doenÇa intersticial pulmonar e doenÇas do colÁgeno avanÇos na terapia imunossupressora
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DOENÇA INTERSTICIAL PULMONAR E DOENÇAS DO COLÁGENO
AVANÇOS NA TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA
Imunossupressores – Ambulatório UFBA
05
1015
202530354045
ESP(n:71)
AR (n:23) PM (n:16)
Imunossupressor%
Colagenoses e DIP
Tratamento
• ESP: Prednisona + Ciclofosfamida• Artrite reumatóide: Prednisona
(Imunossupressores em casos selecionados) • Polimiosite: Prednisona
(Imunossupressores em casos selecionados)
Donald P. Tashkin et al. - (Scleroderma Lung Study Research Group)N Engl J Med 2006;354:2655-66.
n: 145 – CICLO ORAL X PLACEBO 1 ano
Desfecho: Aumento CVF 2,53%Melhora dispnéia / Qualidade de vida
Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung DiseaseDonald P. Tashkin et al. - (Scleroderma Lung Study Research Group)
Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung DiseaseDonald P. Tashkin et al. - (Scleroderma Lung Study Research Group)N Engl J Med 2006;354:2655-66.
• n: 45• CICLO IV 6 meses +
Prednisona+Azatioprina
X
PLACEBO
7576
7778
798081
8283
pré pós
Evolução CVF%
tratamento
placebo
Arthritis Rheum 2006;54: 3961
Aumento CVF 4,2% p: 0.08Sem modificações na DLCO ou dispnéiaToxicidade reduzida
MELHORA FUNCIONALX
PROGNÓSTICO
Terapia selecionada
AVANÇOS NA TERAPIA IMUNOSSUPRESSORA
Pulsoterapia IV mensal
CICLOFOSFAMIDA = AZATIOPRINAMENOR TOXICIDADE COM AZATIOPRINA
Terapia sequencial
AZATIOPRINAOutros agentes
Micofenolato
• Modo de ação
Inibição da proliferação de linfócitos
Redução da expressão do TGF-β
Gerbino et al.Chest 2008; 133:455
ToxicidadeNáuseas/ vômitos -01 pcte
n:13
Swigris et al. Chest 2006; 130:30
TOXICIDADEDiarréia – 2 pctesLeucopenia 1 pcte
N - 28
TACROLIMUS
• Modo de açãoRedução da atividade linfocitáriaRedução transcrição IL-1
• Toxicidade Sintomas digestivosTonturasRash cutâneoComaConvulsõesHipercalemiaNefro e hepatotoxicidadeHASDM
TACROLIMUS
• A case report of rheumatoid arthritis complicated with rapidly progressive interstitial pneumonia, multiple bullae and pneumomediastinum, which was successfully treated with tacrolimus.
Ochi S, ET AL. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2008 Feb;31(1):62-7
• Recent advances in the treatment of interstitial lung disease in patients with polymyositis/dermatomyositis.
Kameda H, Takeuchi T Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2006 6:409-15
• Favorable outcomes with tacrolimus in two patients with refractory interstitial lung disease associated with polymyositis/dermatomyositis.
Ochi S et al. Clin Exp Rheumatol. 2005. 23:707-10.
METOTREXATO
N: 70Metotrexato em 14 pacientes
TOXICIDADE PULMONAR
Imunossupressão em altas doses Transplante de células tronco
Etapas
• Mobilização
• Leucoaferese
• Condicionamento
•Transplante
• Binks et al. 2001 - Ann Rheum Dis 60: 577n:41 (FP 76% / HAP 19% )Mobilização com CICLO e G-CSFCondicionamento : CICLO / Antitimócito/ Irradiação totalTx autólogo
Imunossupressão em altas doses + Transplante de células tronco
Desfechos•11 óbitos ( 07 pelo procedimento)•Sem modificações na função pulmonar ou PAP•19% com progressão
• Farge et al. 2002 Br J Haematol ; 119:726
n:11 ( ESP < 4 anos, refratária )
Mobilização: CICLO + G-CSF
Condicionamento: CICLO + Melfalan
Desfechos:•Critérios de melhora em 8 (11)•Recidiva em 5 (8) - 12 meses
Imunossupressão em altas doses + Transplante de células tronco
• Nash RA et al. Blood 2007; 110:1388
• Seguimento 8 anosn:34 / Idade < 65 a02 grupos: a. ESP< 4 anos + envolvimento visceral b. Doença intersticial progressiva
Mobilização: G-CSF
Condicionamento: Irradiação total + CICLO + Globulina antitimócito + Metilprednisolona
Desfechos:Sobrevida 64% - 5 anos12 óbitos ( 8 relacionados ao Tx)Redução da fibrose cutâneaRedução da DLCO 6%
Imunossupressão em altas doses + Transplante de células tronco
Ensaios clínicos em andamentoDistler J, Distler O. 2008 Rheum Dis Clin North Am 145-149
Tx Células Tronco + Imunossupressão em altas doses X
Pulsoterapia com CICLOFOSFAMIDA IV 12 mesesObjetivo: 200 pacientesESP < 4 anos
SCOTTx Células Tronco + Imunossupressão (Radio + Ciclo)
XPulsoterapia com CICLOFOSFAMIDA IV 12 mesesObjetivo: 226 pacientesESP<4 anos / Envolvimento pulmonar
www.sclerodermatrial.org/
OUTRAS PERSPECTIVAS
IMATINIB• Mecanismo de ação
Inibe Tirosina-Quinase
• Efeitos colaterais
Toxicidade medular
Retenção hídrica
Intolerância digestiva
A novel therapeutic approach to the treatment of scleroderma-associated pulmonary complications:Safety and efficacy of combination therapy with Imatinib and Cyclophosphamide
Sabnani I et al. Rheumatology 2008 Set/ Ahead of print
• n: 5 ( 4 com IVR grave/ 01 IVR leve)Imatinib VO 200mg/dia + CICLO IV ( 500mg a cada 3 semanas)
02 pctes - Tratamento por 1 ano Melhora funcional – 01 pcte ( IVR leve)01 pcte com sobrecarga hídrica leve
OUTRAS PERSPECTIVAS
• Anti TGF-β1
• Imunoglobulina
CONCLUINDOQuais as perspectivas de avanços?
• Regimes com Ciclofosfamida IV• Terapia sequencial• Agentes com menor toxicidade• Transplante de células tronco• Novos agentes imunomoduladores
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