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Diagnóstico, clasificación y etiopatogenia de
DM 1 y 2
Julio 2012Dra. Natalia MoralesDra. Rossina Bergalli
Dra. Lidia Torosian
Definición
Enfermedad crónica formada por un conjunto de alteraciones que cursan: Hiperglucemia Alteración en metabolismo de:
• Proteínas• Carbohidratos• Lípidos
Resultado de un defecto absoluto (DM1) o relativo
(DM2) y de la secreción y/o acción de la insulina a nivel
periférico
Diagnóstico de DM (2)
Hemoglobina glucosilada mayor o igual a 6,5% (por método certificado y estandarizado por CDT: HPLC) *
o Síntomas clásicos de hiperglucemia o
síndrome diabético precoz (poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento) + el hallazgo de glicemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl
o Glicemia en ayunas mayor o igual a
126 mg/dl (con por lo menos 8 horas de ayuno) *
o Glicemia a las 2 horas de la prueba
de tolerancia oral a la glucosa mayor o igual a 200 mg/dl (utilizando 75 mg de glucosa anhidra disuelta en agua) *
*En ausencia de hiperglicemia inequívoca, dichos resultados deben ser confirmados por pruebas repetidas. Por lo menos en dos oportunidades
Diagnóstico de Pre-DM (2)
Glicemia alterada de ayuno (GAA) 100-125 mg/dl
Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a las 2 horas de PTOG entre 140-199 mg/dl
HbA1c 5,7-6,4 %
Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)
IMC ≥ 25 kg/m2 y ≥ 1 FR:• Sedentarismo• AF de 1er grado de DM• Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc)• Hijo macrosómico (>4kg) o DMG• HTA• HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl• SOP• HbA1c ≥ 5,7%, ITG o GAA• Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis
nigricans)• AP de Enfermedad Cardiovascular
En ausencia de los criterios anteriores > 45 años
Screening de DM2 en adultos asintomáticos (2)
Se realiza con:• Glicemia de ayuno• HbA1c• PTOG
Si los resultados son normales repetir a los 3 años
Screening DM2 en niños asintomáticos (2)
Sobrepeso: • IMC ≥ p 85 para edad y sexo• Peso/talla > p 85• Peso > 120% del peso ideal
Sumado a 2 de los siguientes:• AF de 1er o 2do grado de DM2• Etnia de riesgo• Signos de insulinoresistencia o
condiciones asociadas a insulinoresistencia: Acantosis nigricans HTA Dislipemias SOP PEG
• Historia de DM materna o DMG durante su gestación
Edad de inicio >10 años o inicio de pubertadFrecuencia cada 3 años
Clasificación de DM (1) Diabetes mellitus tipo 1:
• 1A o Autoinmune: Genéticamente susceptibles Desencadenado por factor medioambiental
• 1B o Idiopática
Diabetes mellitus tipo 2 Diabetes mellitus gestacional Otros tipos específicos de diabetes
mellitus
ETIOPATOGENIA DE DM1
Características de DM1
Representa 10-15% de diabetes Prevalencia 0,5-1%
Destrucción autoinmune de las cél β pancreáticas déficit absoluto de insulina
Síntomas clásicos pérdida de 80% de cél β del páncreas
Edad de presentación más frecuente entre los 5 y 14 años
Formas de Presentación Clínica (1) Cetoacidosis diabética (15-67%) más frec en <6 años
Con síntoma y signos de descompensación metabólica que incluyen deshidratación y compromiso del estado general
Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados pero clínicamente estable • Síntomas de insulinopenia
↓peso, astenia, ↓ masa muscular y ↑ apetito
• Síntomas por diuresis osmótica poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y
somnolencia LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)
• Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina (aprox 3 años)
• Se presenta a edades tempranas de la vida adulta 35-40 años
• Marcadores autoinmunes presentes
Clasificación de DM 1 (1)
Tipo 1A o Autoinmune:• Más frecuente 5-10% de DM
• Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA• Desencadenada por agentes medioambientales• 80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β
Tipo 1B o idiopática:• Baja prevalencia • Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos• Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA patogenia desconocido
• Carácter fuertemente hereditario• Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis,
puede remitir completamente
TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS GENETICADM TIPO 1A POSTIVOS > 90% 90% DR 3 o DR 4
30-50% DR 3 y DR 4<3% DQB1
DM TIPO 1B NEGATIVOS DESCONOCIDO
Factores Etiopatogénicos de DM1
Factores genéticos
Factores ambientales
Factores inmunológicos
Factores Genéticos Genes asociados a predisposición para
desarrollo de DM1• CMH clase II en cromosoma 6
HLA-DR 90-95% tienen DR3 o DR4
HLA-DQ
Riesgo de desarrollo de DM en flia 50% en gemelos monocigotos
Tipos:• Monogénica gen AIRE SPA tipo 1
• Oligogenética• Poligénica
Factores Ambientales Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis,
Epstein Barr, citomegalovirus Alimentos: nitrosaminas, leche de
vaca, cereales Situación vital estresante
Asociación más fuerte entre DM e infección viral
Rubéola congénitaCitomegalovirus congénito
Factores Inmunológicos
Predomina Inmunidad celular CD4 Th1 (Th2) Insulitis y
destrucción cél β Mimetismo molecular Proliferación no antígeno
específica de cél T Proliferación de cél T mediada
por superAg
Unión de Ag a CMH permite que éstos sean presentados a los Ag de receptores de cél
T
responsables de la destrucción autoinmune
Factores InmunológicosInsulitis: Es un infiltrado inflamatorio crónico CD8-CD4-
linfocitos B y MO Perdida progresiva de masa cél β
Autoanticuerpos: Ac antislotes pancreáticos (ICA)
• Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico
Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD)• Presentes 75-80% DM-1 reciente diagnostico• Fliar de 1º grado marcador de desarrollo de DM Screening
Pre-DM1
Ac antitirosina fosfatasa like: (IA-2)• Presentes 45-75% DM-1 reciente
Ac antinsulina (IA)
Asociación con Enfermedades Autoinmunes
Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620
ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS PREVALENCIA DE ENFERMEDAD
(%)
TH o EGB 25% anti TPO o Tg 4
Enf celíaca 12% anti TG 6
Enf de Addison 1,5% anti 21OH 0,5
Anemia perniciosa
21% anti cél parietal
2,6
Fases de Desarrollo de DM1
Tiempo (años)
Mas
a de
cél
β
Genética de riesgo
Múltiples Anticuerpos positivos
Pérdida 1º fase de respuesta insulina
Nuevos diagnósticos
Predisposición genética
Insulitis
PreDMDM
Desencadenante ambiental
Pérdida de péptido C
Historia natural de DM1
FASES PRE-DM COMIENZO CLINICO
REMISION O LUNA DE
MIEL
DM ESTABLECIDA
AutoAc 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%↓ secreción de Insulina
+ ++ + ++ o +++
↑ glicemia N o ITG o GAA
↑ N o ↑ ↑ o ↑↑↑
Clínica Ausente Síntomas agudos
Ausente o escasos
Complicaciones agudas y/o
crónicasTTO con insulina
NO SI ↓ parcial o total de
dosis
SI
ETIOPATOGENIA DE DM 2
Características de DM2 90% de los DM Más frec en ♀ Prevalencia aumenta con la edad
Al diagnóstico pérdida de > 50% cél β Epidemia de DM (WHO)
Forma de presentación de DM2 (1)
Asintomática:• Más frecuente• Diagnóstico se realiza por estudios de
laboratorio
Síntomas metabólicos clásicos:• Poco frecuente (más frec en DM1)
Síntomas no metabólicos:• Infecciones a repetición IU, respiratorias,
periodontales, micosis o dermopatía diabética
• Complicaciones micro o macrovasculares
Complicaciones Agudas:• CAD• CHHNC más frecuente en DM2
• Acidosis láctica
ETIOPATOGENIA DM2 Multifactorial interviniendo
factores genéticos y ambientales Poligénica múltiples genes
implicados
Fuerte predisposición genética ↑ riesgo 2-4 veces en fliar de 1º grado
Se presentan 3 alteraciones de forma constante:• Resistencia a la insulina a nivel periférico • Secreción alterada de insulina en respuesta
al estimulo de la glucosa• Producción aumentada de glucosa
endógena por el hígado
Mecanismos fisiopatológicos:• Resistencia a la Insulina• Insulinopenia• Inadecuada regulación de síntesis de
glucagón• Déficit de producción y/o acción de
incretinas
Factores Etiopatogénicos de DM2
Factores genéticos
Factores ambientales
RESITENCIA A INSULINA
Factores genéticos 2 tipos:
• Monogénicas: La presencia solo del gen
produce la enfermedad Edad de presentación 30-
40 años 2 mecanismos:
Resistencia a la insulina Defecto en la secreción de insulina MODY
• Poligénicas: DM2
Tanto los genes como el ambiente participan en la patogenia de enfermedad
Formas Monogénicas de Diabetes(1)
MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez)
• Proteínas asociadas a MODY son factores de transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen glucoquinasa)
• 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4 ,5 y 6• Prevalencia 1-3% de DM• Herencia autosómica dominante
AF de DM en > 3 generaciones• Edad de presentación ~ 25 años• Ausencia de obesidad• No causa cetosis• Causada defecto primario de la función
de cél β
Formas Poligénicas (1)
Involucran genes como: • Glucoquinasa• GLUT-1• GLUT-4• Hexoquinasa II• Fosfofrutoquinasa• Glucogeno-sintetasa• Calpaina 10 del receptor de insulina
Estos genes codifican proteínas implicadas en las señales posreceptor y para enzimas claves del metabolismo intermediario
Factores ambientales Edad:
• 10-15% en los mayores de 65 años• 20% en los mayores de 80 años• En relación con la ↓ progresiva de la
sensibilidad a la insulina Obesidad s/t de tipo central
• Patogenia intervienen: AGL Leptina que regula la ingesta alimentaria y la RI a nivel muscular
Adiponectina reduce la RI a través de la oxidación de los AGL
Resistina que se opone a la acción de la insulina
Dieta:• Rica en colesterol y grasas saturadas• Alto índice glucémico• Alto valor calórico
Actividad física:• Puede mejorar la RI a través de la regulación
del transporte de la glucosa en el musculo por ↑ de GLUT 4
• ↓ el riesgo de desarrollar DM2 mejora el metabolismo lipídico y ayuda a perder y mantener el peso
Factores ambientales
Resistencia a la insulina ↓ de la capacidad de la insulina
endógena y exógena para ejercer sus acciones biológicas en los tejidos diana
Alteración situada a nivel del receptor de insulina más frecuente a nivel posreceptor
Existe varios años antes del inicio de DM
Resistencia a la Insulina Puede producir alteraciones en distintos niveles de
la cascada de fosforilización: • Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K
↓ transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática
• Antagonismo a la acción de la insulina por adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina, resistina y TNF-α
• Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de ácidos grasos no esterificados
• ↑ del estrés oxidativo asociado a la disfunción endotelial
• Alteraciones del metabolismo de la glucosa (glucolísis)
Resistencia a InsulinaCondicionantes genéticos
Factores Ambientales
Páncreas Adipocito Músculo Hígado
↑ secreción de insulina por cél β
Mecanismo compensador
Agotamiento funcional de cél
β
↑ AGL
LIPOTOXICIDAD
↓ captación de glucosa
↑ producción de glucosa
(neoglucogé nesis y gluco
genolísis)
GLUCOTOXICIDAD Hiperglicemia
Alteración de secreción de insulina
GLUCOTOXICIDAD
Toxicidad de la cél β
↓ secreción de Insulina
Toxicidad de tej
periféricos
↓ actividad GLUT4< utilización de glucosa
↑ RI
LIPOTOXICIDAD
↑ Lipólisis
↑ AGL
↓ secreción insulina por páncreas
↑ RI en músculo
↑ neo glucogénesis hepática
HIPERGLICEMIA
Resistencia a la insulina La función de la cél β se deteriora
progresivamente por el depósito de amiloide secretado por la propia cél, los AGL y las alteraciones metabólicas
La sensibilidad a la insulina permanece estable aparece ≠ grados de hiperglicemia a pesar de la hiperinsulinemia compensadora
Las causas ↓ masa de cél β se desconoce desequilibrio entre apoptosis y regeneración mecanismos genéticos y ambientales
Alteraciones asociadas a la RI
GAA, ITG
Dislipemia: ↑ TGL Y LDL , ↓ HDL
Disfunción Endotelial : ↓de la vasodilatación dependiente del endotelio, ↑ de la adhesión de células mononucleares
Factores Procoagulantes: ↑fibrinógeno y PAI -1
Cambios Hemodinámicos: ↑actividad SRA y retención renal de sodio.
Marcadores de Inflamación: ↑PCR
Alteración del metabolismo del ácido úrico hiperuricemia
Trastornos del sueño
Incretinas (4)
Normalmente la sobrecarga de glucosa por v/o produce una secreción de insulina mayor a la producida por i/v la insulina es liberada por factores GI independientes de glucosa:• GLP-1 (peptido-1 similar a glucagón)• GIP (polipéptido inhibidor gástrico)
EFECTO INCRETINA
50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o
↓ en DM
GLP-1 (4)
Sintetizado y secretado por cél L en íleon y colon en respuesta a ingesta de nutrientes
Se inactivan mediante la enzima DDP4 (dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación es renal
Se unen a receptores en cél α, β del páncreas, SNC, corazón, riñón, TGI y pulmón
Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV-
1er parte. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-
51
GIP (4) Secretado por las cél K del intestino
proximal en respuesta a estímulos neurales, hormonales y nutricionales (CHO y grasas)
Se inactiva por acción enzimática de DPP4
Los receptores se expresan principalmente en las cél α y β del páncreas
Acción sobre cél β:• ↑ secreción de insulina cuando los niveles
de glucosa son > 8mmol/lt• ↑ masa de las cél β estimula proliferación
y previene la apoptosis
Efecto Incretinas en DM2 (5)
Esta ↓ por ≠ causas:• ↓ secreción de GLP-1• ↓ sensibilidad a GLP-1 se normaliza con
cantidades suprafisiológicas de GLP-1• ↓ severa de la secreción de GIP• ↑ de la actividad de DPP4
< 20% de secreción de insulina por glucosa v/o
Etiología del fallo de la cél βEdad
Genética
Resistencia a Insulina
LipotoxicidadAGLGlucotoxicidad
Depósito de amiloide
Efecto incretina
El Octeto Ominoso de Defronzo
HIPERGLICEMIA
↑ lipólisis↑ secreción glucagón
↑ secreción hepática de glucosa
Disfunción de neurotransmisores
↓ secreción insulina↓ del efecto incretina↑ reabsorción de glucosa
Resistencia Insulina
Historia Natural de DM2
Kendall DM et al, Am J Med 2009; 122(6Suppl):S37-50
Bibliografía1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: etiopatogenia, formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine. 2008;10(17):1091-101
2-Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, January 2012; 35 (1): S11-S63
3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620
4- Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51
5-Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 2da parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51
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