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Aus der Medizinischen Klinik I des Marienhospitals Herne Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. L. C. Rump
Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus unter besonderer Berücksichtigung der seitengetrennten Nebennierenvenenblutentnahme
Inaugural-Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer
Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von Patrick Christoph Kokulinsky
aus Bochum 2007
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Dekan: Prof. Dr. med. G. Muhr Referent: Prof. Dr. med. L. C. Rump Korreferent: PD Dr. med. Stefan Weiner Tag der mündlichen Prüfung: 27. Mai 2008
3
Inhaltsverzeichnis
1. Einleitung ....................................................................................................... 4
2. Material und Methoden ................................................................................ 10
2.1. Patienten ............................................................................................... 10
2.2. Laborverfahren ...................................................................................... 11
2.3. Kochsalzbelastungstest ......................................................................... 14
2.4. Nebennierenvenenblutentnahme ........................................................... 14
2.5. Bildgebende Verfahren .......................................................................... 15
2.6. Statistische Auswertung ........................................................................ 15
3. Ergebnisse ................................................................................................... 16
3.1. Klinische Parameter ............................................................................... 16
3.2. Periphere Blutentnahme ........................................................................ 17
3.2.1. Aldosteron, Renin und der Aldosteron-Renin-Quotient ................... 17
3.2.2. Kalium im Serum ............................................................................. 22
3.3. Kochsalzbelastungstest ......................................................................... 24
3.4. Bildgebung ............................................................................................. 26
3.5. Nebennierenvenenblutentnahme ........................................................... 27
3.5.1 Cortisol (Nebennierenvene)/Cortisol (Vena cava inferior) ................ 27
3.5.2. Aldosteron-Cortisol-Quotient im Seitenvergleich ............................. 28
3.5.3. Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene)/ Aldosteron- ....... 29
Cortisol-Quotient (Vena cava inferior) ....................................................... 29
3.6. Klinischer Algorithmus: Primärer Hyperaldosteronismus ....................... 31
4. Diskussion .................................................................................................... 33
4.1. Screening .............................................................................................. 33
4.2. Bestätigung ............................................................................................ 34
4.3. Differenzierung ...................................................................................... 34
4.4. Schlussfolgerungen ............................................................................... 36
5. Zusammenfassung ....................................................................................... 37
6. Literaturverzeichnis ...................................................................................... 39
7. Lebenslauf .................................................................................................... 51
4
1. Einleitung Eine der bedeutendsten Volkskrankheiten in den westlichen Ländern ist die
arterielle Hypertonie. Bei ca. 90 % aller Bluthochdruckpatienten findet sich
keine eindeutige Ursache für die Erkrankung. Diese Form nennt man
essentielle oder primäre Hypertonie. In ca. 10 % der Fälle findet sich eine
ursächliche Erklärung. Diese Form wird als sekundäre Hypertonie bezeichnet.
Ursachen der sekundären Hypertonie sind neben renovaskulären und
renoparenchymatösen Erkrankungen das Phäochromozytom, das Cushing-
Syndrom, die Hyperthyreose und der primäre Hyperaldosteronismus.
Der primäre Hyperaldosteronismus wurde 1955 von Jerome Conn erstmals
beschrieben [1]. Die Leitsymptome des primären Hyperaldosteronismus sind
Hypertonie, Hypokaliämie und metabolische Alkalose [2]. Weitere Symptome
sind Muskelschwäche, Muskelkrämpfe, Palpitationen, Poly- und Nykturie sowie
Polydypsie. Bei der Erstbeschreibung des primären Hyperaldosteronismus
handelte es sich um eine Patientin mit Hypertonie, einer intermittierenden
Tetanie, periodischen Muskelschwächen und -lähmungen, Polyurie und
Polydypsie. In ihrem Urin wurde ein Kortikoid in erhöhter Konzentration
nachgewiesen, das eine Natriumretention bewirkte. Nach einer Adrenalektomie
verschwanden ihre Beschwerden und der histologische Befund ergab ein
Nebennierenrindenadenom. Bei dem genannten Kortikoid handelte es sich um
Aldosteron. Der Durchmesser der Aldosteron produzierenden Adenome liegt im
Mittel zwischen 0.5 und 2.5 cm und zwischen Tumorgröße und der Höhe der
Aldosteronproduktion ist keine Korrelation gefunden worden [3]. Das Aldosteron
produzierende Adenom wurde lange als die häufigste Form des klassischen
primären Hyperaldosteronismus angenommen [4]. In den folgenden Jahren
nach der Erstbeschreibung traten Fälle auf, bei denen, trotz typischer klinischer
Symptomatik eines primären Hyperaldosteronismus, postoperativ kein Adenom
nachweisbar war. Weitere Studien zeigten, daß es sich bei dieser Form nicht
um eine Rarität handelte, sondern daß sie sogar bis zu 50% der Fälle
ausmachte [5, 6]. Da die Ätiologie dieser Erkrankung nicht bekannt war, nannte
man sie idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA). Dieser sprach erfolgreich
auf eine Behandlung mit Aldosteronantagonisten an [7]. Neuere
Untersuchungen sprechen dafür, daß der idiopathische Hyperaldosteronismus
den größten Anteil an der Erkrankung ausmacht [6, 8].
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Neben den beiden häufigsten Formen, dem Aldosteron produzierenden
Adenom und dem idiopathischen Hyperaldosteronismus, wurden noch weitere
Entitäten dieser Krankheit beschrieben, die aber nur einen kleinen Anteil der
Erkrankungen ausmachen (Tab. 1)[8].
Tabelle 1: Angenommene Häufigkeit der verschiedenen Subtypen des primären
Hyperaldosteronismus im Vergleich der Jahre 1985 und 1999.
Subtyp Häufigkeit
1985 1999
Aldosteron produzierendes Adenom (Adenom) 60% 30%
Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA) 30% 60%
Makronoduläre Nebennierenrindenhyperplasie 1–5% 1–5%
Aldosteron produzierendes Karzinom < 1% < 1%
Der Glucocorticoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus ist als sehr seltene
Form der hypokaliämischen Hypertonie zu nennen [9]. Es ist eine autosomal-
dominant vererbte Störung, deren zugrunde liegende genetische Abweichung
1992 von Lifton beschrieben wurde [10].
Die Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus wird in meist selektionierten
Kollektiven auf 5-13 % geschätzt [11-19]. Im Vergleich zu Patienten mit
essentieller Hypertonie finden sich bei Patienten mit primärem
Hyperaldosteronismus häufiger Endorganschäden beispielsweise am linken
Ventrikel des Herzens, am ehesten infolge der meist unzureichenden
medikamentösen Blutdruckkontrolle [20]. Es ergibt sich die Notwendigkeit
Patienten mit primären Hyperaldosteronismus aus der Menge der Patienten mit
Bluthochdruck herauszufiltern. Die Hypokaliämie ist kein geeignetes Screening
Instrument. Denn normale Kaliumwerte im Serum hat schon Conn bei seinen
Patienten mit primären Hyperaldosteronismus beobachtet [21] und in vielen
anderen Untersuchungen wurde diese Beobachtung bestätigt [11, 18, 22-24].
Als erster empfahl Hiramatsu die Kombination von Aldosteron und Renin, in
Form des Aldosteron-Renin-Quotienten als Screeningparameter [25]. Von
einigen Autoren wird ein pathologisch erhöhtes Serumaldosteron zur
Vermeidung einer hohen Rate an falsch positiven Ergebnissen als zweites
Screeningkriterium empfohlen [18, 22, 26].
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Das Screening kann durch Medikamente wie ACE-Hemmer und β-Blocker,
durch tageszeitliche hormonelle Schwankungen oder Felhlbestimmungen
falsch positiv ausfallen [27-29]. Deswegen ist eine Bestätigung der
Verdachtsdiagnose erforderlich. Zu diesen Bestätigungstests zählen der
Kochsalzbelastungstest, der Fludrocortisontest, sowie der Captopriltest.
Der Kochsalzbelastungstest, 1971 von Kem beschrieben [30], ist ambulant und
nebenwirkungsarm durchführbar. Eine fehlende Supprimierbarkeit des
Aldosterons nach akuter Volumen- und Salzbelastung weist auf das Vorliegen
eines primären Hyperaldosteronismus hin. Es existieren cut-off-Werte zwischen
50 und 85 pg/ml nach Belastung [31].
Nach einem positiven Bestätigungstest erfolgt die Differenzierung zwischen
einem Aldosteron poduzierenden Adenom und dem idiopathischen
Hyperaldosteronismus. Die Nebennierenvenenblutentnahme ist das Mittel der
Wahl [3, 32-34]. Bildgebende Verfahren bieten wichtige ergänzende
Informationen [35, 36]. Besonders bei uneindeutigen Aussagen der Bildgebung
hat die Nebennierenvenenblutentnahme einen großen Stellenwert beim
Nachweis eines Aldosteron produzierenden Adenoms [3, 34, 37-39].
Die Nebennierenvenenblutentnahme zur Differenzierung zwischen einem
Aldosteron produzierendem Adenom und dem idiopathischen
Hyperaldosteronismus wurde 1967 eingeführt [3]. Es werden Proben aus
beiden Nebennierenvenen und der Vena cava inferior unterhalb und oberhalb
des Abgangs der Nierenvenen zur Bestimmung von Aldosteron und Cortisol
entnommen. Je nach Bericht wird ein zwei- bis zehnfach erhöhter Aldosteron-
Cortisol-Quotient im Vergleich zur Gegenseite genutzt, um ein Aldosteron
produzierendes Adenom zu bestätigen [5, 40-43]. Wegen der Lage der rechten
Nebennierenvene mit Einmündung in die V. cava inferior ist die Sondierung mit
einem Katheter während der Nebennierenvenenblutentnahme deutlich
schwerer als die Sondierung der linksseitigen Nebennierenvene. Der Erfolg
hängt von der Erfahrung des Untersuchers ab [44]. Die richtige Lage der
Katheter kann durch einen Vergleich der Cortisol Konzentration in der
Nebennierenvene und in der Vena cava inferior bestätigt werden [37]. In einer
Metaanalyse aus 47 Berichten ergab sich eine erfolgreiche Sondierung der
rechten Nebenierenvene in 74% von 384 Patienten [45]. Die Erfolgsrate kann in
Einzelfällen auch auf bis zu 93% ansteigen [37, 41, 44]. Um eine nur einseitig
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erfolgreiche Nebennierenvenenblutentnahme dennoch verwerten zu können,
wurde der Vergleich des Aldosteron-Cortisol-Quotienten der selektiv
katheterisierten Nebennierenvene mit dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten der
Vena cava inferior propagiert. Ist dieser Quotient <1, die Aldosteronsekretion
der selektiv katheterisierten Seite also deutlich supprimiert, kann von einem
Aldosteron produzierenden Adenom auf der Gegenseite ausgegangen werden
[46]. Ist der Aldosteron-Cortisol-Quotient der selektiv katheterisierten
Nebennierenvene jedoch deutlich höher als der Aldosteron-Cortisol-Quotient
der Vena cava inferior kann nicht unterschieden werden, ob es sich um ein
Aldosteron produzierendes Adenom oder den idiopathischen
Hyperaldosteronismus handelt. Hier kann zur weiteren Differentialdiagnose der
Orthostasetest eingesetzt werden. Im Falle eines Adenoms kommt es zu einem
Abfall des Serum Aldosterons im Tagesverlauf von 8:00 Uhr liegend auf 12:00
Uhr stehend. Dieser paradoxe Abfall erklärt sich durch eine ACTH-Abhängigkeit
der Aldosteronsekretion. Beim idiopathischen Hyperaldosteronismus kommt es
aufgrund einer noch erhaltenen Angiotensin II-Abhängigkeit zu einem Anstieg
des Aldosterons unter Orthostase.
Im Rahmen der Bildgebung wird die Computertomographie seit 1976 im
Rahmen der Diagnostik des primären Hyperaldosteronismus eingesetzt [47-49].
Als untere Grenze der Nachweisbarkeit wird ein Adenomdurchmesser von 8mm
bis 10mm angegeben [35, 50-54]. Es hat sich gezeigt, daß der Großteil der
Adenome, die kleiner als 15 mm sind, der Diagnose durch
Computertomographie und Magnetresonanztomographie entgehen [36, 53].
Es werden auch nicht produzierende Adenome dargestellt [55]. Zur
Darstellbarkeit eines Adenoms trägt nicht nur der Größendurchmesser, sondern
auch die Form, die Gewebebeschaffenheit und die Lage bei. Nach Vetter ist ein
Adenom unter 10 mm nur dann gut erfassbar, wenn es im Randbereich der
Nebenniere lokalisiert ist [51]. Eine erfolgreiche Auswertung der
Computertomographie ist aufgrund der meist kleinen Adenome stark von der
Erfahrung des Untersuchers abhängig. Die darstellbare Minimalgröße variiert je
nach Autor. Aldosteron produzierende Adenome, die größer als 15 mm sind,
werden teilweise nicht erfasst [35, 54]. Sehr kleine Adenome werden oft nicht
erkannt und fälschlicherweise als idiopathischer Hyperaldosteronismus
diagnostiziert [4, 37, 40, 42, 56, 57]. Als neueres Verfahren wird die
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Magnetresonanztomographie auch zur Darstellung der Nebennieren genutzt
und als hilfreich bei der Darstellung von Nebennierenraumforderungen
beschrieben [58-62]. Raumforderungen der Nebennieren mit hohem Fettanteil
sprechen für eine geringe Hormonausschüttung [63].
Als weitere Methode zur Differentialdiagnose des primären
Hyperaldosteronismus ist die Szintigraphie von Beierwaltes in den frühen
siebziger Jahren eingeführt worden [64, 65]. Adenome werden als Bereiche
unilateral gesteigerter Aktivität dargestellt, während der idiopathische
Hyperaldosteronismus durch gesteigerte beidseitige Aktivität hervortritt. Um die
Differenz der radioaktiven Inkorporation zwischen einem Adenom und der
kontralateralen gesunden Nebenniere zu verbessern, wurde die Dexamethason
supprimierte Nebenierenszintigraphie eingeführt. Dieses Verfahren kann
gelegentlich Probleme bei der Differentialdiagnose lösen, aber auch hier ist die
Sensitivtiät für Aldosteron produzierende Adenome unter 15 mm wegen des
geringen Tracer Uptakes sehr klein [66-69].
Für die verschiedenen Formen des primären Hyperaldosteronismus existieren
jeweils unterschiedliche therapeutische Ansätze. Im Falle eines Aldosteron
produzierenden Adenoms ist die einseitige endoskopische Adrenalektomie der
betroffenen Nebenniere die Therapie der Wahl. Die offene Adrenalektomie
sollte nur für voroperierte Patienten, Patienten mit einer Adenomgröße von über
5 cm oder bei Karzinomverdacht zur Anwendung kommen, da sie zu einer
längeren Heilungsdauer führt [70-72]. Eine präoperative Behandlung mit
Spironolacton ist nötig, um einem postoperativen Hypoaldosteronismus
aufgrund einer Suppression der kontralateralen Nebenniere vorzubeugen. Eine
Heilung des Bluthochdrucks durch die Operation ist allerdings nicht immer zu
gewährleisten, da es durch eine über längere Zeit bestehende Hypertonie zu
einer renalen Fixierung des Bluthochdrucks kommen kann. Young berichtet
über eine Langzeitheilungsrate von 69% bei 700 Patienten [66]. Da eine
operative Entfernung beider Nebennieren nicht sinnvoll ist, stellt beim
idiopathischen Hyperaldosteronismus eine dauerhafte Behandlung mit dem
Aldosteronantagonisten Spironolacton die Therapie der Wahl dar. Dabei muss
Augenmerk auf die möglichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie, Mastodynie,
Libidoabnahme und Zyklusstörungen gelegt werden, da einer der
Hauptmetaboliten des Spironolactons an den steroidalen
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Sexualhormonrezeptor bindet. Allerdings reichen geringe Dosen zur Therapie
der durch primären Hyperaldosteronismus bedingten Hypertonie aus und
Nebenwirkungen sind selten [73]. Der selektive Mineralokortikoid-Rezeptor-
Antagonist Eplerenon zeigt antiandrogene Nebenwirkungen in deutlich
geringerem Ausmaß, muß allerdings in höheren Tagesdosen verabreicht
werden [74]. Zusätzlich können kaliumsparende Diuretika, Ca-Antagonisten
oder ACE-Hemmer gegeben werden. Bei einer einseitigen makronodulären
Hyperplasie sollte wie bei Aldosteron produzierenden Adenomen eine
Adrenalektomie vollzogen werden. Bei beidseitiger makronodulärer Hyperplasie
sollte wie beim idiopathischen Hyperaldosteronismus vorgegangen werden. Der
Glucocorticoid-supprimierbare Hyperaldosteronismus kann durch die Gabe des
lang wirkenden Dexamethasons behandelt werden. Es unterdrückt die ACTH-
Ausschüttung, wodurch die Aldosteronsekretion gehemmt wird. Auf die
mögliche Nebenwirkung eines iatrogenen Cushing-Syndroms muss geachtet
werden.
Die hohe Prävalenz des primären Hyperaldosteronismus erfordert eine optimale
klinische Indikationsstellung und Diagnosesicherung. Im Rahmen dieser Studie
wurden retrospektiv die Daten von Patienten evaluiert, die der radiologischen
Abteilung des Marienhospitals Herne zur Nebennierenvenenblutentnahme
vorgestellt wurden. Ziel der Studie ist es einen für die
Nebennierenvenenblutentnahme effizienten Schwellenwert des Aldosteron-
Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich zu ermitteln, sowie die Wertigkeit des
Aldosteron-Cortisol-Quotienten (Nebennierenvene / Vena cava inferior) bei
einseitig erfolgreicher Nebennierenvenenblutentnahme zu beurteilen. Weitere
Ziele sind die Evaluation des Aldosteron-Renin-Quotienten im Rahmen des
Screening auf einen primären Hyperaldosteronismus sowohl allein als auch in
Kombination mit einem Aldosteronschwellenwert und unter Einfluss
antihypertensiver Medikamente. Der Schwellenwert des
Kochsalzbelastungstests als Bestätigungstest sowie die Möglichkeiten
bildgebender Verfahren werden beurteilt.
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2. Material und Methoden 2.1. Patienten Im Zeitraum 1996 – 2004 wurden der Medizinischen Klinik I im Marienhospital
Herne 93 Patienten mit Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus zur
selektiven Nebennierenvenenblutentnahme überwiesen.
Der Verdacht wurde entweder aufgrund eines mit mehreren Antihypertensiva
unzureichend einstellbaren Hypertonus, eines erhöhten Aldosteron-Renin-
Quotienten oder einer mittels bildgebenden Verfahren festgestellten
Nebennierenraumforderung gestellt.
Wir untersuchten retrospektiv die Daten und teilten die Patienten in folgende
Gruppen ein:
1. Primärer Hyperaldosteronismus (PHA)
a) Aldosteron produzierendes Adenom (Adenom)
b) Idiopathischer Hyperaldosteronismus (IHA)
2. Kein primärer Hyperaldosteronismus (Kein PHA)
Ein eindeutig negativer Kochsalzbelastungstest (cut-off ≤70 pg/ml) schloß das
Vorliegen eines primären Hyperaldosteronismus aus. Bei fehlendem
Kochsalzbelastungstest sprach gegen das Vorliegen eines primären
Hyperaldosteronismus ein unter stationären Bedingungen unauffällig
gemessener Aldosteron-Renin-Quotient, eine unauffällige bildgebende
Diagnostik sowie eine nicht vorhandene Seitendifferenz (<3) bei der
Nebennierenvenenblutentnahme. Die Diagnose eines Aldosteron
produzierenden Adenoms basierte auf dem Vorliegen eines positiven
histopathologischen Befundes nach Adrenalektomie. Die Diagnose des
idiopathischen Hyperaldosteronismus wurde aufgrund einer fehlenden
Suppression nach Kochsalzbelastungstest sowie fehlender Seitendifferenz der
Aldosteron-Cortisol-Quotienten bei beidseitig selektiv katheterisierter
Nebennierenvenenblutentnahme gestellt.
Eine negative Bildgebung und die deutliche Verbesserung der arteriellen
Hypertonie nach Spironolactonbehandlung wurden als Hinweis für das
Vorliegen eines idiopathischen Aldosteronismus gewertet, auch wenn kein
Ergebnis des Kochsalzbelastungstests vorlag.
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2.2. Laborverfahren Von 1996 bis 2004 wurden die Proben der peripheren Blutentnahme und der
Nebennierenvenenblutentnahme in das Labor von Prof. Gatermann in Bochum
gesendet, wo Aldosteron, Cortisol und Renin bestimmt wurden (84 Patienten).
Von Juni bis Oktober 2004 wurden die Untersuchungen der drei Hormone der
verbleibenden 9 Patienten im Labor von Prof. Eberhardt in Dortmund
durchgeführt (Tab. 2). Aldosteron im Serum wurde im Labor Eberhardt mit
Coat-A-Count ® der Firma Diagnostic Products Corporation (DPC), Los
Angeles, U.S.A. bestimmt. Im Coat-A-Count Radioimmunoassy der DPC zur
Bestimmung von Aldosteron konkurriert 125J-markiertes Aldosteron eine
vorgegebene Zeit mit dem Aldosteron im Patientenserum um die Bindung an
Aldosteron spezifische Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen-
Röhrchen fest aufgebracht sind. Nach der Reaktion wird das freie nicht an die
Antikörper gebundene Aldosteron dekantiert oder abgesaugt und in einem
Gamma-Counter gemessen. Die ungebundene markierte Antikörper-Menge ist
direkt proportional zu der Konzentration von Aldosteron in der Probe. Die
Menge von Aldosteron in einer Patientenprobe wird an einer Standardkurve
ermittelt.
Tabelle 2: Laborverfahren und Referenzbereiche für Aldosteron, Renin, und Cortisol im
Serum
Eberhardt Gatermann
Aldosteron im Serum DPC Coat-A-Count® Nichols Advantage®
Erwachsene, liegend 12 – 125 pg/ml 10 - 160 pg/ml
Renin im Serum Nichols Advantage
Renin-direkt®
Nichols Advantage
Renin-direkt®
Erwachsene, liegend 1.5 – 18 pg/ml 2 - 16 pg/ml
Cortisol im Serum DPC Coat-A-Count® Roche E170®
Erwachsene, liegend 8:00 h 9 – 24 µg/dl 4.3 - 22.4 μg/dl
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Das Labor Gatermann benutzte den Aldosteron Assay Advantage® von Nichols
Institute Diagnostics, San Clemente, U.S.A. Er basiert auf einer kompetitiven
Bindung zwischen Aldosteron im Patientenserum und einem mit Akridinium-
Ester markierten Aldosteron an einem monoklonalen Maus-Antikörper für
menschliches Aldosteron. Zuerst wird das Patientenserum für 10 min bei 37 °C
zusammen mit dem biotinmarkierten monoklonalen Antikörper inkubiert. Dann
wird das mit Akridinium-Ester markierte Aldosteron hinzugegeben. In weiteren
10 min Inkubation konkurrieren Patienten-Aldosteron und markiertes Aldosteron
um den Antikörper. In weiteren 10 min Inkubation werden Strepatvidin
beschichtete Magnetpartikel und Assaypuffer hinzugegeben.
Wegen der hohen Affinität zwischen Biotin und Streptavidin binden sich die
biotinmarkierten monoklonalen Antikörper sofort an die mit Streptavidin
beschichteten Magnetpartikel. Der an die Magnetpartikel gebundene gefangene
Komplex wird dann vom Instrument gewaschen, um ungebundenes Patienten-
Aldosteron und ungebundenes markiertes Aldosteron zu entfernen.
Die Küvettenwannen mit den gewaschenen Magnetpartikeln werden in den
System-Lumnionometer transportiert, der automatisch Triggerlösung 1
(Wasserstoffperoxid) und Triggerlösung 2 (verdünntes Natriumhydroxid)
injeziert und die Chemilumineszenzreaktion initiiert. Das Licht wird vom
Luminometer quantitativ bestimmt und als RLU ausgedrückt.
Das RLU Signal ist umgekehrt proportional zur Aldosteronkonzentration in der
Probe und lässt sich durch Vergleich mit unter gleichen Bedingungen
behandelten Standards aus der Standardkuve ablesen.
Für die Messung der Renin Konzentration im Serum wurde sowohl im Labor
Eberhardt als auch im Labor Gatermann der Immunluminometrische Assay
Advantage Direkt-Renin® der Firma Nichols Institute Diagnostics, San
Clemente, U.S.A benutzt. Der Direkt-Renin-Assay ist ein an zwei Stellen
durchgeführter immunochemiluminometrischer Assay. Zwei spezifische
monoklonale Antiköper werden benutzt. Ein monoklonaler Antikörper wird
biotinmarkiert und zum Einfangen benutzt, und der zweite monoklonale
Antikörper wird mit Akridinium-Ester markiert und zum Nachweis benutzt. Der
zum Einfangen benutzte Antikörper erkennt Renin und Prorenin, wogegen der
markierte Antikörper Renin und aktiviertes Porenin feststellt. Die Plasmaprobe
wird mit den zwei Antirenin Antikörpern eine vorgegebene Zeit inkubiert. Die
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Bildung eines löslichen Sandwich-Komplexes findet nur bei Vohandensein von
Renin-Molekülen, die die beiden Antikörper überbrücken, statt. Streptavidin
beschichtete Magnetpartikel und Assaypuffer werden hinzugegeben und eine
vorgegebene Zeit inkubiert. Aufgrund der hohen Affinität zwischen dem
biotinmarkierten Antikörper und Streptavidin wird der Sandwich-Komplex
eingefangen und auf die Streptavidin-Magnetpartikel platziert. Der an die
Magnetpartikel gebundene eingefangene Komplex wird dann vom Instrument
gewaschen, um ungebundene Plasmakomponenten und mit Akridium-Ester
markierte Antikörper zu entfernen. Die Küvettenwannen mit den gewaschenen
Magnetpartikeln werden in den System-Luminometer transportiert, der
automatisch Triggerlösung 1 (Wasserstoffperoxid) und Triggerlösung 2
(verdünntes Natriumhydroxid) injeziert und die Chemilumineszenzreaktion
initiiert. Das Licht wird vom Luminometer quantitativ bestimmt und als RLU
ausgedrückt. Die gebundene markierte Antikörper-Menge ist direkt proportional
zu der Konzentration von Renin in der Probe.
Die Bestimmung der Cortisol-Konzentration im Serum erfolgte im Labor
Eberhardt mit Coat-A-Count® der Firma Diagnostic Products Corporation
(DPC), Los Angeles, U.S.A. Der Cortisol Coat-A-Count Radioimmunoassay ist
ein Festphasen-Radioimmunoassay, bei dem 125J-markiertes Cortisol eine
vorgegebene Zeit mit dem Cortisol im Patientenserum um die Bindung an
spezifische Antikörper, die auf die Innenwandung von Polypropylen-Röhrchen
fest aufgebracht sind, konkurriert. Nach Ablauf der Inkubationszeit wird der
Überstand abgegossen oder abgesaugt und die an den Antikörper gebundene
Fraktion in einem Gamma-Counter gemessen. Die Counts sind zu der
Konzentration umgekehrt proportional. Die Konzentration des Cortisol im Serum
lässt sich aus der Standardkurve ablesen.
Der Cortisol Assay E170® von Roche, verwendet im Labor Gatermann, basiert
auf einer kompetitiven Bindung von Cortisol im Patientenserum und einem mit
Ruthenium-markierten Cortisol an einen spezifischen Antikörper für mensch-
liches Cortisol. Das Patientenserum wird mit dem biotinmarkierten Antikörper
und dem mit Ruthenium markierten Cortisol inkubiert. In Abhängigkeit von der
Cortisolkonzentration im Serum formen sich Cortisol-Antikörper-
Immunkomplexe. In einer zweiten Inkubation werden Streptavidin beschichtete
Magnetpartikel hinzugegeben. Wegen der hohen Affinität zwischen Biotin und
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Streptavidin, binden sich die biotinmarkierten Antikörper sofort an die mit
Streptavidin beschichteten Magnetpartikel. Der an die Magnetpartikel
gebundene Komplex wird dann gewaschen, um ungebundenes Patienten-
Cortisol und ungebundenes Ruthenium- markiertes Cortisol zu entfernen.
Durch Anlegen einer Spannung wird eine Elektrochemilumineszenzreaktion
initiiert. Das Licht wird mittels Photomultiplikator gemessen. Die Signalintensität
ist umgekehrt proportional zur Cortisolkonzentration in der Probe und lässt sich
aus der Standardkurve ablesen. Aus der peripheren Blutentnahme wurde
Kalium im Serum mittels Flammenphotometrie im hauseigenen Labor
gemessen. Der Referenzbereich liegt zwischen 3.5 und 5.2 mmol/L.
Aldosteron und Renin der peripheren Blutentnahme ergaben den Aldosteron
(pg/ml)-Renin(pg/ml)-Quotienten (ARQ).
2.3. Kochsalzbelastungstest Nach Ausschluß von Kontraindikationen erhielten Patienten einen
Kochsalzbelastungstest. Nach Blutentnahme aus einer Unterarmvene zur
Aldosteronbestimmung erhielten die Patienten eine Venenverweilkanüle und
über den Zeitraum von 4 Stunden wurde ihnen 2 Liter Kochsalzlösung (0.9%)
liegend infundiert. Danach wurde ihnen wiederum Blut aus einer Unterarmvene
zur Aldosteronbestimmung entnommen.
2.4. Nebennierenvenenblutentnahme Die Nebennierenvenenblutentnahme erfolgte in der radiologischen Abteilung
und wurde von darin erfahrenen Ärzten durchgeführt. Nach Lokalanästhesie
erfolgte die Punktion der rechten oder linken Vena femoralis. Eine 5 F-Schleuse
wurde eingebracht.
Die Position der Katheterspitze wurde durch eine kleine Menge nicht ionischen
Kontrastmittels und einer Röntgenkontrollaufnahme verifiziert. Anschließend
wurde mittels Sidewinder-Katheter an den folgenden Lokalisationen Blut
entnommen: V. cava inferior infrarenal, V. suprarenalis linksseitig, V.
suprarenalis rechtsseitig. Es erfolgte ein sofortiger Weitertransport zur
laborchemischen Aufarbeitung. Der Patient erhielt einen
Leistenkompressionsverband und musste für 6 Stunden liegen.
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Aus den gewonnenen Daten wurden folgende Quotienten errechnet:
- Cortisol (Nebennierenvene/Vena cava inferior)
- Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene 1/Nebennierenvene2)
Dabei gilt :
Aldosteron-Cortisol-Quotient Nebennierenvene 1 > Aldosteron-Cortisol-
Quotient Nebennierenvene 2
- Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene/Vena cava inferior)
2.5. Bildgebende Verfahren Die Durchführung und Auswertung der computertomographischen und
magnetresonaztomographischen Untersuchungen der Nebennieren erfolgte
durch erfahrene Ärzte in der radiologischen Abteilung des Marienhospitals
Herne oder in auswärtigen Praxen. Bei Nachweis einer mindestens 10 mm
großen Raumforderung bei einer unauffälligen kontralateralen Nebenniere
wurde der Verdacht auf ein Aldosteron produzierendes Adenom gestellt.
2.6. Statistische Auswertung Im Rahmen der statistischen Auswertung wurden die Programme SPSS for
Windows sowie Microsoft Excel verwendet. Der Vergleich der Mittelwerte der
Gruppen erfolgt mittels einer einfaktoriellen ANOVA nach Bonferroni. Als
statistisch signifikant wurden p-Werte < 0.05 gewertet. Sensitivität, Spezifität,
Positiv prädiktiver Wert und Negativ prädiktiver Wert eines Tests wurden
folgendermaßen berechnet:
Sensitivität: Anzahl richtig positive/Anzahl Kranke
Spezifität: Anzahl richtig negative/ Anzahl Gesunde
Positiv prädiktiver Wert: Anzahl richtig positive/ Anzahl aller positiven
Negativ prädiktiver Wert: Anzahl richtig negative/ Anzahl aller negative
16
3. Ergebnisse 3.1. Klinische Parameter Es wurden die Daten von 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem
Adenom, von 22 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und
49 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (Kein PHA) ausgewertet
(Tabelle 3). Von den 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom
waren 6 rechtsseitig und 16 linksseitig betroffen.
Tabelle 3: Verteilung der Gruppen Adenom rechts, Adenom links, Idiopathischer
Hyperaldosteronismus (IHA), Kein primärer Hyperaldosteroismus (PHA) mit
Geschlechterverteilung
n männlich weiblich Adenom (links/rechts) 22 (16/6) 14 (10/4) 8 (6/2) IHA 22 14 8 Kein PHA 49 28 21
Alter, systolischer und diastolischer Blutdruck (RRsys, RRdia) bei Aufnahme,
Body-Mass-Index (BMI) und Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva bei
Aufnahme sind in Tabelle 4 dargestellt. Es besteht ein signifikanter Unterschied
bei der Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva zwischen der Gruppe der
Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom und der Gruppe der
Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.04). Bei den übrigen
Messwerten bestand kein signifikanter Unterschied zwischen den untersuchten
Gruppen.
Tabelle 4: Klinische und biochemische Parameter der Gruppen Adenom, IHA und Kein
PHA mit Mittelwert (MW), Standardfehler (σ) und Signifikanz (p<0,05).
p: Kein PHA – Adenom (+), p: Kein PHA - IHA (#), p: Adenom – IHA(*)
Kein PHA Adenom IHA + # *
MW σ MW σ MW σ p p p Alter 58 1.72 57 1.78 55 2.31 1 0.91 1 RRsys 158 2.76 173 5.01 159 3.53 0.09 1 0.07 RRdia 88 1.67 96 3.68 91 3.09 0.06 1 0.58 BMI 29 0.79 29 0.93 31 0.98 1 0.97 0.27 Antihyper-tensiva
2.5 0.21 3.6 0.46 3.0 0.36 0.04 0.81 0.65
17
3.2. Periphere Blutentnahme
3.2.1. Aldosteron, Renin und der Aldosteron-Renin-Quotient In 18 von 22 Fällen von Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom
wurde ein Aldosteron im Serum ≥150 pg/ml (231.11 pg/ml ± 23.73 pg/ml)
gemessen. Die Aldosteronwerte der Patienten mit idiopatischem
Hyperaldosteronismus (180.00 pg/ml ± 25.35 pg/ml) liegen hingegen nur in der
Hälfte der Fälle über 150 pg/ml (Tab. 5). Ab einem Reninwert <2 pg/ml lag
dieser unterhalb des Referenzbereichs unserer Labore. Nur 19 von 44
Patienten mit PHA hatten ein Renin im Serum <2 pg/ml. Der mittlere Reninwert
der Patienten mit Adenom war 7.94 pg/ml ± 4.85 pg/ml. Etwas niedriger lag er
bei Patienten mit IHA (6.64 pg/ml ± 4.17) pg/ml und für Patienten ohne PHA
lagen die Reninwerte im hoch normalen Bereich (39.12 pg/ml ± 24.72 pg/ml).
Die Verteilung von Aldosteron und Renin in den verschiedenen
Patientengruppen zeigt Abbildung 1. Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der
Aldosteronmittelwerte von Patienten mit Adenom und ohne PHA gegeben
(p=0.015).
Aldosteron i.S. (pg/ml) Renin i.S. (pg/ml)
Abbildung 1: Aldosteron und Renin im Serum (pg/ml) der Patienten mit Adenom, IHA und ohne PHA. (*p= 0.015 Adenom-Kein PHA)
18
Ein Aldosteron (pg/ml)-Renin(pg/ml)Quotient (ARQ)> 50 wurde bei 17 von 22
Patienten mit Adenom (169.72 ± 73.46) und 15 von 22 Patienten mit IHA (96.18
± 14.74) gemessen (Tab.5). In 20% der Fälle (9/46) ohne PHA war der ARQ
falsch positiv (51.78 ± 12.07).
Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ)
von Patienten mit Adenom und Patienten ohne PHA gegeben (p=0.037). Dem
gegenüber sind die ARQ-Werte der Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus nicht signifikant verschieden gegenüber Patienten mit
Aldosteron produzierendem Adenom (p=0.553) und Patienten ohne primären
Hyperaldosteronismus (p=0.962) (Abbildung 2).
Aldosteron-Renin-Quotient
Abbildung 2: Aldosteron-Renin-Quotient [(pg/ml)/(pg/ml)] der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom), idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). (*Adenom - Kein PHA P=0.037)
19
Die Kombination der Screeningparameter Aldosteron im Serum ≥150 pg/ml und
dem Aldosteron-Renin-Quotienten ≥50 erhöht die Spezifität auf 98% (Tab. 5,
Abb. 3). Die Sensitivität sinkt jedoch auf 75% bei Aldosteron produzierenden
Adenomen und auf 41% beim idiopathischen Hyperaldosteronismus. Nur einer
von 46 Patienten ohne PHA wurde falsch positiv getestet.
Aldosteron-Renin-Quotient
Aldosteron i.S. (pg/ml) Abbildung 3: Aldosteron im Serum (pg/ml) und Aldosteron-Renin-Quotient von 22 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA), 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und 46 Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (PHA). Grenzwerte: Aldosteron i.S. : 150 pg/ml, Aldosteron-Renin-Quotient: 50.
IHA Adenom Kein PHA
20
Tabelle 5: Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW) und Negativ
prädiktiver Wert (NPW) der Merkmale Aldosteron ≥150pg/ml, Renin <2 pg/ml,
Aldosteron-Renin-Quotient ≥50 und Aldosteron ≥150pg/ml + Aldosteron-Renin-
Quotient ≥50 im Vergleich von Patienten mit und ohne primären
Hyperaldosteronismus (PHA)
Aldosteron Renin
≥150pg/ml <150 pg/ml
<2 pg/ml ≥2pg/ml
PHA (Adenom/IHA) 29 (18/11) 15 (4/11) 44 19 (9/10) 25 (13/12) 44 kein PHA 9 39 48 13 33 46 38 54 32 58 Sensitivität 65.91 43.18 Spezifität 81.25 71.74 PPW 76.32 59.38 NPW 72.22 56.90
Aldosteron-Renin-Quotient Aldosteron + Aldosteron-Renin-Quotient
≥50 <50 ≥150pg/ml + ≥50
<150pg/ml + <50
PHA (Adenom/IHA) 32 (17/15) 12 (5/7) 44 25 (16/9) 19 (6/13) 44 kein PHA 9 37 46 1 45 46 41 49 26 64 Sensitivität 72.73 56.82 Spezifität 80.43 97.83 PPW 78.05 96.15 NPW 75.51 70.31
Die Werte von Aldosteron (Abb. 4), Renin (Abb. 5) und des Aldosteron-Renin-
Quotienten (Abb. 6) werden in unserem Patientengut weder in der Gruppe mit
primärem Hyperaldosteronismus noch in der Gruppe ohne primären
Hyperaldosteronismus signifikant durch die Einnahme verschiedener
Medikamente beeinflusst. Es besteht ein signifikanter Unterschied (p=0.04) bei
der Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva (Tab. 4) zwischen der Gruppe
der Patienten mit einem Aldosteron produzierenden Adenom (3.59 ±0.46) und
der Gruppe der Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (2.47 ±0.21).
Die mittlere Anzahl der eingenommenen Antihypertensiva der Patienten mit
idiopathischem Hyperaldosteronismus unterschied sich nicht signifikant von der
der anderen Gruppen (2.95 ±3.57).
21
Aldosteron i.S. (pg/ml) Aldosteron i.S. (pg/ml)
PHA Kein PHA Abbildung 4: Aldosteron im Serum (pg/ml) unter Einfluss verschiedener Medikamente
(Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidin,ACE-Hemmer, Thiazide,
Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären
Hyperaldosteronismus (PHA).
Renin i.S. (pg/ml) Renin i.S. (pg/ml)
211171710172255N =
Ca-AntagSpiro
ThiazideAce-Hemmer
MonoxSartane
AlphablBetabl
keine Medik
30
20
10
0
PHA Kein PHA Abbildung 5: Renin im Serum (pg/ml) unter Einfluss verschiedener Medikamente
(Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidine, ACE-Hemmer, Thiazide,
Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären
Hyperaldosteronismus (PHA).
22
Aldosteron-Renin-Quotient Aldosteron-Renin-Quotient
PHA Kein PHA Abbildung 6: Aldosteron-Renin-Quotient im Serum unter Einfluss verschiedener
Medikamente (Betablocker, Alphablocker, Sartane, Moxonidin,ACE-Hemmer, Thiazide,
Spironolacton, Kalzium-Antagonist) bei Patienten mit und ohne primären
Hyperaldosteronismus (PHA).
3.2.2. Kalium im Serum Es wurden die Kaliumwerte bei Aufnahme von 47 Patienten ohne primären
Hyperaldosteronismus, 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom
und 20 Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus ausgewertet.
Patienten mit einem primären Hyperaldosteronismus sind in ca. 60% der Fälle
normokaliämisch. Ein Kalium im Serum ≤3.5 mmol/l bei Aufnahme ist bei 55%
(12/22) der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom vorhanden.
Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus sind nur in 20% (4/20) der
Fälle unterhalb des Normbereichs. Von 47 Patienten ohne primären
Hyperaldosteronismus hatten sieben eine Hypokaliämie (Tabelle 6).
Eine Signifikanz ist nur beim Vergleich der Mittelwerte von Patienten ohne
primären Hyperaldosteronismus (4.00 mmol/L ±0.09 mmol/L) und Patienten mit
Aldosteron produzierendem Adenom (3.57 mmol/L ±0.14 mmol/L) gegeben
(p=0.022) (Abb. 7). Dagegen sind die Kaliumwerte der Patienten mit
idiopathischem Hyperaldosteronismus (3.79 mmol/L ±0.11 mmol/L) nicht
signifikant verschieden gegenüber dem Kaliumwerten der Patienten mit
23
Aldosteron produzierendem Adenom (p=0.752) und den Kaliumwerten der
Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus (p=0.565).
Tabelle 6: Kalium im Serum bei Patienten mit und ohne primärem
Hyperaldosteronismus (PHA); Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW),
Negativ Prädiktiver Wert (NPW) für Kalium ≤3.5 mmol/l
≤3.5 mmol/l >3.5mmol/l PHA (Adenom/IHA) 16(12/4) 26(10/16) 42Kein PHA 7 40 47 23 66 Sensitivität 38.10 Spezifität 85.11 PPW 69.57 NPW 60.61
Kalium i.S. (3.5-5.2 mmol/L)
Abbildung 7: Kalium im Serum (mmol/l) der Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) und ohne primären Hyperaldosteronismus (kein PHA). (*Adenom-kein PHA p=0.022)
24
3.3. Kochsalzbelastungstest
Nach Ausschluss von Kontraindikationen erhielten 29 Patienten einen
Kochsalzbelastungstest. Darunter waren 6 Patienten mit Aldosteron
produzierendem Adenom, 11 Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus und 12 Patienten ohne einen primären
Hyperaldosteronismus. Die Aldosteronmittelwerte der Patienten vor und nach
Kochsalzbelastung sowie der prozentuale Abfall sind in Tabelle 7 dargestellt.
Tabelle 7: Mittleres Aldosteron im Serum vor und nach Kochsalzbelastungstest (NaCl)
bei Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom), idiopathischem
Hyperaldosteronismus (IHA) sowie ohne primären Hyperaldosteronismus (kein PHA). Adenom (n=6) IHA (n=11) Kein PHA (n=12)
Aldosteron vor NaCl (pg/ml) 236.62 170.65 111.50
Aldosteron nach NaCl (pg/ml) 195.17 123.11 39.46
Abfall -17.52% -27.86% -64.61%
Bei einem cut-off von Aldosteron nach Kochsalzbelastungstest von 70 pg/ml
statt 85 pg/ml, steigt die Sensitivität von 83 auf 100% bei gleicher Spezifität
(100%) (Tab. 8).
Tabelle 8: Aldosteron im Serum nach Kochsalzbelastungstest (NaCl) bei Patienten mit
und ohne primärem Hyperaldosteronismus (PHA); Sensitivität, Spezifität, Positiv
Prädiktiver Wert (PPW), Negativ Prädiktiver Wert (NPW) für Aldosteron ≥85 und ≥70
pg/ml
Aldosteron nach NaCl ≥85 pg/ml
Aldosteron nach NaCl ≥70 pg/ml
positiv negativ positiv negativ PHA 14 3 17 PHA 17 0 17Kein PHA 0 12 12 Kein PHA 0 12 12 14 15 17 12 Sensitivität 82.35 Sensitivität 100 Spezifität 100 Spezifität 100 PPW 100 PPW 100 NPW 80 NPW 100
25
Die Aldosteronwerte nach Kochsalzbelastungstest von Patienten mit Adenom
(195.17 pg/ml ± 49.85 pg/ml) und Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus (123.11 pg/ml ±10.42 pg/ml) unterschieden sich nicht
signifikant (p=0.069). Für den Vergleich der Aldosteronwerte nach
Kochsalzbelastungstest von Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus
(39.46 pg/ml ±5.12 pg/ml) mit den Werten der Patienten mit Aldosteron
produzierendem Adenom (p= 0.001) und idiopathischem Hyperaldosteronismus
(p= 0.006) ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede (Abb. 8).
Aldosteron i.S. (pg/ml)
Abbildung 8: Aldosteron im Serum (pg/ml) nach Kochsalzbelastungstest der
Patienten mit Adenom, IHA und ohne PHA. (*P<0.05)
26
3.4. Bildgebung Fünfzig Personen erhielten im Rahmen der Abklärung des primären
Hyperaldosteronismus eine Computertomographie. Darunter waren sechzehn
Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, neun Patienten mit
idiopathischem Hyperaldosteronismus und 25 Patienten ohne primären
Hyperaldosteronismus. Eine Übersicht der diagnostischen Genauigkeit von
Computertomographie und Magnetresonanztomographie erhält man in Tabelle
9. Einen zu einem Adenom passenden Befund hatten neun der sechzehn
Patienten mit einseitigem Aldosteron produzierendem Adenom. In 40 % der
Fälle (10/25) ohne primären Hyperaldosteronismus waren die Ergebnisse der
Computertomographie falsch positiv. Die mittlere Größe der in der
Computertomographie richtig erkannten Aldosteron produzierenden Adenome
war 1.69 cm ± 0.33 cm. Die Befunde der Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus waren alle unauffällig. Eine Person erhielt sowohl eine
Computertomographie als auch eine Magnetresonanztomographie. Die
Magnetresonanztomographie von 23 Patienten kam zu folgenden Ergebnissen:
Bei vier von sieben Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom wurde
dieses erkannt. Zwei von sechs Patienten ohne primären Hyperaldosteronismus
hatten ein nicht produzierendes Inzidentalom. Einer der elf Patienten mit
idiopathischem Hyperaldosteronismus wies eine Nebennierenraumforderung
auf (Größe 1 cm). Die mittlere Größe der in der Magnetresonanztomographie
erkannten Aldosteron produzierenden Adenome war 1.93 cm ± 0.75 cm.
Tabelle 9: Magnetresonanztomographie (MRT) und Computertomographie (CT) bei
Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom (Adenom) und Patienten ohne
primären Hyperaldosteronismus (PHA) ); Positiv prädiktiver Wert (PPW), Negativ
prädiktiver Wert (NPW)
MRT CT positiv negativ positiv negativ Adenom 4 3 7 Adenom 9 7 16 Kein PHA 2 4 6 Kein PHA 10 15 25 6 7 19 22 Sensitivität 57.14 Sensitivität 56.25 Spezifität 66.67 Spezifität 60 PPW 66.67 PPW 47.37 NPW 57.14 NPW 68.18
27
3.5. Nebennierenvenenblutentnahme 3.5.1 Cortisol (Nebennierenvene)/Cortisol (Vena cava inferior) Der Erfolg der Nebennierenvenenblutentnahme, im Sinne einer selektiven
Katheterisierung der jeweiligen Nebennierenvene, lässt sich je nach Autor
durch einen mindestens 1.1fach erhöhten Quotienten aus den Cortisolwerten
der Nebennierenvene und der Peripherie, in unserem Falle der Vena cava
inferior infrarenal, nachweisen.
In 87 von 93 Fällen wurden die erforderlichen Werte von Cortisol in der
Nebennierenvene und Cortisol in der Vena cava inferior gesammelt. Darunter
waren neunzehn Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom, zwanzig
Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und 48 Patienten ohne
primären Hyperaldosteronismus. Es ergaben sich folgende Ergebnisse bei
einem Quotienten Cortisol (Nebennierenvene/Vena cava inferior) ≥ 1.1:
Die rechte Seite wurde zu 55% selektiv katheterisiert (48/87).
Die linke Seite wurde in 92% der Fälle selektiv katheterisiert (80/87).
Gleichzeitig wurden beide Nebennierenvenen in 53% der Fälle (46/87)
getroffen. Setzt man höhere cut-offs für den Quotienten aus den Cortisolwerten
der Nebennierenvene und der Vena cava inferior erhält man schlechtere Werte
für die Selektivität der Nebennierenvenenblutentnahme (Abb. 9).
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
IVC ≥ 1.1 IVC ≥ 2 IVC ≥ 3 IVC ≥ 4 IVC ≥ 5
RechtsLinksRechts UND Links
Abbildung 9: Selektive Sondierung einer Nebennierenvene bei einem IVC (Cortisol
(Nebennierenvene)/ Cortisol (Vena cava inferior)) cut-off von 1.1, 2, 3, 4, und 5 in
Prozent.
28
3.5.2. Aldosteron-Cortisol-Quotient im Seitenvergleich Der Aldosteron-Cortisol-Quotient der Nebennierenvenen im Seitenvergleich
(AC-Quotient) ist nur in Fällen mit beidseits gelungener Katheterisierung
aussagekräftig. Er zeigt, ob die Aldosteronausschüttung einer Nebenniere die
der gegenüberliegenden um ein Vielfaches übersteigt. Ergebnisse für 21
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, bei denen die beidseitige
Katheterisierung gelang, sind in Abbildung 11 zu sehen. AC-Quotienten von 2
bis 42 (Mittelwert 12.00+-3.71) wurden bei Patienten mit Aldosteron
produzierendem Adenom ermittelt. Bei Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus reichten die Werte von 1.11 bis 4.95 (Mittelwert 2.25+-
0.58).
Im Falle einer beidseitig gelungenen Katheterisierung der Nebennierenvenen
diskriminiert der Aldosteron-Cortisol-Quotient mit einem cut-off>3 am besten
zwischen Adenom und idiopathischem Hyperaldosteronismus (Tab. 10) mit
einer Sensitivität von 84.6% (11/13) und einer Spezifität von 87.5% (1/8).
Aldosteron-Cortisol-Quotient
Abbildung 10 : Aldosteron-Cortisol-Quotient bei beidseitig gelungener Katheterisierung
der Nebennierenvenen im Vergleich von Patienten mit Aldosteron produzierendem
Adenom (Adenom) und idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA). *p=0.001
29
Tabelle 10: Sensitivität, Spezifität, Positiv prädiktiver Wert (PPW) und Negativ prädiktiver Wert (NPW) im Vergleich bei verschiedenen cut-offs für den Aldosteron-Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich. ≥ 2 ≥ 3 ≥ 4 ≥ 5 ≥ 10 Sensitivität 100 85 69 54 31 Spezifität 63 88 88 88 100 PPV 81 92 90 88 100 NPV 100 78 64 54 47
3.5.3. Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene)/ Aldosteron- Cortisol-Quotient (Vena cava inferior) Der Quotient aus dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten einer Nebennierenvene
und dem Aldosteron-Cortisol-Quotienten der Vena cava inferior, kurz Zentral-
Peripher-Quotient, dient der Entscheidung, ob eine Supprimierung oder
Überproduktion der Aldosteronausschüttung einer Nebenniere im Vergleich zur
Peripherie vorliegt.
Sechzehn Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus hatten einen
Zentral-Peripher-Quotienten >1, bei vier Patienten war der Zentral-Peripher-
Quotient supprimiert.
Die Werte der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus und
beidseitig getroffener Nebennierenvenenblutentnahme (n=8) wurden aus linker
und rechter Seite gemittelt. Bei den übrigen Werten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus wurde der Zentral-Peripher-Quotient der getroffenen
Seite genutzt (n=12).
Der mittlere Zentral-Peripher-Quotient der Adenompatienten mit
gegenüberliegend erfolgreich katheterisierter Nebennierenvene war 0.79 ±
0.24. Hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied (p= 0.794) zu den mittleren
Zentral-Peripher-Quotienten der Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus (2.08 ± 0.32; n=20). Der mittlere Zentral-Peripher-
Quotient aus einer Adenom tragenden Nebennierenvene (n=17) lag bei 5.58 ±
1.35. (Abb. 11). Hier ergab sich ein signifikanter Unterschied zu den Zentral-
Peripher-Quotienten der Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus
(p=0.008).
30
Tabelle 11: Zentral-Peripher-Quotien <1 von Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus (IHA) und Patienten mit Aldosteron produzierendem (Adenom)
aus der dem Adenom gegenüberliegenden Nebennierenvene; PPW: Positiv prädiktiver
Wert, NPW: Negativ prädiktiver Wert
positiv negativ Adenom 11 4 15IHA 4 16 20 15 20 Sensitivität 73.33 Spezifität 80 PPW 73.33 NPW 80
Tabelle 12: Zentral-Peripher-Quotient >1 von Patienten mit idiopathischem
Hyperaldosteronismus (IHA) und Patienten mit Aldosteron produzierendem (Adenom)
aus der Adenom tragenden Nebennierenvene; PPW: Positiv prädiktiver Wert, NPW:
Negativ prädiktiver Wert
positiv negativ Adenom 16 1 17IHA 16 4 20 32 5 Sensitivität 94.12 Spezifität 20 PPW 50 NPW 80
31
Zentral-Peripher-Quotient
Abbildung 11 : Zentral-Peripher-Quotient bei Patienten mit Adenom aus der dem
Adenom gegenüberliegenden Nebennierenvene (Adenom Kontralateral) sowie aus der
das Adenom tragenden Nebennierenvene (Adenom Ipsilateral) und bei Patienten mit
idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA) im Vergleich
3.6. Klinischer Algorithmus: Primärer Hyperaldosteronismus Im Falle eines Verdachts auf primären Hyperaldosteronismus bietet es sich im
klinischen Alltag an nach einem festgelegten Schema vorzugehen, um
Patienten nicht unnötigen Untersuchungen zu unterziehen (Abb. 12). Nach
positivem Screening und erhöhtem Aldosteron nach Kochsalzbelastungstest
muss eine Unterscheidung der verschiedenen Entitäten erfolgen. Der beste
Nachweis eines Aldosteron produzierenden Adenoms kann durch eine
beidseitig erfolgreiche Nebennierenvenenblutentnahme erfolgen. Eine einseitig
erfolgreiche Katheterisierung der Nebennierenvenen, ein positiver
Orthostasetest mit paradox ansteigendem Aldosteron sowie eine einseitige
Raumforderung in Computertomographie oder Magnetresonanztomographie
können immer nur in Zusammenschau aller Untersuchungsbefunde interpretiert
werden. Im Rahmen der Diagnosefindung dürfen aber auch die selteneren
Formen des primären Hyperaldosteronismus nicht vergessen werden.
32
Screening Aldosteron-Renin-Quotient≥50
(+) Aldosteron≥ 150 pg/ml
↓
Bestätigung Aldosteron≥ 70 pg/ml nach NaCl-Belastungstest
↓
Subtypisierung Nebennierenvenenblutentnahme
↓
↓
Beide Seiten
IVC≥ 1.1
Eine Seite IVC≥1.1
↓
↓
↓ ↓
↓
QACQ≥3 QACQ<3 ACQ≥5 Orthostase-Test + Bildgebung +
ACQ≥5 Orthostase-Test - Bildgebung -
ACQ<1 Orthostase-Test + Bildgebung +
↓
↓
↓
↓
↓
Adenom IHA Adenom gleiche Seite
IHA Adenom gegenüber
Abbildung 12: Übersichtsbild zur Differentialdiagnose von Aldosteron produzierendem
Adenom und idiopathischem Hyperaldosteronismus (IHA)
QACQ: Aldosteron-Cortisol-Quotient Vv. suprarenales; ACQ: Aldosteron-Cortisol-
Quotient (Vena suprarenalis/Vena cava inferior); IVC (Cortisol Vena suprarenalis/Vena
cava inferior).
33
4. Diskussion 4.1. Screening Der primäre Hyperaldosteronismus ist als Ursache der arteriellen Hypertonie,
aufgrund verbesserter Screeningmethoden und dem Wissen um seine
normokaliämische Form, häufiger als bisher angenommen [11-19]. Aus diesem
Grund ist es nötig in der Differentialdiagnostik der arteriellen Hypertonie, den
primären Hyperaldosteronismus als eine mögliche Ursache auszuschließen.
In unserem Patientengut bestätigte sich das Vorhandensein einer großen
Gruppe von normokaliämischen Patienten (60%) mit primärem
Hyperaldosteronismus. Von Kalium als Screeninparamenter Gebrauch zu
machen, ist deshalb generell abzuraten [75, 76]. Demgegenüber wird bei der
Erfassung von Patienten mit primären Hyperaldosteronismus für den
Aldosteron-Renin-Quotienten (ARQ) über eine Sensitivität von 92% -100% und
einer Spezifität von 100% berichtet, wenn der cut-off für den ARQ bei 50
festgesetzt wird [16, 77]. In unserem Patientengut zeigt der Aldosteron-Renin-
Quotient bei einem cut-off von 50 in der Erfassung des Aldosteron
produzierenden Adenoms eine Sensitivität von 77% (IHA 68%) und eine
Spezifität von 80%. Das Merkmal Aldosteron im Serum ≥ 150 pg/ml als zweites
Kriterium erhöht die Spezifität auf 98%, die Sensitivität sinkt jedoch auf 73%. In
einigen Studien wird die Unabhängigkeit des Aldosteron-Renin-Quotienten von
Medikamenten propagiert [6, 16] . In vielen Studien wurde allerdings der
Einfluss antihypertensiver Medikamente auf Aldosteron und Renin klar
herausgestellt. Von β-Blockern wurde eine Suppression der Reninkonzentration
beschrieben [28, 29, 75, 78-80]. Auf die Aldosteronausschüttung scheinen sie
jedoch keinen Einfluss zu haben [27, 81, 82]. ACE-Hemmer und Angiotensin II
Rezeptor-Blocker schwächen infolge der Enzymblockade bzw. der
Rezeptorblockade die Aldosteronausschüttung ab [29, 83, 84]. Die
Reninkonzentration steigt durch den fehlenden negativen Feedback des
Angiotensin II auf die Reninausschüttung [28, 29, 75, 80, 83-86].
Kalziumantagonisten und α-Blocker haben keinen Effekt auf Renin oder
Aldosteron [80, 87]. Die Reninkonzentration steigt aufgrund der Gabe von
Aldosteronantagonisten [88, 89]. Die Reninkonzentration und
Aldosteronkonzentration wird durch Diuretika erhöht [29, 75, 80, 90]. In
unserem Patientengut ist die Therapie mit nur einem einzelnen
34
Antihypertensivum kaum zu beobachten. Unter dem Einfluss von einer
mehrfach antihypertensiven Therapie, deren einzelne Wirkungen auf Aldosteron
und Renin sich aufheben können, kommt es zu keinen signifikanten
Unterschieden bei Aldosteron, Renin und Aldosteron-Renin-Quotient gegenüber
den Patienten ohne Medikation. Allerdings nehmen acht von elf Patienten ohne
primären Hyperaldosteronismus, die im primären Screening einen Aldosteron-
Renin-Quotienten ≥50 hatten, β-Blocker. Da in zahlreichen Studien der Einfluss
von β-Blockern und Aldosteronantagonisten beschrieben wurde, ist ein
Absetzen dieser Medikamente vor einem Screening anzuraten, wenn es der
Zustand des Patienten zulässt [31].
4.2. Bestätigung Streeten beschreibt eine Sensitivität von 95% für den Kochsalzbelastungstest
[76]. Für den cut-off Aldosteron ≥85 pg/ml nach Kochsalzbelastungstest
erhalten wir eine Sensitivität von 83,3% und eine Spezifität von 100%. Bei
einem cut-off von 70 pg/ml, steigt die Sensitivität auf 100% und die Spezifität
bleibt bei 100%. Sensitivitäten und Spezifitäten anhand eines
diagnosebestimmenden Tests sind wenig aussagekräftig. Zur Verifizierung
bräuchte es einen Referenztest. Dazu könnte in folgenden Studien eine
Messung von Aldosteronmetaboliten im 24-Stunden-Urin als Bestätigungstest
dienen. In einer Arbeit von Abdelhamid wies das Tetrahydroaldosteron eine
Sensitivität von 96% und eine Spezifität von 95% auf. Die Sensitivitäten für
freies Aldosteron und Aldosteron-18-Glucuronid im Urin lagen mit 87% und 81%
darunter [91]. Der Captopril-Belastungstest wurde erstmalig 1981 von
Hiramatsu [25] vorgeschlagen und durch weitere Untersuchungen bestätigt [92-
95]. Die anfängliche Hoffnung, den Captopril-Belastugstest auch zur
Differenzierung der Entitäten verwenden zu können, hat sich nicht erfüllt [96].
4.3. Differenzierung Bei einer Untersuchung von Young et al. wird durch die
Nebennierenvenenblutentnahme eine einseitige Aldosteronüberproduktion bei
36% der Patienten gefunden, die in der Computertomographie keine
Auffälligkeiten haben [37]. Nur bei 50% der Personen dieser Studie, die in der
Computertomographie eine einseitige Raumforderung vorweisen, ist es
letztendlich ein Adenom. In unserem Patientengut hatten 10 von 19 (53%)
Patienten mit in der Computertomographie diagnostizierten Läsionen, auch
35
wirklich ein Conn-Adenom. Und 7 von 31 Patienten (23%), die keine
Auffälligkeiten in der Computertomographie aufwiesen, hatten letztendlich ein
Adenom. Harper sieht für die Computertomographie keine gute diagnostische
Genauigkeit und empfiehlt, sich zur Lokalisation eher auf die
Nebennierenvenenblutentnahme zu verlassen [57]. Wang sieht in der
Magnetresonanztomographie eine Ergänzung der Computertomographie [97].
Die diagnostische Genauigkeit der Magnetresonanztomographie für unser
Patientengut ist ähnlich der der Computertomographie. Somit könnte man
postulieren, daß sich aus der Magnetresonanztomographie kein wesentlicher
Vorteil ergibt, bis auf die geringere Strahlenbelastung, der allerdings die
höheren Kosten gegenüberstehen. Eine viel versprechende alternative
bildgebende Methode zur Darstellung der Nebennieren scheint die
Endosonographie zu sein [98-100]. Bei den Nebennierenvenenblutentnahmen
unserer Patienten wurde die rechte Nebennierenvene nur in 55% selektiv
katheterisiert. Dies ist damit zu begründen, daß die ausführenden Radiologen
zwar sehr gute Erfahrungen in der Angiologie haben, aber daß die Fallzahl an
Nebennierenvenenblutentnahmen pro Jahr, mit durchschnittlich elf, immer
noch sehr niedrig ist. Zudem wurden unsere Nebennierenvenenblutentnahmen
ohne ACTH-Stimulation durchgeführt. Stress induzierte Schwankungen der
Aldosteronausschüttung können durch eine Infusion von 50 μg Cosyntropin
(ACTH α 1-24) minimiert werden [37, 41]. Man muss erwähnen, daß unser cut-
off, der die selektive Katheterisierung der Nebennierenvenen bestätigt, Cortisol
(Nebennierenvene/Vena cava inferior), mit 1,1 sehr niedrig gewählt ist. Dies
steht im Einklang mit einer anderen Studie [46] und ist bei einer fehlenden
ACTH-Stimulation zu vertreten. In anderen Zentren gilt ein Faktor von 5 als
Beweis einer selektiven Nebennierenvenenkatheterisierung [40-42]. Eine
Nebennierenvenenblutentnahme vor und nach einer ACTH-Stimulation bietet
keinen Vorteil gegenüber der alleinigen Nebennierenvenenblutentnahme nach
ACTH-Infusion [101]. Je nach Bericht wird ein drei- bis zehnfach erhöhter
Aldosteron-Cortisol-Quotient im Vergleich zur Gegenseite genutzt, um ein
Aldosteron produzierendes Adenom zu bestätigen [5, 40-42]. Ein cut-off von 3
für den Aldosteron-Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich bietet in unserer
Untersuchungsgruppe die beste diagnostische Genauigkeit. Für die Patienten
36
einer anderen Studie ist ein cut-off > 4 bei den meisten Patienten für ein
Adenom diagnosebildend und zwischen 3 und 4 sei eine Grauzone [41].
In einer aktuellen Studie wurde von 93% der Adenom Patienten ein im
Vergleich zur Vena cava inferior supprimierter Aldosteron-Cortisol-Quotient der
Adenom gegenüberliegenden Seite berichtet [41]. In unserem Kollektiv liegt die
Zahl mit 73% darunter. Weiterhin hatten in dieser Studie 32% der Patienten mit
idiopathischem Hyperaldosteronismus auch einen Quotienten <1. Die Spezifität
in unsere Studie war mit 80% etwas besser. Der Aldosteron-Cortisol-Quotient
(Adenom tragende Nebennierenvene / Vena cava inferior) >1 bietet in unserer
Studie eine Sensitivität von 94% für Patienten mit Aldosteron produzierendem
Adenom sowie eine statistische Signifikanz gegenüber den Werten der
Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus. Dies ist zwar ein ähnlich
gutes Ergebnis wie in einer anderen Studie von Espiner et al. [46], allerdings
konnten wir keine hohen Spezifitäten erzielen. Im Unterschied zur Studie von
Espiner et al. war in unserem Untersuchungsprogramm noch kein
Orthostasetest als weiteres Kriterium zum Ausschluss des idiopathischen
Hyperaldosteronismus eingeplant. Es wurde deshalb vorgeschlagen, den
Orthostasetest, wie in anderen Kliniken [8, 26, 46], als Standardinstrument zur
Differenzierung, besonders in Fällen nur einseitig erfolgreicher
Nebennierenvenenblutentnahme hinzuzuziehen.
4.4. Schlussfolgerungen Ein Aldosteron-Renin-Quotient >50 ist ein geeigneter Screeningtest für den
primären Hyperaldosteronismus. Das zusätzliche Kriterium Aldosteron im
Serum ≥ 150 pg/ml erhöht die Spezifität, senkt aber die Sensitivität.
Ein Kochsalzbelastungstest (cut-off >70 pg/ml) ist in jedem Fall für die
Diagnosesicherung zu fordern. Die seitengetrennte Nebennierenvenen-
blutentnahme differenziert bei einem cut-off von >3 für den Aldosteron-Cortisol-
Quotienten im Seitenvergleich sicher zu Gunsten der adenomtragenden Seite.
Die Differentialdiagnose des primären Hyperaldosteronismus ist erschwert, da
bei etwa der Hälfte der Patienten eine selektive Sondierung der rechten
Nebennierenvene nicht erfolgreich ist. Hier sollte das Ergebnis eines
Orthostasetests sowie bildgebender Verfahren in Kombination mit den
Befunden der einseitigen Blutentnahme bewertet werden.
37
5. Zusammenfassung Problem
Da das Aldosteron produzierende Adenom (Adenom) und der idiopathische
Hyperaldosteronismus (IHA), als die beiden häufigsten Entitäten des primären
Hyperaldosteronismus (PHA), unterschiedlich therapiert werden, muss nach
einem positiven Screening und einem postiven Bestätigungstest die genaue
Bestimmung der Entität dieser Erkrankung erfolgen. Ziel der Studie ist es einen
für die Nebennierenvenenblutentnahme effizienten Schwellenwert des
Aldosteron-Cortisol-Quotienten im Seitenvergleich zu ermitteln, sowie die
Wertigkeit des Aldosteron-Cortisol-Quotienten (Nebennierenvene / Vena cava
inferior) zur Differenzierung bei nur einseitig erfolgreicher
Nebennierenvenenblutentnahme zu beurteilen. Weitere Ziele sind die
Evaluation des Aldosteron-Renin-Quotienten sowohl allein als auch in
Kombination mit einem bestimmen Aldosteronschwellenwert und unter Einfluss
antihypertensiver Medikamente. Weiterhin werden der Kochsalzbelastungstest
sowie die Möglichkeiten bildgebender Verfahren beurteilt.
Methode
Wir evaluierten retrospektiv diagnostische Tests bei 93 Patienten, die unserer
Radiologie von 1996 bis 2004 mit dringendem Verdacht auf primären
Hyperaldosteronismus zur Nebennierenvenenblutentnahme überwiesen
wurden. 44 Patienten hatten einen primären Hyperaldosteronismus, davon 22
ein einseitiges Aldosteron produzierendes Adenom und 22 einen idiopathischen
Hyperaldosteronismus. Statistische Vergleiche wurden mit SPSS für Windows
mittels einer einfaktoriellen ANOVA nach Bonferroni berechnet.
Ergebnis
17 von 22 Patienten mit Aldosteron produzierendem Adenom und 15 von 22
Patienten mit idiopathischem Hyperaldosteronismus haben einen Aldosteron-
Renin-Quotienten (ARQ) >50. In 20% der Fälle ohne primären
Hyperaldosteronismus ist der ARQ falsch positiv. Das zusätzliche Merkmal
Aldosteron im Serum ≥150 pg/ml erhöht die Spezifität auf 98%, die Sensitivität
sinkt jedoch auf 72% (Adenom) und 41% (IHA). Aldosteron, Renin und der
Aldosteron-Renin-Quotient werden in unserem Patientengut weder in der
Gruppe mit primärem Hyperaldosteronismus noch in der Gruppe ohne primären
38
Hyperaldosteronismus signifikant durch die Einnahme verschiedener
Medikamente beeinflusst.
Bei einem cut-off für Aldosteron nach 2 L NaCl (0.9 %) über 4 h von 70 pg/ml
statt 85 pg/ml, steigt die Sensitivität von 83 auf 100% bei gleicher Spezifität
(100%). Eine selektive Katheterisierung beider Nebennierenvenen wird
angenommen bei einem Quotienten Cortisol(Nebennierenvene/Vena cava
inferior) >1.1. Die rechte Seite wurde in 55% (48/87), die linke in 92% der Fälle
selektiv katheterisiert (80/87). Im Falle einer beidseitig gelungenen
Katheterisierung der Nebennierenvenen bietet der Aldosteron-Cortisol-Quotient
der Nebennierenvenen im Seitenvergleich bei einem cut-off von 3 die besten
Ergebnisse zur Differenzierung von Adenom und IHA (Sensitivität 85%,
Spezifität 88%). Der Aldosteron-Cortisol-Quotient (Nebennierenvene/Vena cava
inferior) bot gute Sensitivitäten, jedoch niedrige Spezifitäten. Bei 11 von 15
Patienten mit Adenom war die Aldosteronfreisetzung auf der Adenom
gegenüberliegenden Seite im Mittel um den Faktor 0.79 zur Vena cava inferior
supprimiert. Die Aldosteronfreisetzung auf der Adenom tragenden Seite war im
Mittel 5,58fach zur Vena cava inferior erhöht. Bei Patienten mit IHA lag dieser
Quotient auf der selektiv getroffenen Seite im Mittel bei 2.08. Mit
Computertomographie und Magnetresonanztomographie wurden Sensitivitäten
von 55% und Spezifitäten von 65% erreicht.
Diskussion
Ein Aldosteron-Renin-Quotient >50 ist ein geeigneter Screeningtest für den
primären Hyperaldosteronismus. Das zusätzliche Kriterium Aldosteron im
Serum ≥ 150 pg/ml erhöht die Spezifität, senkt aber die Sensitivität.
Ein Kochsalzbelastungstest (cut-off >70 pg/ml) ist in jedem Fall für die
Diagnosesicherung zu fordern. Die seitengetrennte Nebennierenvenen-
blutentnahme differenziert bei einem cut-off von >3 für den Aldosteron-Cortisol-
Quotienten im Seitenvergleich sicher zu Gunsten der adenomtragenden Seite.
Die Differentialdiagnose des primären Hyperaldosteronismus ist erschwert, da
bei etwa der Hälfte der Patienten eine selektive Sondierung der rechten
Nebennierenvene nicht erfolgreich ist. Hier sollte das Ergebnis eines
Orthostasetests in Kombination mit den Befunden der einseitigen Blutentnahme
bewertet werden.
39
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50
Danksagung
Herrn Prof. Dr. Rump danke ich für die Überlassung des interessanten
Promotionsthemas und für seine Bereitschaft, mich stets mit Anregungen und
Ratschlägen zu unterstützen.
Bei Herrn Jun. Prof. Dr. Vonend möchte ich mich für die Hilfe und die gute
Zusammenarbeit bedanken.
Ganz besonderer Dank gilt meinen Eltern Detlef und Barbara Kokulinsky.
51
7. Lebenslauf
Name
Patrick Christoph Kokulinsky
Geburt
17.11.1978 in Bochum
Schulbildung
08/85 – 06/89 Astrid Lindgren Grundschule, Bochum
08/89 – 05/98 Gymnasium am Ostring, Bochum
08/95 – 06/96 Schüleraustausch, USA
Studium
Beruf
1998-2004 Medizinstudium an der Ruhr-Universität Bochum
08/2000 Physikum
08/2001 1. Staatsexamen
08/2003 2. Staatsexamen
2003-2004 Praktisches Jahr am Marienhospital in Herne
10/2004 3. Staatsexamen
Seit 03/2006 Assistenzarzt am Universitätsklinikum Essen am
Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie und
Neuroradiologie
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