermatologia, Reumatologia e Imunologia [14].
Em 1997 este grupo apresentou uma casuística nacional com 241
doentes tendo apresentado uma prevalência de 2,4 por 100 mil habitantes,
idade média de início idêntica aos registos internacionais, igual distribuição
entre os sexos [14,17] e positividade do HLA-B51 de aproximadamente 60%
[16,17].
Mais recentemente foi criada a Associação de doentes com Doença de
Behçet designada “Behçet em Portugal”.
Doença de Behçet 13
MMAANNIIFFEESSTTAAÇÇÕÕEESS CCLLÍÍNNIICCAASS
As manifestações mucocutâneas são as mais comuns. Alterações
oculares, vasculares e neurológicas são as mais graves [4,7].
MMaanniiffeessttaaççõõeess MMuuccooccuuttâânneeaass
As úlceras orais são o sintoma mais constante de DB [4,6,7]. São
observadas em mais de 97% dos pacientes nas séries estudadas [6].
Este é, frequentemente, o primeiro sintoma [2,4,6,7] e pode preceder
outras manifestações por muitos anos [4].
Apresentam formato redondo ou oval com fronteiras bem definidas. São
normalmente dolorosas, rodeadas por uma auréola vermelha. A base é
necrótica de cor branca-amarelada. Localizam-se nos lábios, nas bochechas,
na língua, nas gengivas, no palato, nas amígdalas e na faringe, por ordem
decrescente de frequência [2,6].
As lesões são recorrentes com intervalos variáveis, de poucos dias a
vários meses ou mais [6]. Podem ser uma manifestação menos frequente em
fumadores de cigarro segundo alguns estudos [18].
As úlceras inferiores a 10 mm de diâmetro são as mais comuns (85%).
Úlceras grandes ou herpetiformes são menos frequentes. Geralmente são
múltiplas e indistinguíveis das úlceras orais devido a outras causas [4]. Tem
duração aproximada de 1-2 semanas e o processo de cura é espontâneo [2,6].
As úlceras genitais são menos frequentes, sendo observadas em 65%
dos doentes no Irão, 73% no Japão, 64% na Alemanha, 89% no Reino Unido e
97% nos EUA [6]. Raramente se apresentam como primeira manifestação [2].
São morfologicamente semelhantes às úlceras orais. No entanto, são
geralmente maiores, curam mais lentamente e recorrem menos
frequentemente [2,6]. Normalmente são profundas e dolorosas [2, 4] afetando a
qualidade de vida. Curam em 2-4 semanas e as maiores podem deixar cicatriz
[4].
Doença de Behçet 14
Na mulher tanto a vulva, vagina, grandes e pequenos lábios são
afetados. No colo do útero são raras [6]. No homem ocorrem principalmente, no
escroto e são pouco frequentes na glande ou corpo do pénis [2,4,7].
Anteriormente, epididimite e orquite eram consideradas manifestações
raras da DB. Hoje sabe-se que não são assim tão infrequentes. Não são a
primeira manifestação da doença, mas podem ocorrer durante o seguimento e
devem ser consideradas especialmente em regiões com alta prevalência da
doença [19]. Por sua vez uretrite e disúria são muito incomuns [4].
Outras manifestações nas mucosas incluem úlceras anais e conjuntivais
[6].
As manifestações cutâneas apresentam-se em 66% dos doentes no
Irão, 87% no Japão, 81% na Alemanha, 86% no Reino Unido e 61% nos EUA
[6]. Mais do que um tipo de lesão pode ocorrer simultaneamente ou em alturas
diferentes no mesmo paciente [2].
A pseudofoliculite é a lesão cutânea mais frequente [6]. Surge nos
membros inferiores e na região púbica, mas pode ser vista em todo o corpo,
mesmo no couro cabeludo e nas zonas palmares e plantares [6].
O eritema nodoso é a segunda manifestação cutânea mais frequente. É
reincidente e doloroso. Frequentemente é confinado aos membros inferiores e
apresentam mais eritema e edema em torno das lesões que o eritema nodoso
clássico [6]. Assemelham-se a lesões de tromboflebite superficial sendo difícil
distingui-las [4,7].
Lesões acneiformes ou pápulo-pustulosas são indistinguíveis da acne
vulgar tanto na aparência como na patologia. Para além dos locais habituais,
como rosto, peito e dorso superior, surgem em zonas incomuns,
nomeadamente nas pernas e braços [4,7].
A positividade do teste de patergia, formação de pápula ou pústula
eritematosa em 24-48 horas após penetração oblíqua de agulha estéril de
calibre 20-22 a 5mm de profundidade [2] geralmente no antebraço [20], é
bastante específica para a DB [2,4,7,20]. No entanto a sua sensibilidade varia
em diferentes países [2,4,7]. Na Turquia e no Japão 60-70% dos pacientes
apresentam positividade, mas no Norte da Europa e América do Norte é muito
incomum [4,7].
Doença de Behçet 15
Pioderma gangrenoso, uma grande ulceração superficial e dolorosa
localizada geralmente nas nádegas ou membros inferiores também pode estar
presente [6].
Lesões semelhantes às da síndrome de Sweet podem ser observadas
principalmente nos membros inferiores. A biópsia mostra vasculite, em vez de
uma dermatite neutrofílica da síndrome de Sweet. Podem ser confundidas com
celulite infeciosa e tromboflebite superficial. [6]
Outras lesões cutâneas como úlceras axilares e interdigitais são menos
comuns [4,7].
MMaanniiffeessttaaççõõeess OOccuullaarreess
A doença ocular está presente em cerca de metade dos doentes com
DB. Surge 2-3 anos após o início dos sintomas [4,7,21] mas é a primeira
manifestação em 20% dos casos [21].
Ocorre normalmente entre os 20-30 anos sendo rara após os 50 anos de
idade [21,22] e parece ser mais frequentes e graves nos jovens e no sexo
masculino [4,7,20].
As lesões podem afetar qualquer parte do olho [2] e são geralmente
bilaterais [21].
A uveíte é a mais comum [2]. Pode ser anterior, posterior ou total [2,21].
A uveíte na forma reincidente, crónica e bilateral, envolvendo ambas as
câmaras, é uma importante causa de morbidade [4,7].
Hipópio é a forma clássica da uveíte anterior. Corresponde a exsudado
espesso e branco, formando sedimentos na parte inferior da câmara anterior e
é visível sem qualquer instrumento [6].
A uveíte anterior traduz-se clinicamente por dor, fotofobia, visão turva e
vermelhidão [6,21]. Não está associada ao envolvimento da esclerótica ou
córnea [21]. O seu progresso segue a regra clássica de acometimento e
remissão. Uma única ocorrência normalmente cura espontaneamente, sem
produzir qualquer sequela. Quando sucessivas levam a catarata e, menos
frequentemente, a glaucoma [6,21,23].
Doença de Behçet 16
A uveíte posterior e a vasculite retiniana são as principais causas da
perda de visão. Progridem por eventos sucessivos, mas a remissão geralmente
ocorre tão lentamente que antes da resolução da lesão, uma nova recorrência
sucede. Portanto, as lesões acumulam-se de um evento para o outro e, se não
tratadas, normalmente progridem para uma severa perda de visão ou cegueira
[6].
A uveíte posterior é o evento inflamatório mais comum e grave [21]. É
caracterizada por perda indolor da acuidade visual [21]. A uveíte posterior com
envolvimento da retina pode ser grave, causando exsudado retiniano,
hemorragia, trombose venosa, edema papilar e doença macular [4].
A retinopatia na DB é devido a vasculite e necrose vascular. O edema
(retina e mácula) é a manifestação mais frequente da retinopatia e é devido ao
vazamento vascular. A vasculite central é a segunda lesão mais frequente [6].
Neovascularização é rara, enquanto a hemorragia da retina, que é
devido à fragilidade vascular, é frequente [6].
Panuveíte é frequentemente observada. Episclerite, ceratite e
conjuntivite são incomuns [21].
As ulcerações da conjuntiva são raras, geralmente pequenas, redondas
ou ovais, únicas, dolorosas e curam em 10-14 dias [24]. .
A angiofluoresceinografia permite detetar disfunções subclínicas [21] e
fornece informações sobre a vasculatura da retina [2,23].
O prognóstico da patologia ocular é grave [23]. A perda da acuidade
visual é superior nos primeiros dez anos e ocorre, principalmente em países
onde a doença é mais comum. [21].
MMaanniiffeessttaaççõõeess NNeeuurroollóóggiiccaass
O envolvimento do sistema nervoso na DB está presente em 5-20% dos
pacientes. É mais frequente em homens e é extremamente raro como
manifestação inicial [4,7,20,25].
Pode ser classificado em duas formas principais: a primeira é
usualmente atribuída à inflamação de vasos de menor calibre e apresenta-se
Doença de Behçet 17
como lesões parenquimatosas focais ou multifocais, denominada de
comprometimento intra-axial; a outra forma de acometimento do sistema
nervoso são as tromboses de seios venosos cerebrais e a hipertensão
intracraniana, menos frequentes, com melhor prognóstico e descritas como
lesões não parenquimatosas ou comprometimento extra-axial [20,25].
A trombose de seio venoso cerebral ocorre em 10-20% dos pacientes
com envolvimento neurológico. Pode causar aumento da pressão intracraniana
com cefaleia intensa, alterações mentais e paralisia dos nervos oculares
motores. Papiledema e paresia do VI nervo são os sinais mais comuns [20].
Nas crianças a trombose de seio venoso cerebral é mais comum,
embora a doença do parênquima seja mais frequente em adultos [26].
Há uma tendência para a trombose de seio venoso cerebral ocorrer mais
cedo no decorrer da doença em comparação com as alterações
parenquimatosas e esta diferença é significativa no sexo masculino [20].
A co-existência do envolvimento intra e extra-axial é extremamente rara
[4,7,20].
Na sua forma extra-axial a doença pode-se apresentar como episódio
isolado [25].
O envolvimento parenquimatoso apresenta-se com sinais e sintomas do
tronco cerebral, mudanças comportamentais cognitivas, labilidade emocional,
mielopatia autolimitada ou progressiva, disfunção do esfíncter urinário e, em
menor frequência, sinais extrapiramidais. Existem também alguns casos de
neurite óptica e paralisia facial periférica [20]. A ataxia progressiva com atrofia
cerebelar tem sido relatada em ressonância magnética (RM) [20].
A meningite asséptica foi previamente relatada como sendo frequente na
DB em estudos que se basearam na tomografia computadorizada (TC).
Estudos apontam que a doença do parênquima foi erroneamente classificada
como meningite asséptica devido à falta de dados de imagens sensíveis. Pode-
se concluir que a meningite asséptica é rara no envolvimento neurológico da
DB [20,27].
O curso clínico do envolvimento parenquimatoso pode apresentar-se
como um episódio isolado com recuperação e com ou sem sequelas, episódios
recorrentes com remissão intermitente e progressão secundária ou, em menor
frequência, como primariamente progressivo [20,25].
Doença de Behçet 18
O sintoma neurológico mais comum é a cefaleia. Não surge como
sintoma inicial mas está associada às exacerbações de outros sintomas, como
lesões mucocutâneas [20].
Alguns doentes desenvolvem uma síndrome neurocomportamental, que
consiste em euforia, desinibição, indiferença à doença, agitação/retardo
psicomotor, atitudes paranóicas e preocupações obsessivas. Alterações de
personalidade também foram observadas [20,23]. Estes sintomas não foram
associados a quaisquer fármacos [20].
Envolvimento arterial é raro afetando principalmente grandes artérias
extracerebrais. Oclusão bilateral da artéria carótida interna, trombose e
dissecção da artéria vertebral, aneurismas e arterite intracraniana são
descritos. Hemorragias intracranianas são extremamente raras [20].
O envolvimento do sistema nervoso periférico é incomum [20,25]. A
neuropatia periférica é muito rara [4,7].
Os sintomas neurológicos podem ainda ser decorrentes do tratamento
da DB ou consequência de outras manifestações, como tromboembolismo
[20,25].
A RM é mais específica e sensível do que a TC na demonstração das
lesões do parênquima. São geralmente localizadas no tronco cerebral e
ocasionalmente apresentam extensão para o diencéfalo e são menos
frequentes na substância branca. O envolvimento da espinal medula é
incomum [20,27].
A arteriografia cerebral ou medular, pode demonstrar vasculite,
dissecção ou aneurismas e também pode ser utilizada para monitorizar os
efeitos do tratamento. No entanto, não é uma prioridade pois o envolvimento
vascular é mais proeminente nas vênulas. [20].
O estudo do líquido cefalorraquidiano (LCR) realizado durante a fase
aguda geralmente mostra alterações inflamatórias na maioria dos casos de
envolvimento intra-axial. Bandas oligoclonais podem ser detetadas. Em
pacientes com trombose venosa a pressão pode estar aumentada, mas a
composição celular e química é geralmente normal [20].
O envolvimento do SNC apresenta morbimortalidade até 50% [4,7] em
períodos de observação até dez anos [20,25].
Doença de Behçet 19
Sintomas cerebelares e curso progressivo são considerados fatores
desfavoráveis, no entanto um começo com cefaleias, diagnóstico de trombose
do seio venoso cerebral e doença limitada a um único episódio são
considerados favoráveis. Um elevado nível de proteínas e pleocitose no LCR
foram associados com um pior prognóstico [4,20].
MMaanniiffeessttaaççõõeess VVaassccuullaarreess
A lesão básica é a vasculite e envolve vasos de qualquer tamanho,
órgão ou sistema [2,7,23].
A doença vascular é mais comum em homens [4,7,29] e é mais
propensa nos indivíduos entre os 25 e 40 anos [29].
Um estudo envolvendo 2.319 pacientes turcos com DB encontrou uma
prevalência de doença vascular de 14,3%, trombose venosa superficial de
53,3%, trombose venosa profunda de 29,8% e doença arterial de 3,6% [28].
A doença venosa é a mais comum [2,4,7,23,29]. Representa 80-90% do
dano vascular e observa-se em aproximadamente 1/3 dos doentes. Ocorre em
mais da metade dos casos durante os primeiros cinco anos e em 10% pode ser
o modo de apresentação [29].
A trombose venosa compreende 80-90% do dano vascular e é
encontrada em 30% dos casos de DB [29].
A trombose venosa profunda é mais comum nos membros inferiores e
estes são responsáveis por 60-70% da localização doença da venosa [29].
A trombose venosa superficial também é comum. Normalmente é
transitória, migratória e recorrente [23,29]. É frequentemente associada com
trombose venosa profunda ou mesmo com doença arterial. Convencionalmente
é relatada como uma complicação de punção venosa periférica [2,29].
A trombose das veias cavas é o segundo local mais frequente de
envolvimento venoso. É constatada em 2-10% dos pacientes com DB e é
responsável por quase 1/4 dos eventos trombóticos. A trombose da veia cava
superior (VCS) está associada com a da veia cava inferior (VCI). Por sua vez
pode estar associada com comprometimento das veias dos membros inferiores
Doença de Behçet 20
ou ser isolado [29]. A extensão da trombose da VCS para as veias hepáticas
não é rara, a sua prevalência é de 3-7% do envolvimento venoso
denominando-se como síndrome de Budd-Chiari [29].
Menos comum é a trombose intracardíaca, das veias esofágicas,
mesentéricas, do seio cavernoso com priapismo e do membro superior [29].
A doença arterial é rara e tem um prognóstico pior [4,7,29]. A sua
frequência é de 2-7%. Provavelmente é subestimada, tendo em conta a
frequência encontrada em séries de autópsias (34%) [23,29]. Surge 7-10 anos
após o início da doença, geralmente depois do envolvimento venoso. A
dominação masculina é clara (80%) [29].
Não foi observada aceleração da aterosclerose [7,29].
Os aneurismas são comuns sendo a principal causa mortalidade da DB
[4,7,29]. Todos os territórios podem ser afetados existindo uma frequência
particular para a aorta abdominal e artérias pulmonares [29].
Os aneurismas das artérias pulmonares são quase patognomónicos da
DB, predominantemente ocorrem nos ramos proximais das artérias pulmonares
e têm muito mau prognóstico com mortalidade de 50% no primeiro ano [29, 30].
O principal sintoma é a hemoptise, mas tosse, dispneia, febre e dor pleurítica
podem estar presentes. A angiografia pulmonar e a TC torácica permitem
visualiza-los. Quando combinados com trombose venosa profunda denomina-
se por síndrome de Hughes-Stovin [29].
MMaanniiffeessttaaççõõeess AArrttiiccuullaarreess
A doença articular é observada em aproximadamente metade dos
pacientes com DB na forma de artrite ou artralgia [7].
É frequentemente uma característica de apresentação [23]. Geralmente
é mono ou oligoarticular, mas pode ser poliarticular [7]. As grandes articulações
são as mais envolvidas [23].
Um estudo francês analisou retrospetivamente 450 casos de DB durante
20 anos. As manifestações articulares estavam presentes em 68,3% e foram
inaugurais em 34,5%. O joelho e os tornozelos foram as articulações mais
Doença de Behçet 21
afetadas. Monoartrite, oligoartrite e poliartrite observaram-se, respetivamente,
em 12, 13,5 e 19,8% [31].
A manifestação mais comum é a artrite. Esta manifesta-se
principalmente durante as exacerbações e é transitória, assimétrica,
geralmente não erosiva e não deformante. Resolve em 1-3 semanas, embora
possa ser persistente [6,7]. Os doentes com lesões acneiformes apresentam
mais frequentemente artrite podendo existir uma associação entre estes
sintomas [7]. Os joelhos são mais comumente envolvidos, seguido em ordem
decrescente de frequência pelos tornozelos, pulsos e cotovelos [2,6,7]. O fluido
sinovial apresenta neutrófilos e células mononucleares [2,23].
Lombalgia é relativamente rara [7]. Sacroiliíte pode ocorrer,
especialmente em pacientes com HLA-B27 que é observado em 2% [23].
MMaanniiffeessttaaççõõeess GGaassttrrooiinntteessttiinnaaiiss
As manifestações gastrointestinais são observadas em 7% dos
pacientes no Irão, 15,5% no Japão, 7,3% na Coreia do Sul, 12% na Alemanha,
7% no Reino Unido e 29% nos EUA [6].
Os sintomas incluem anorexia, náuseas, vômito, dispepsia, diarreia e dor
abdominal [4,7,23].
As lesões clássicas são as úlceras. Encontram-se comumente no íleo,
seguido pelo cego e outras partes do cólon [4,6,7,23]. Mas podem surgir em
qualquer parte do tubo digestivo [6].
As úlceras ileocecais têm uma tendência distinta para perfurarem [4,7].
A doença inflamatória intestinal é o principal diagnóstico diferencial.
Histologicamente as úlceras são indistinguíveis da Doença de Crohn, no
entanto, a formação de granulomas pode ser usado para descartar DB [6,23].
Pancreatite é rara [23], assim como problemas hepáticos exceto quando
está presente a síndrome de Budd-Chiari [4,7].
Doença de Behçet 22
MMaanniiffeessttaaççõõeess CCaarrddííaaccaass
O envolvimento cardíaco é incomum [2,4,6,7]. Inclui lesões valvulares
(prolapso da válvula mitral), pericardite, miocardite, endomiocardiofibrose,
trombose intracardíaca, trombose/aneurisma das coronárias, angina, infarto do
miocárdio, insuficiência cardíaca e aneurismas do ventrículo [4,6,7,23].
MMaanniiffeessttaaççõõeess RReennaaiiss
O envolvimento renal é raro e menos grave do que em outros tipos de
vasculite [4,7,23].
Os sintomas incluem proteinúria, hematúria, insuficiência renal (IR) leve,
mas que pode progredir para IR terminal [6].
Pode apresentar-se como amiloidose, glomerulonefrite e doença
vascular [23].
MMaanniiffeessttaaççõõeess PPuullmmoonnaarreess
Além das lesões já referidas, embolia, derrame pleural, fibrose, pleurisia,
e infeção pulmonar podem estar presentes mas são raras [6, 23].
OOuuttrraass MMaanniiffeessttaaççõõeess
Os pacientes com DB podem apresentar sintomas constitucionais como
febre e mal-estar.
Disfunção eréctil pode estar presente nomeadamente nos doentes com
disfunção neurológica e vascular devendo ser avaliada em todos estes
pacientes a função do trato urinário inferior [32].
Doença de Behçet 23
DDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO
Não existem testes laboratoriais patognomónicos da DB [2,4,7,23].
Marcadores de inflamação (proteína C reativa, velocidade de
sedimentação e leucocitose), imunoglobulinas e fatores de complemento
podem estar elevados. Auto-anticorpos estão ausentes. No entanto, todos
estes achados são inespecíficos [4,7,20].
A presença do HLA B51 também não tem valor diagnóstico [23] mas
pode ajudar no diagnóstico diferencial [20].
Por estes motivos surgiram vários critérios de diagnóstico, existindo 15
conjuntos de critérios de diagnóstico / classificação da DB [6,33].
O International Study Group (ISG) publicou em 1990 critérios para a DB
(Tabela 1). Este são atualmente os mais utilizados e melhor aceites pelos
especialistas [23]. Apresentam uma sensibilidade entre 65,4 e 83,7% e uma
especificidade entre 89,5 e 99,2% [33].
Tabela 1: Critérios de diagnóstico/classificação da Doença de Behçet - International
Study Group (1990)
Ulceração Oral Recorrente:
Úlceras menores, maiores ou herpetiformes observadas pelo médico ou pelo
paciente, recorrendo pelo menos 3 vezes num período de 12 meses.
Mais dois dos seguintes:
Ulceração genital recorrente: úlceras ou cicatrizes observadas pelo médico ou
pelo paciente.
Lesões oculares: uveíte anterior, uveíte posterior, as células no vítreo ao exame
lâmpada de fenda ou vasculite retiniana observada pelo oftalmologista.
Lesões cutâneas: eritema nodoso observado pelo médico ou paciente,
pseudofoliculite, lesões pápulo-pustulosas ou nódulos acneiformes observados
pelo médico em pacientes pós-adolescentes que não recebem tratamento com
corticoesteróides.
Teste de Patergia: observado pelo médico em 24-48 horas.
Adaptado da fonte Saadoun and Wechsler Orphanet Journal of Rare Diseases 2012,7:20.
Doença de Behçet 24
Os International Criteria for Behcet's Disease (ICBD) foram
desenvolvidos em 2006 (tabela 2), num esforço para melhorar a sensibilidade
dos critérios ISG. Apesar de apresentarem uma melhor sensibilidade variando
entre 87-98,2% e uma especificidade 73,7-95,6%, não são amplamente aceites
[33].
Tabela 2: Critérios de diagnóstico/classificação da Doença de Behçet - International
criteria for Behcet's disease (2006)
Pontos
Úlceras Orais 1
Manifestações Cutâneas 1
Lesões Vasculares (trombose arterial e venosa, aneurisma) 1
Teste de Patergia 1
Úlceras Genitais 2
Lesões Oculares 2
Doença de Behçet: 3 ou mais pontos
Baseado e adaptado da fonte Davatchi et al Clinical Rheumatology, 2010 Vol.29(8)
Geralmente não é difícil reconhecer a doença, mas no início o
diagnóstico pode ser incerto, existindo um longo período de tempo até a plena
manifestação do quadro clínico [34]. O atraso no diagnóstico é comum em
áreas não endémicas aumentando a morbimortalidade.
Como o diagnóstico da DB é suportado apenas por critérios clínicos,
exige uma avaliação cuidadosa da história clínica, um exame físico minucioso e
a exclusão de outros diagnósticos [34].
A ulceração oral pode estar associada com herpes simplex, úlceras
aftosas benignas, síndrome de Stevens-Johnson, vírus da imunodeficiência
humana, doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso sistémico,
dermatose bolhosa ou défice de vitaminas [23,34].
Doença de Behçet 25
As úlceras genitais devem ser diferenciadas de doenças venéreas como
sífilis, cancroide ou herpes simplex [34].
Sarcoidose, uveíte infeciosa, doença de Crohn e síndrome de Vogt-
Koyanagi Harada devem ser excluídos em caso de uveíte recorrente
[21,23,34].
Quando existe envolvimento venoso deve excluir-se a síndrome
antifosfolípidica ou trombofilia [23]. As lesões arteriais de DB podem imitar
arterite de Takayasu [23].
Por vezes as lesões neurológicas parenquimatosas são difíceis de
distinguir da esclerose múltipla ou de tuberculose [20,23].
O envolvimento articular pode ser confundido com artrite reativa, artrite
psoriática, espondilite anquilosante, sindrome de Reiter, artrite reumatoide e
febre familiar do mediterrâneo [34].
Por último, doenças intestinais inflamatórias crónicas devem ser
excluídas quando existem sintomas gastrointestinais [23,34].
Doença de Behçet 26
EETTIIOOPPAATTOOLLOOGGIIAA
Apesar da ampla compreensão clínica da DB, os fatores etiológicos
permanecem obscuros e especulativos [20].
Agentes infeciosos, fatores imunológicos, causas genéticas e defeitos
fibrinolíticos têm sido implicados [20].
A infiltração de células mononucleares na parede vascular e perivascular
compatível com vasculite foi demonstrada em estudos histopatológicos. A
principal lesão é perivasculite leucocitoclástica necrosante obliterante e
infiltração linfocítica dos capilares, veias, artérias e vasa vasorum [35].
Foi postulado que uma suscetibilidade genética, juntamente com um
possível desencadear extrínseco são responsáveis pela vasculite [20,36]. Mas
também é sabido que a lesão direta da parede do vaso que pode ser
observada nas lesões da DB nem sempre é evidente, como nas lesões
acneiformes e em algumas lesões do parênquima cerebral [4,7,20].
FFaattoorreess GGeennééttiiccooss
A DB tem características de uma desordem genética complexa, no
entanto, o padrão não é mendeliano. Consistentemente relata-se a associação
de marcadores HLA nomeadamente o alelo HLA-B51 [2,20,37,38].
Recentemente, foi calculado que o alelo HLA-B51/B5 confere um risco
de 32-52% para DB em várias áreas geográficas [39]. Este é fortemente
associado á suscetibilidade da DB nos países com alta prevalência desta
patologia, mas não nos países ocidentais [2,37]. No entanto o seu papel na
patogénese ainda é desconhecido [20,36].
Verificou-se que o HLA-B570 estará associado aos doentes caucasianos
do Reino Unido sendo equivalente ao HLA-B51 [37,39].
Embora a maioria dos casos sejam esporádicos, casos familiares da DB
apoiam a suscetibilidade hereditária [37,39].
O antigénio HLA-B5 participa na apresentação de antigénios endógenos
sintetizados nos linfócitos T CD8+ [37].
Doença de Behçet 27
Parece que o HLA-B51 afeta a severidade da DB sendo mais comum
nos pacientes com uveíte posterior, com envolvimento progressivo do SNC
[37,40] e úlceras genitais [40].
Outras variações genéticas podem ser fatores de predisposição para o
desenvolvimento de DB incluindo o fator de necrose tumoral (TNF)-α, a
molécula de adesão intercelular-1 e fator V de coagulação [36,37].
FFaattoorreess IInnffeecciioossooss
Agentes infeciosos poderão operar através de mimetismo molecular.
Alguns antígenos bacterianos têm reatividade cruzada com peptídeos
humanos. Essa interação imita ou faz uma falsa sinalização que poderá atrair
as células inflamatórias e por isso pode, resultar em vasculite. A doença será
perpetuada por uma resposta imunológica anormal na ausência de infeção em
curso [36].
Vários microorganismos são investigados nomeadamente, o vírus
Herpes simplex humano (HSV), Parvovírus B19, Streptococcus spp.,
Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, vírus da Hepatite A, B e C,
Citomegalovirus, vírus de Epstein-Barr, vírus Herpes zoster, Saccharomyces
cerevisiae, Micobactérias, Escherichia coli, Staphylococcus aureus e
Mycoplasma fermentans. [36,37].
O HSV tem sido implicado na DB devido à similaridade das úlceras [37],
por estas precederem o estabelecimento da doença por meses ou anos e
também pelas recaídas frequentes [36]. O genoma HSV-1 foi isolado dos
núcleos dos linfócitos em pacientes com DB com uma maior proporção de
anticorpos em circulação para o HSV [2,36-38]. HSV-DNA também foi
demonstrado em úlceras intestinais e genitais [2] mas o teste de PCR da saliva
e esfregaços orais para o HSV-DNA não suportam esta teoria pois não existem
diferenças quando comparado com o grupo controlo. Além disso, um ensaio
clínico randomizado demonstrou que o aciclovir não é eficaz nas úlceras orais
e genitais na DB [37]. No entanto, úlceras genitais e lesões cutâneas e
oculares têm sido observados em ratinhos inoculados com HSV [2,37].
Doença de Behçet 28
Vários serotipos de Streptococcus spp têm sido implicados como fator
estimulante da doença, pois as lesões começam mais comumente a partir da
mucosa oral e porque os pacientes com DB apresentam: 1) uma maior
incidência de amigdalite e cárie dentária, 2) agravamento da doença com a
exposição de antigénios bacterianos, 3) hipersensibilidade aos testes
intradérmicos de antígeno estreptocócico e 4) maior controlo dos sintomas
articulares e mucocutâneos com terapia combinada de penicilina G benzatina e
colchicina [37]. Além disso, os antigénios estreptococos causam aumento da
interleucina (IL) -6 e secreção do interferon (INF)-γ por linfócitos T nos doentes
com DB [38].
Portanto, estas bactérias parecem participar ou, pelo menos, atuar como
desencadeadores durante o curso da DB [37].
Os antigénios S. sanguinis partilham uma sequência de aminoácidos
com as proteínas de choque térmico (HSP), produzidas em resposta ao stress
e ao estímulo microbiano. É sugerido que, após o estímulo bacteriano, as
células mucosas expressam HSPs sendo ativadas as células T em indivíduos
suscetíveis [36,38].
FFaattoorreess IImmuunnoollóóggiiccooss
Existe uma perturbação generalizada das populações de linfócitos e
neutrófilos no decorrer da DB, que é caracterizada por elevada contagem de
células brancas do sangue periférico [37,41].
Os monócitos ativos que produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-α) e o fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos
contribuem para a ativação dos neutrófilos pelo aumento das interações com
as células endoteliais, provocando danos nos tecidos [37,41].
No decurso de DB ativa são implicados várias funções dos neutrófilos
como quimiotaxia, produção de oxigénio ativo e fagocitose com infiltração nos
locais da lesão [37,41].
Existe aumento de proteínas circulantes, tais como C3, C4, C5, IgA e
haptoglobina [37,41].
Doença de Behçet 29
Além disso, as moléculas de adesão leucocitárias estão expressas nos
leucócitos periféricos e participam na cascata de quimiotaxia, indicando a
presença da ativação do sistema imunitário [37,41].
Várias citoquinas e elevadas populações de linfócitos foram
demonstradas na DB com um desequilíbrio entre os linfócitos Th1 e Th2 na
resposta imunitária [37,38,41]. Como os linfócitos T são particularmente
responsivos aos antigénios virais ou bacterianos, a inclinação é, por
conseguinte, para a resposta dos linfócitos Th1 seguida de infiltração das
regiões afetadas [37,41].
Um ensaio clínico utilizando terapia de depleção linfocitária com um
anticorpo monoclonal anti-CD52 humanizado, CAMPATH-1H, nos pacientes
com DB, sugere novamente um papel central para os linfócitos T [37,42]. Os
linfócitos Th1 produzem mediadores pró-inflamatórios (IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-
18, TNF-α e IFN-γ) que estão aumentados nos doentes com DB [37,41].
Existe evidência que os linfócitos dos pacientes com DB ativa segregam
espontaneamente TNF-γ, IL-6 e IL-8 que ativam os neutrófilos estando estes
aumentados na DB ativa como referido anteriormente [37,38].
Os resultados em relação aos linfócitos Th2 e suas citocinas
são controversos. Alguns estudos demonstram diminuição dos níveis de
linfócitos T CD8+, IL-4 e IL-10, enquanto outros demonstraram precisamente o
contrário [37,41].
A adenosina desaminase está frequentemente aumentada nas doenças
inflamatórias sendo importante na ativação e na proliferação dos linfócitos T.
Estudos recentes relatam que sua atividade é maior em pacientes com DB,
especialmente nas exacerbações [37].
Embora a atividade celular esteja aumentada no sangue periférico dos
pacientes com DB, como foi referido anteriormente, relatos de casos neonatais
de DB em filhos de mulheres afetadas sugerem também um papel da
imunidade humoral [37,41].
Os auto-antigénios retinais parecem ser importantes na uveíte da DB. O
antigénio retinal-S é um auto-antigénio uveítico potente [2,37]. Este antigénio,
utilizado para induzir uveíte auto-imune experimental, foi detetado em
pacientes com DB [2] e pode ajudar a perpetuar a resposta inflamatória nas
manifestações oculares [37].
Doença de Behçet 30
Outros auto-antigénios foram relatados nomeadamente da mucosa oral
[2,37].
AAttiivvaaççããoo EEnnddootteelliiaall ee AAlltteerraaççõõeess ddaa CCooaagguullaaççããoo
A DB é caracterizada por vasculite e disfunção endotelial [41].
O óxido nítrico (NO) é produzido por células endoteliais após
estimulação imunológica, infeciosa e inflamatória [37,41].
Várias investigações demonstraram que as concentrações de NO estão
aumentadas no soro, nos eritrócitos e no humor aquoso nos pacientes com DB
e associada à atividade da doença [37,41].
Aumento dos níveis séricos de NO podem ser explicados por várias
moléculas que, recentemente, têm sido implicados no decurso do BD, como a
homocisteína [29,37,38,41], o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
que estimula potentemente a angiogénese, a vasodilatação e a produção de
NO [37,41] que é um fator de risco adicional para o desenvolvimento de doença
oclusiva retiniana e neovascularização [41] e a leptina que desempenha um
papel crucial durante a inflamação aumentando diretamente a libertação de NO
a partir de células endoteliais, sendo os níveis de leptina no soro mais elevados
na fase aguda da DB. [37,41].
Parece existir um estado de hipercoagulabilidade generalizada na DB.
Em geral, há uma formação excessiva de trombina com fibrinólise diminuída.
Os níveis do complexo trombina-antitrombina III, complexo
plasmina/antiplasmin-α2, trombomodulina, e protrombina fragmento 1+2, que
são os marcadores de ativação hemostáticos de desequilíbrio pró-coagulante
são elevados na DB [37,41].
Niveís baixos de proteína C e de trombomodulina solúveis no plasma de
pacientes com DB foram observados. A trombomodulina integrante da
membrana da célula endotelial liga-se á trombina. Esse complexo rapidamente
ativa a proteína C, um importante anticoagulante [25,29, 41].
A atividade plaquetária está aumentada em doentes com DB. Os níveis
do ativador de plasminogénio são menores em pacientes com trombose
Doença de Behçet 31
venosa profunda que têm Behçet do que naqueles que não tem, sugerindo um
defeito na fibrinólise [37,41].
No entanto, a maioria dos dados disponíveis sugerem que a patogénese
da trombose na DB não é, provavelmente, devido a um estado de
hipercoagulabilidade, mas sim ao dano vascular induzido por inflamação ou
disfunção endotelial que, por si, pode servir como uma fonte de estímulos
trombogénicos [37,41].
Doença de Behçet 32
TTRRAATTAAMMEENNTTOO
A literatura sobre o tratamento da DB consiste principalmente em relatos
de casos, estudos com séries pequenas e poucos ensaios clínicos
randomizados. Em 2008 The European League Against Rheumatism (EULAR)
[43] apresentou uma revisão sistemática da literatura sendo a base das
recomendações para o tratamento desta patologia.
O objetivo do tratamento é evitar danos irreversíveis, especialmente no
grupo de alto risco, os homens jovens. É ditado pela gravidade e pelos
sistemas de órgãos envolvidos e porque muitos pacientes têm mais do que um
sistema atingido, o tratamento é geralmente dirigido pelo grau de gravidade no
órgão mais crítico [43].
EEnnvvoollvviimmeennttoo OOccuullaarr
A supressão da inflamação e a prevenção de recorrências devem ser os
objetivos.
Na uveíte anterior o tratamento com corticosteroides tópicos são usados
para reduzir a dor. Estes podem ser combinados com colírios midriáticos para
evitar possíveis complicações, como sinequias [44].
Quando existe atingimento do segmento posterior deve adotar-se um
regime de tratamento que inclua azatioprina e corticosteroides sistémicos [43].
A azatioprina é amplamente aceite como agente inicial para o
envolvimento ocular. Um ensaio clínico randomizado mostrou que a azatioprina
diminuiu o hipópio, estabilizou a acuidade visual e diminuiu o desenvolvimento
de nova doença ocular. Além disso, um follow-up de 7 anos mostrou que o
efeito benéfico da azatioprina continuou a longo termo [43-46].
O tratamento profilático com azatioprina em pacientes com alto risco de
desenvolver doenças oculares, como jovens do sexo masculino, não é
recomendado, necessitando de mais estudos [43].
Os corticosteroides locais e sistémicos, especialmente durante as
exacerbações, são geralmente usados, mas sem evidência a partir de ensaios
Doença de Behçet 33
clínicos randomizados. Os corticosteroides suprimem rapidamente a
inflamação mas os efeitos colaterais, incluindo, catarata e glaucoma, devem
ter-se em consideração [43].
Se existir doença ocular grave, definida como uma queda superior a 2
linhas da acuidade visual numa escala de 10/10 e/ou doença retiniana
(vasculite ou envolvimento macular), é recomendável o uso de ciclosporina ou
infliximab em combinação com azatioprina e corticosteroides. Em alternativa,
IFN-α com ou sem corticosteroides pode ser utilizado [43].
A Ciclosporina atua rapidamente e é, geralmente, o tratamento de
escolha. Ensaios clínicos randomizados mostraram uma melhoria rápida e
significativa na acuidade visual, reduzindo a frequência e gravidade das
exacerbações. A disfunção renal foi o evento adverso mais importante [47,48].
Hipertensão e nefrotoxicidade são preocupações [43].
Vários estudos sugerem que o infliximab é um agente promissor para a
doença ocular refratária em combinação com outros imunossupressores. As
recaídas são comuns com a interrupção do tratamento quando usado
isoladamente [43,49].
O IFN-α como primeira linha não é recomendado, principalmente por
poder originar citopenias [50]. Também não deve ser utilizado em combinação
com azatioprina devido a possível mielosuppressão. O IFN-α, isoladamente ou
em combinação com corticosteroides parece ser uma segunda escolha [43].
EEnnvvoollvviimmeennttoo MMuuccooccuuttâânneeoo
As úlceras orais podem ser tratadas com medidas tópicas, tais como,
preparações de esteroides, lidocaína gel e clorexidina. Uma boa higiene oral é
importante [43].
O tratamento tópico das úlceras genitais é difícil. Sucralfato demonstrou
ser eficaz para úlceras orais e genitais num ensaio randomizado [51].
As lesões acneiformes são geralmente apenas de preocupação estética.
Assim, medidas tópicas utilizadas na acne vulgar são suficientes.
Terapêutica sistémica pode ser usada. A colchicina é amplamente
utilizada sem qualquer prova sólida da sua eficácia exceto no eritema nodoso e
Doença de Behçet 34
nas úlceras genitais em mulheres [43,44]. A minociclina diminuiu a frequência
de úlceras orais, eritema nodoso e lesões papulo-pustulosas [43,52].
As lesões resistentes podem ser tratadas com azatioprina, talidomida,
IFN-α e em última linha com antagonistas do TNF-α. A azatioprina é também
eficaz na prevenção de lesões mucocutânea [45,53].
Alguns estudos mostram que a talidomida é eficaz nas úlceras orais e
genitais e nas lesões pápulo-pustulosas mas aumenta a frequência de lesões
nodulares. No entanto, os seus efeitos adversos, teratogenicidade e neuropatia
periférica limitam o seu uso [43,44,54].
O etanercept e o IFN-α produzem melhoria significativa nas lesões
mucocutâneas, mas devem ser utilizados em casos selecionados considerando
o seu custo e efeitos colaterais [43,44,49].
As úlceras da perna em pacientes com DB podem ser pós-trombóticas
ou por vasculite. A gestão do primeiro tipo é constituída por repouso, elevação,
preparações tópicas de zinco e uma boa higiene com tópicos antibacterianos.
Para o segundo tipo é necessário um tratamento sistémico [43].
EEnnvvoollvviimmeennttoo AArrttiiccuullaarr
Na DB a artrite geralmente segue um curso leve e transitório.
A colchicina é normalmente eficaz. Ensaios clínicos randomizados
testaram a eficácia de colchicina em pacientes com artrite e mostraram efeitos
benéficos [43,55].
A penicilina benzatina, a indometacina [56] e o oxaprozin mostraram
alguma eficácia e os corticosteroides intramusculares não foram eficazes [43].
O IFN-α, a azatioprina [45] e os bloqueadores TNF-α foram usados em
raros casos, nomeadamente nos mais resistentes e incapacitantes [43].
EEnnvvoollvviimmeennttoo GGaassttrrooiinntteessttiinnaall
Não há um tratamento baseado em evidência que possa ser
recomendado.
Doença de Behçet 35
As úlceras profundas tendem a perfurar, necessitando de procedimentos
emergentes, como ileocolectomia ou colectomia. Exceto para tais emergências,
o tratamento com imunossupressores deve ter primeiro lugar.
Estudos retrospetivos sugerem que corticosteroides, sulfassalazina e
azatioprina são eficazes na obtenção de remissão sem a necessidade de
cirurgia para muitos pacientes [43,57,58].
Um estudo revelou que a azatioprina diminuiu as taxas de re-intervenção
e sugeriu que deve ser utilizada como terapia de manutenção em pacientes
que exigem cirurgia [43,58].
Há também relato de casos bem-sucedidos com os antagonistas do
TNF-α [59,60] e com talidomida em casos resistentes e complicados [43].
EEnnvvoollvviimmeennttoo VVaassccuullaarr
Não há nenhuma evidência firme para orientar o tratamento.
Para a trombose venosa profunda aguda, agentes imunossupressores,
tais como corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida ou ciclosporina são
recomendados.
Para os aneurismas arteriais pulmonares e periféricos são
recomendados ciclofosfamida e corticosteroides.
Na trombose venosa, imunossupressores sistémicos são usados, mas
não existem ensaios clínicos randomizados que abordem diretamente este
assunto.
Estudos indicaram que o risco de trombose venosa profunda recorrente
e síndrome pós-trombótica foi significativamente menor nos pacientes que
estavam recebendo imunossupressores. Azatioprina pode ser prescrita para
trombose venosa das extremidades e bólus mensais de ciclofosfamida, um
imunossupressor mais potente, pode ser preferida para a trombose da VCS ou
para a síndrome Budd-Chiari [43].
Os aneurismas arteriais periféricos têm alto risco de rutura e exigem
cirurgia acompanhada por imunossupressores sistémicos.
Estudos sugerem que as recidivas são menos comuns em pacientes que
recebem imunossupressores [43,61,62].
Doença de Behçet 36
O tratamento dos aneurismas pulmonares é, principalmente, com
imunossupressores. A cirurgia acarreta um elevado risco de mortalidade.
O reconhecimento precoce e uso vigoroso de imunossupressores com
pulsos mensais de ciclofosfamida e doses elevadas de corticosteroides
mudaram o prognóstico de pacientes com aneurismas da artéria pulmonar.
Tratamento com ciclofosfamida durante pelo menos 2 anos, seguido por
azatioprina é recomendado [43,63].
O trombo venoso na DB adere á parede do vaso e raramente resulta em
êmbolos. Não existem dados sobre a utilização de anticoagulantes,
antiagregantes plaquetários ou antifibrinolíticos na trombose venosa profunda
ou sobre o uso de anticoagulantes nas lesões arteriais, por isso não são
recomendados. Outra razão para evitar estes agentes é a possível coexistência
de aneurisma pulmonar, o que pode resultar em hemorragia fatal [43].
EEnnvvoollvviimmeennttoo NNeeuurroollóóggiiccoo
Não existem dados controlados para orientar a gestão do envolvimento
neurológico.
Nas lesões parenquimatosas são usados corticosteroides, IFN-α,
azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato e antagonistas do TNF-α. Na trombose
do seio dural corticosteroides são recomendados.
Para o envolvimento do parênquima doses elevadas de corticosteroides,
geralmente 3-7 bólus de metilprednisolona intravenosa, é dada durante as
exacerbações, seguido por manutenção com corticosteroides orais mais 2-3
meses.
Imunossupressores também são usados para prevenir recorrências e a
progressão.
O metrotexato em baixas doses parece ter benefícios [43,64].
O clorambucil é raramente utilizado devido ao alto risco de
mielotoxicidade e aumento do risco de malignidades [43].
A azatioprina ou em casos mais graves bólus mensais de ciclofosfamida
são preferidos. O IFN-α e antagonistas do TNF-α [65] são utilizados com algum
sucesso em casos mais resistentes. A trombose do seio dural com aumento da
Doença de Behçet 37
pressão intracraniana e cefaleias é tratada com breves cursos de
corticosteroides [43].
A ciclosporina não deve ser utilizada em doentes com envolvimento do
SNC, a menos que seja necessário para a inflamação intra-ocular [43]. Devido
ao seu potencial neurotóxico não deve ser usado como demonstram três
estudos de caso-controle [66-68].
Tem sido sugerido que a ciclosporina pode potenciar sintomas do SNC
[67].
Doença de Behçet 38
PPRROOGGNNÓÓSSTTIICCOO
A DB é de natureza crónica. Desenvolve-se por crises imprevisíveis com
remissões e recidivas, alterna de um órgão para o outro e demonstra gravidade
variável entre os doentes. Todas estas características tornam difícil avaliar o
seu prognóstico [37].
Geralmente tende a desaparecer progressivamente com a idade. A
maioria dos pacientes tem febre, mal-estar, ulcerações orais e genitais e lesões
cutâneas como sinais iniciais. Doença grave, como envolvimento ocular e
neurológico, no entanto, tende a ocorrer meses ou anos após o início,
apresentando mau prognóstico. A trombose dos grandes vasos e a perfuração
gastrointestinal também têm um pobre prognóstico [37].
Os pacientes mais jovens e os homens geralmente têm uma doença
mais grave, com morbimortalidade superior [4,7].
Poucos estudos têm abordado a mortalidade da DB. Entre 2.031
pacientes do Japão 31,7% apresentaram deterioração clínica e 0,9% morreram
durante um ano de follow-up. Na Turquia, 42 pacientes do total de 428
morreram devido a doença de grandes vasos e envolvimento neurológico. Em
França 5% de 817 pacientes faleceram após um seguimento médio de 7,7
anos [23,69].
A mortalidade na BD deve-se, especialmente ao envolvimento arterial e
a morbilidade elevada a sequelas cumulativas do envolvimento ocular e
neurológico [23,69].
Doença de Behçet 39
CCOONNCCLLUUSSÃÃOO
A DB mantém-se como uma condição clínica associada a complicações
graves com morbimortalidade expressiva. No entanto, ainda existem muitas
perguntas a serem respondidas, sobre o entendimento dos seus processos
etiopatológicos, do seu curso clínico e especificamente na documentação de
estratégias de tratamento mais eficazes.
O médico conhecedor desta patologia, tem a oportunidade de fazer um
diagnóstico precoce e correto, identificar as suas consequências, definir o
prognóstico nas suas diferentes formas de apresentação e intervir
terapeuticamente, logrando, muitas vezes, com a modificação do curso natural
da doença e melhoria da qualidade de vida dos doentes.
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