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Diagnosik und Therapie der Autoimmunthyreoiditis
Roland GärtnerMedizinische Klinik Innenstadt
Universität München
50. Bayerischer Internistenkongress2011
35% Schilddrüsenknoten16 % AIT mit Euthyreose1,4% erhöhtes TSH0,6% supprimiertes TSH
Autoimmunthyreoiditis
Autoantikörper gegen SD-spezifische Antigene haben:
8% aller Frauen vor der Menopause16 % nach der Menopause2% der Männer5 % Postpartum – Thyreoiditis
Definition Hashimoto-Thyreoiditis
• Vergrößerte Schilddrüse• Lymphozytäre Infiltration• Hypothyreose
• Cave: erhöhte TPOAk mit Euthyreose:= Autoimmunthyreoiditis mit Euthyreose (AIT)
• Erhöhte TPOAk/TgAk mit subklinischer Funktionsstörung = autoimmune thyroid disease (AITD)
• Cave: nicht SD krank sondern Immunssystem! Assoziation mit anderen organspezifische Autoimmunerkrankungen (Vitiligo, Autoimmun-Gastritis, Typ I Diabetes, M. Addison, rheumatische Erkr. auch Allergien)
Hashimoto´Thyreoiditis
Organ-Manifestationen APS II
Dittmar M & Kahaly GJ JCEM 2003
AITD Inzidenz mean values
• Hypothyreose (Hashimoto´)– 80/100 000 Männer/Jahr– 350/100 000 Frauen/Jahr
• Hyperthyreose (Graves´)– 8/100 000 Männer/Jahr– 80/100 000 Frauen/Jahr
McGrogan A et al Clin Endocrinol 69 (2008)
Depending on age, ethnic, country
Prävalenz AIT bei PCOS
0
10
20
30
40
TPO/Tg AK + Echoarmut kleine SD T4-Substitution
Präv
alen
z (%
)
KontrollenPCOS
N = 159+163
Janssen O et al EJE 150; 2004
Spezifität der Antikörper
• TgAk wahrscheinlich unspezifisch• TPOAk spezifisch
– sind assoziiert mit der Aktivität der AIT– richten sich gegen spezifische Epitope, können Komplement
aktivieren– Induzieren die Antigen-Präsentation autoaggressiver T-
Zellen – aktivieren Killer-Zellen
• TRAk– Stimulieren oder blockieren den TSH-R– Oder: nur Bindung, keine Funktion
Wheetman 2009, McLachlan 2007, Rodien 1996, Guo 2000)
1
10
100
1000
10000
100000
1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 51 56 61 66 71 76 81 86 91
Reihe1
Reihe2
TPOAK Assay Vergleich
Genetische Faktoren UmweltfaktorenHLA-DR, DQ, CTLA-4, T-Zell Defekt Sexualhormone, Jodid, Stress
Selenmangel, Virusinfektion
Autoimmunität
Humorale und zelluläre Immunreaktion
Stimulierend Blockierend DestruierendTSH-Rezeptor TSH-Rezeptor AK verm. Zytotox. stimulierende AK blockierende AK Zytotox. T-Lympho.Zytokine IFN-γ, IL-1, TNF-α
TNF-ß
M. Basedow Hashimoto
Hyperthyreose Hypothyreose
Neuer oberer Normalbereich für das basale TSH
SubklinischeHyperthyreose
SubklinischeHypothyreose
Bei Normalwerten für freies Thyroxin (fT4) und Trijodthyronin (fT3), +/- Symptome!!
TSHNorm 0,4-4,0 µU/ml
0,5-2,5 95%
Inzidenz vonTPOAk erhöht
Morphologische Abklärung bei V.a. Schilddrüsenerkrankung
• Schilddrüsensonographie < 7,5 MHZ• Lagerung: Kopf leicht nach hinten gelagert• Wichtig standardisierte Einstellung des Gerätes
– Muskulatur nahezu schwarz, echoarm• Bei Verwendung von CFDS: Muskulatur keine Perfusion,
normale Schilddrüse nur gering perfundiert
Dynamische Entwicklung einer AIT
EchoarmutSD-Sono
TPOAkTSH
Spencer C. et al 2004
Homogen echoarme, kleine Schilddrüse (Vol 6 ml)Diagn.: AIT mit noch Euthyreose (TSH 3,5 µU/ml)
Ab welchem TSH Substitution mit L-Thyroxin?
• Erhöhtes TSH heute nicht mehr bei Jodmangel, meist nur bei AIT oder Zust. nach Strumaresektion
• Wenn TSH > 10 µU/ml (mehrfach kontrolliert) klare Indikation
• TSH zwischen 5 und 10 µU/ml (mehrfach kontrolliert) nur bei Symptomen
• Bei normalem TSH und erhöhten TPOAk keine Indikation, keine Evidenz für die Verhinderung einer Manifestation der AIT. Jährliche Kontrollen
Huber G, Staub JJ, Meier C, Mitrache C, Guglielmetti M, Huber P, Braverman
Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies.
J Clin Endocrinol Metab. 2002 87(7):3221-6
Frühzeitige L-Thyroxin-Therapie
• Keine gesicherte Evidenz auf den TPOAk Verlauf
• Keinen Einfluß auf die Entwicklung einer manifesten Hypothyreose
• Nur in zwei unkontrollierten Studien mit kleiner Fallzahl Einfluß auf Immunzellen
Prävalenz der Frühaborte bei AIT
Prummel & Wiesinga EJE 150, 2004
Besonderheiten in SS und Kinderwunsch
• TSH-Screening bei Kinderwunsch empfohlen:– Vor der SS und in der 8-12. Woche– Bei nicht erfülltem Kinderwunsch oder Frühabort zusätzlich
TPOAk/TgAk, wenn erhöht L-Thyroxin Substitution– Etwa 4 Monate nach Entbindung (Postpartum-Thyreoiditis)
• Bei AIT und/oder TSH > 2 mU/L : L-Thyroxin + Jodid ab der 12. SSW– Fakultativ: zusätzlich 200 µg Selen
Selenium and endocrine systems Beckett GJ, Arthur JR J Endocrinol. 2005 Mar;184(3):455-65
Die Glutathionperoxidasen (GPx)- schützen die Zelle vor oxidativem Stress und- tragen mit zur Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese bei
Selenmangel
„Empfohlener Selenspiegel im Serum“Robert-Koch-Institut 2006
Selenaufnahme in Deutschland
0,67 (0.3-1,1) µg Se/kg/KG
16-70 µg Se/Tag
47 µg pro Tag bei Männer
38 µg pro Tag bei Frauen
Junge Menschen ca 8-10 µg weniger (VERA-Studie 1995)
suboptimal
Köhrle J. Thyroid 2005
Prävalenz der Autoimmunthyreoiditis bei kombiniertem Jod- und Selenmangel
83/50 68/33 56/13 Selen/Jod (µg/L Plasma/Urin)
p<0,02
Alle Probanden euthyreot
MK = MischköstlerVGT = VegetarierVg = Veganer
SELEN TPO-KONZ. NACH
3 MONATEN (%)
TPO-KONZ. NACH
6 MONATEN (%)
SIGNIFIKAN Z
REFERENZ
Na-Selenit200 µg/d
- 37,4 - 43,4 p = 0,013 Gärtner 2002
Selenmethionin200 µg/d
- 46 - 55,5 P < 0,01 Duntas2003
Selenmethionin100 µg/d
- 3,6 n.d. n.s. Tuker2006
Selenmethionin 200 µg/d
Selenmethionin200 µg/d
-26,2
-12
-49,9
-21
p < 0,01
P<0,0001
Tuker2006
Mazopakis2007
Zusammenfassung der bisherigen Studienergebnisse(nur kontrollierte Studien)
SF12 Quality of life unter Selensubstititon bei AIT
0
5
10
15
20
25
30
better worse
(Chi-square-Test p < 0.0001)
VerumPlacebo
equal
num
ber o
f pat
ient
s
Gärtner et al 2002
Selenium Supplementation in the Treatment of Hashimoto's Thyroiditis: A Systematic Review and a Meta-analysis Toulis AK et al. Thyroid 2010, 20: 1163-1173
Signifikante Reduktion der TPO Ak Konzentrationen: p < 0,001
Einfluss auf L-Thyroxingabe bzw, TSH – Verlauf ungenügend dokumentiert
Signifikanten auf Verbesserung von QL (3 Studien): p< 0,016
PatientengruppenPlacebo (n=42)L-Thyroxin (n=42): 0,5 µg wenn TSH < 1 mU/L
0,75 µg wenn TSH 1-2 mU/L1,0 µg wenn TSH > 2 mU/L
Selenometh.(n=43) 200 µgKombination (n=42) 200 µg + L-Thyroxin
Therapiedauer: 6 Monate
LPS-stimulierte Zytokinfreisetzung nach 3 und 6 Monaten
Monozyten
Lymphozyten
Correlation between TPOAb and LPS stimulated monocyte derived cytokines and CRP in patients treated with selenomethionine
Prospektive, doppelblinde, multizentische, randomisierte klinische Studie mit 3 Studienarmen:
Plazebo: 2x/day Selenium (Selenit): 100 μg 2x/Tag = Tagesdosis 200 μgPentoxifyllin: 600 mg 2x/Tag = Tagesdosis 1200 mg
Intervention 6 Monate, follow-up 6 MonateEinschlusskriterien: milde EO, nicht älter als 18 Monate, keine Vortherapie
Baseline characteristicsParameter Placebo Selenium Pentoxifylline P
(n=49) (n=50) (n=46)
Aktuelle Schilddrüsentherapie 31/9/9 34/9/7 34/10/2 0.34(ATD/L-T4/none)
Dauer der EO (Monate) 5.9±4.6 7.1±5.8 6.0±4.6 0.51
TSH (mU/L) 1.2±1.4 1.3±16 1.5±1.5 0.62TRAb +ve (%) 78.9 76.2 67.5 0.47Raucher (%) 49.0 44.0 34.8 0.36CAS 3.2±1.3 3.6±1.3 3.4 ±1.4 0.42Proptosis (mm) 19.8 ±2.3 19.8 ±2.7 20.0 ±2.5 0.74Diplopia absent 43 40 41Soft tissue involvement (%)
absent 5 5 0mild 64 56 52moderate 31 37 46marked 0 2 2
Overall GO response (vs baseline)
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo Selenium Pentoxifylline0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo Selenium Pentoxifylline
Improved No change Worsened
6 months 12 months
Perc
ent o
f pat
ient
s
P=0.0012 P=0.03
Response: Lidspalte/Proptosis 2mm , Motilität 8° , Entzündung wenigstens 1 Parameter an einem Auge besser, andere unverändert
Overall GO-QoL response(vs baseline)
Improved No change Worsened
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Placebo Selenium Pentoxifylline0
10
20
30
40
50
60
70
80
Placebo Selenium Pentoxifylline
6 months 12 months
Perc
ent o
f pat
ient
s
P=0.0004 P=0.004
Besserung = Zunahme in 6 oder mehr Punkten in einer oder beider GO-QoL scalesVerschechterung = Abnahme in 6 oder mehr Punkten in einer der 2 GO-QoL scales
Schlussfolgerung
Eine Selensubstition (200 µg/d)- verhindert eine oxidative Schädigung der Thyreozyten- vermindert die intrathyreoidale Entzündungs- reaktion- eine längere Substitution (> 6 Monate) scheint notwendig zu sein, um die Entzündungsreaktion weiter zu dämpfen
Selen versus L-Thyroxin bei AIT
Für eine frühzeitige L-Thyroxin Substitution gibt es keine Evidenz für eine Verzögerung des Verlaufes (Evidenz Grad IV)
Für Selen spricht die signifikante Reduktion der entzündlichen Aktivität und Verhinderung insbesondere postpartaler Funktionsstörungen (Evidenz Grad IIa), hierfür gibt es keine Evidenz für L-Thyroxin
Selen hat möglicherweise auch protektive Wirkung auf Begleiterkrankungen (Allergien) und Verbesserung der QaL, hierfür gibt es ebenfalls keine Studien zu L-Thyroxin
Indikation für Selen bei AIT
Patienten mit hohen TPOAk und Euthyreose
Frauen mit TPOAk und Euthyreose in der Schwangerschaft und 9 Monate danach
Patienten mit subklinischer Hypothyreose infolge einer AIT
Bei manifester Hypothyreose in Kombination mit Thyroxin, wenn Schilddrüsenvolumen noch ausreichend groß
Bei endokriner Orbitopathie
Patienten mit M. Basedow?
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
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