docteur pascal melin hôpital de saint dizier · 2020. 10. 18. · trithérapie : un nouveau...
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Docteur Pascal Melin
Hôpital de Saint Dizier
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Traitement de l’Hépatite Chronique C
Qui traiter ? Comment traiter ? Comment prédire la réponse ?
-
Décision de traiter : Fibrose
EFFETS SECONDAIRES TOLERANCE COÛT FIBROSE 0-1
POUR CONTRE
SYMPTOMES GENOTYPE MOTIVATION FIBROSE 2-4
-
Différents types de réponse : On peut guérir de l’hépatite C
Type de Réponse ARN-VHC fin
de traitement
ARN VHC
24s après la
fin du
traitement
Réponse prolongée - -
Réponse avec
Rechute
- +
Non réponse + +
-
Trithérapie : un nouveau vocabulaire
RGT : durée de traitement adaptée à la réponse
La durée du traitement peut être de moins de 48 semaines s’il existe
une eRVR.
PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase)
Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter le bocéprévir
eRVR, réponse virologique rapide c’est-à-dire ARN du VHC
négatif :
à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir
à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir (soit S8 et S28 du
traitement)
-
IFN 6 m. 1989
IFN 12 m. 1994
IFN + Riba 1998
PEG IFN + Riba
2001-2005
Résultats du Traitement (RVP)
6%
16%
40%
55%
-
Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir
S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48
VICTRELIS
ARN-VHC indétectable à S8
Victrelis® + PegIFN/RBV
PegIFN/ RBV
Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN/RBV
ARN-VHC détectable à S8
VICTRELIS
S4 S0 S12* S24* S36 S48
Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN RBV
PegIFN/RBV
S0 S4 S12* S24* S48
Victrelis® + PegIFN/RBV PegIFN RBV
VICTRELIS
Patient naïf
(sauf patient cirrhotique)
Patient en échec à un
précédent traitement
(sauf répondeur nul ou
cirrhotique)
Patient cirrhotique ou
répondeur nul
* Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12
Si ARN-VHC détectable à S24
-
Modalités d’administration
Exemple d’horaires de prise à heure fixe
7 h 00 14 h 00 21 h 00 Petit-déjeuner En cas Dîner
Ribavirine Petit-déjeuner Dîner (en fonction du poids) 1ère prise 2ème prise
+
VICTRELIS +
PegInterferon a 1 injection sous-cutanée par semaine
VICTRELIS 800 mg en 3 prises/jour en association à une bithérapie standard
Si oubli d’une prise de VICTRELIS
• Si ≤ 2 H / dose suivante on saute la prise
• Si > 2 H / dose suivante on le prend prise suivante à
l’heure initialement prévue
Moment de prise souple par rapport à la nourriture Avec un repas : ou avec un encas
- 5 min avant de manger - ou pendant le repas - ou immédiatement après
http://www.enviedebienmanger.fr/CmsGalleryMedias/357/fiche_619.jpg
-
Pourquoi la phase initiale de bithérapie (lead-in phase) ? Les 4 semaines de la Phase Initiale de la Bithérapie (PIB)
en réduisant la charge virale du VHC, pourraient réduire le potentiel de résistance chez les patients répondeurs à peginterferon + ribavirine.
Les 4 semaines de PIB permettraient l’évaluation de l’adhérence et la tolérance au traitement avant l’ajout de l’inhibiteur de la protéase.
Les 4 semaines de PIB permettraient une évaluation en temps réel de la sensibilité à l’interféron et ainsi : la détermination de la probabilité de survenue de variants résistants sous
trithérapie,
de sélectionner les patients candidats à une bithérapie.
-
Schémas thérapeutiques AMM* : Télaprévir
* Selon l’AMM délivrée aux USA
** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC (selon l’AMM des USA) Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4
Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12
Si ARN-VHC détectable à S24
Télaprévir 12 semaines +
PegIFN α2b + RBV
Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique)
Patient répondeur nul et non répondeur
S0 S4** S48 S12** S24**
PegIFN α-2b + RBV
Télaprévir 12 semaines +
PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV
Télaprévir 12 semaines +
PegIFN α2b + RBV PegIFN α-2b + RBV
Patient naïf cirrhotique
PegIFN α-2b + RBV
S0 S4** S48 S12** S24**
S0 S4** S48 S12** S24**
RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12
Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12
-
Schéma thérapeutique
Bocéprévir :
1° phase : bithérapie 4 semaines
2° phase : trithérapie
3° phase : variable – bithérapie ou trithérapie
– durée adaptée : patient naïf/non, cirrhose/non et rapidité de la réponse virologique
Schéma complexe mais personnalisé
Télaprévir :
1° phase : trithérapie 3 mois
2° phase : bithérapie de durée variable (AMM)
Schéma plus simple
-
Effets secondaires de l’IFN et de l’IFN-PEG Fréquents et habituellement peu sévères
Syndrôme pseudogrippal
céphalée
asthenie
Myalgie, arthralgie
Fièvre
Nausée
Anorexie
Diarrhée
Symptômes
psychiatriques
Insomnie
• Alopecie
• Réaction site injection
• Leucopenie
• Thrombocytopenie
-
Effets secondaires de l’IFN et de l’IFN-PEG Rares et potentiellement graves
• Symptômes psychiatriques
– Dépression
– Insomnie
Thyroidite
Autoimmunité
-
Effets secondaires de la RBV
Anemie hémolytique
Teratogenicité
Rash et prurit
Toux
-
Effets secondaires (% patients) Symptômes psychiatriques dépression insomnie irritabilité
22 %
37 %
24 %
Syndrome pseudo-grippal fatigue fièvre maux de tête frissons arthralgies douleurs musculaires
54 %
56 %
52 %
35 %
25 %
50 %
Symptômes gastro-intestinaux anorexie nausées
21 %
33 % Symptômes dermatologiques alopécie prurit rash cutané réaction aux site d’injection
28 %
22 %
21 %
12%
-
Facteurs prédictifs de RVS disponibles avant traitement P/R :
le meilleur est le polymorphisme de l’IL28B
Covariants – rs 12979860 (niveau 2), origine ethnique (niveau 4), âge (≤ 40), genre, IMC (< 30), VL (≤ 600,000), ALT (≤ ULN), glycémie à jeun (< 5.6), stéatose hépatique (N/O [>0%]), fibrose (METAVIR F012), RBV (>13 mg/kg/d)
P
-
Position du problème : bi vs. trithérapie
Efficacité virologique COUT+++ Toxicité
Induction de résistances Contrainte pour le patient
-
Quand peut-on envisager une bithérapie chez les G1 naïfs ?
Facteurs prédictifs
de SVR
RVR
Avant le début du traitement
A S4
-
Prise médicamenteuse
Bocéprévir : – 4 gélules matin, après midi et soir (dont 2 des prises peuvent
coïncider avec celles de la ribavirine) avec une collation
– Prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante
Télaprévir :
– 2 gélules toutes les 8h avec un repas gras
– Prise possible « seulement » dans les 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h)
La posologie plus simple du Télaprévir impose
cependant plus de contraintes.
-
Quelles règles d’arrêt de traitement ?
Bocéprévir : – Arrêt définitif à S12 si CV>100UI/mL
– Arrêt à S24 si CV détectable
Télaprévir : – Arrêt définitif à S4 ou S12 si CV>1000UI/mL
– Arrêt à S24 ou S36 si CV détectable
-
Prise médicamenteuse
Bocéprévir : – 4 gélules matin, après midi et soir (dont 2 des prises peuvent
coïncider avec celles de la ribavirine) avec une collation
– Prise possible jusqu’à 2h avant l’horaire de la prise suivante
Télaprévir :
– 2 gélules toutes les 8h avec un repas gras
– Prise possible « seulement » dans les 4h après la dose oubliée (1/2 vie de 4h)
La posologie plus simple du Télaprévir impose
cependant plus de contraintes.
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Tolérance de l’antiprotéase
Anémie fréquente avec les deux anti-protéases
– Bocéprévir : études comparatives avec bithérapie (49% vs 29%)
– Télaprévir : (37% vs 18%)
Autres effets indésirables fréquents :
– Bocéprévir : dysgueusie sans conséquence hormis son désagrément
– Télaprévir : rashs cutanés (50% des patients) le plus souvent bénins
(90%) mais ces lésions peuvent s’aggraver rapidement (nécessité d’une
bonne connaissance de ces lésions cutanées et d’un correspondant
dermatologue)
-
Management des effets indésirables
Bocéprévir et Télaprévir : co-prescription possible d’EPO (PTT avec le néorecormon®) ; au delà de 3 mois, il semble
possible de réduire la dose de ribavirine sans conséquence sur
la réponse virologique
Télaprévir : les manifestations cutanées sont imprévisibles,
d’où la nécessité d’un suivi strict
L’utilisation d’EPO s’est banalisée et les futurs
prescripteurs de trithérapie en connaissent le plus
souvent déjà le maniement.
-
Interactions médicamenteuses
Nombreuses, diversement étudiées :
- Grande prudence pour les deux trithérapies !
- Vigilance avant de mettre en route l’anti-protéase, en cours de traitement
- Bien connaître les co-prescriptions
Pour tout renseignement, se référer à la rubrique Interactions médicamenteuses des
sites : www.drugs.com/drug-interactions www.hep-druginteractions.org
http://www.drugs.com/drug-interactionshttp://www.drugs.com/drug-interactionshttp://www.drugs.com/drug-interactionshttp://www.hep-druginteractions.org/http://www.hep-druginteractions.org/http://www.hep-druginteractions.org/
-
Accès et résultats du traitement chez les UD
0
20
40
60
80
38 40 44
59
77
69
17
10
%
Accès au TTT RVS Observance Arrêt TTT
CSST Marmottan (N = 331)
RMS (N = 138)
-
Etude CHEOBS
0
20
40
60
80
52,2 48,6 49,4
% Bonne compliance (> 80 % doses et
durée)
0
20
40
60
80
57,8
50,9 49,3
% RVS à la bithérapie
pégylée
UD actifs ou substitués (N = 244) Ex-UD (N = 578) Non-UD (N = 1038)
Melin P et al. AFEF Paris, septembre 2008
-
Résultats du traitement chez les UD actifs
0
20
40
60
80
100
66 60
88 86
% Doses > 80 % Durée > 80 %
Compliance
UD actifs (N = 199)
Groupe contrôle (N = 301)
Bruggmann P et al. J Viral Hepat 2008; 15: 747-52
0
20
40
60
80
100
69
60
%
R V S
-
Impact de la consommation d’alcool sur le traitement de l’hépatite C
0
20
40
60
80
58 59 63
% Bonne compliance
0
20
40
60
80
60 57
50
% RVS à la bithérapie pégylée
pas d’alcool (N = 447) alcool 24 g/j (N = 91) alcool > 24 g/j (N = 16)
Bruggmann P et al. Drug Alcohol Depend 2010; 110: 167-71
Cohorte suisse (N = 554)
-
Impact de la consommation de tabac sur la RVS
0
20
40
60
80
%
53 60
N = 106
Madrazo A et al. EASL Milan 2008 # 593
> 30 PA 30 PA
-
Le cannabis est associé à une meilleure observance et à une meilleure RVS
0
20
40
60
80
10095
67
N=19 N=29
Sylvestre DL et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 1057-63 Bourlière M et al. Antiviral Therapy 2011
Observance
%
0
20
40
60
80
100
64
52
N=22
N=49
RVS à IFN + RBV
%
54
18
RVS à bithérapie pégylée
N=893 N=133
Cannabis
– + Cannabis p = 0,01
-
Relation entre la consommation de cannabis et la vitesse de progression de la fibrose
0
25
50
75
40 42
68
Hezode C et al. Hepatology 2005; 42: 63-71
Cannabis
non occasionnel
quotidien
%
Vp
F >
0,0
74 U
/an
-
Trithérapie et TSO Boceprevir et méthadone
interaction non étudiée
surveillance thérapeutique recommandée lorsque le boceprevir est administré avec des substrats du
CYP 3A 4/5 ayant une marge thérapeutique étroite
lors de l’initiation ou de l’arrêt du boceprevir réajustement des doses de méthadone chez certains patients afin de garantir des taux sanguins cliniquement efficaces
-
Trithérapie et TSO Telaprevir et buprénorphine
pas d’interaction cliniquement significative (données préliminaires)
pas d’adaptation de la dose de buprénorphine en cas de co-administration avec le telaprevir
Telaprevir et méthadone pas d’effet sur les concentrations de R-méthadone non liée et
déplacement de la méthadone des protéines plasmatiques pas d’adaptation de la dose de méthadone lors de l’initiation
du traitement par telaprevir lors du traitement d’entretien réajustement des doses de
méthadone chez certains patients surveillance ECG : allongement QT, torsade de pointes
-
merci
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