dolor y tramadol

Dolor y TramadolDolor y Tramadol

Antero Vásquez Mejía, MD

Qué tenemos para el tratamiento del dolor?Qué tenemos para el tratamiento del dolor?

Drogas deacción PERIFERICA

Drogas deacción CENTRAL

Actúan en el sitio donde ocurre el daño.

Bloquean la liberación de sustancias nociceptivas en el cerebro y elevan la modulación inhibitoria.

AINES CODEINA

Qué tenemos para el tratamiento del dolor?Qué tenemos para el tratamiento del dolor?

Drogas deacción PERIFERICA

Drogas deacción CENTRAL

Actúan en el sitio donde ocurre el daño.

TRAMADOLAINES

Bloquean la liberación de sustancias nociceptivas en el cerebro y elevan la modulación inhibitoria.

Dolor.Fisiopatología del dolor.Dolor y sistema nervioso.Dolor crónico.Opioides.Tramadol.

DOLOR: Historia

MesopotamiaAzu (sacerdote, médico): usó plantas.

EgiptoPapiros médicos: escopolamina yAdormidera de opio.

1803 Serturner aisló la morfina.

1846 Morton éter inhalado.

1847 Simpson cloroformo.

DOLOR: Historia

Siglo XXI:

- Bloqueos nerviosos.

- Anestesia multimodal.

- Tratamiento multidisciplinario del dolor.

ASOCIACION INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR (IASPIASP).

Experiencia sensorial y emocional desagradable,

asociada a daño real o potencial en tejidos,

o descritos en términos de dicho daño.

DOLOR: Definición

ASOCIACION INTERNACIONAL PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR

DOLOR: Definición

- Es un fenómeno sensorial y emocional complejo.

- Existen indicios de que provoca alteraciones en el sistema nervioso (plasticidad).

- Su percepción está influenciada por diversos factores psicológicos y sociales.

DOLOR: DOLOR: Influencia del apoyo socialInfluencia del apoyo social

Montoya et al., 2004

Intensidad de dolor / VASIntensidad de dolor / VAS

Dolor al estímulo Control

Paciente solo

Paciente acompañado

DOLOR Funciones Adaptativas

Cumple una función fisiológica.

Funciona como sistema de alarma para el individuo.

Facilita conductas reparadoras: reposo, sueño, comida, etc.

Posee componente social en la comunicación del peligro.

DOLOR: Semiología

Por sus características clínicas, se puede conocer:

- Su etiología.- Aproximación diagnóstica.- La gravedad.- Instaurar un tratamiento.- Emitir un pronóstico.

DOLOR: Semiología

Características clínicas:

- Forma de inicio.- Localización.- Duración.- Frecuencia.- Intensidad.

DOLOR: Semiología

Características clínicas:

- Síntomas asociados.- Signos asociados.- Factores agravantes.- Factores atenuantes.- Medicamentos.

DOLOR: Semiología

Base bioquímica:- Prostaglandinas.- Péptidos endógenos.- Opioides endógenos.

Base psicológica:- Ansiedad.- Depresión.

DOLOR: Semiología

Factores moduladores:

- Personalidad.- Edad.- Relación familiar / social.- Sexo.- Estado de conciencia.- Experiencias personales.- Nivel intelectual / cultural.

DOLOR: Clasificación

Por su intensidad:- Leve.- Moderado.- Severo.

Por su duración:- Agudo.- Subagudo.- Crónico.

Por su fisiopatología:- Nociceptivo o somático.- Neuropático.- Psicógeno

DOLOR AGUDODOLOR AGUDO DOLOR CRONICODOLOR CRONICO

Duración hasta 14 días. Duración 15 días a más.

Síntoma de una enfermedad. El dolor es la enfermedad en sí.

Origen: estímulo nociceptivo, lesión tisular, somática o visceral.

Origen: patología crónica, disfunción del SN, psicógeno.

Respuesta emocional y psicológica.

Respuesta autonómica y neuroendocrina.

Función biológica: alerta, aviso, respuesta.

Función biológica: intermitente.

Duración hasta 15 días (3 meses). Duración 90 días a más.

Para la SIED:

- Dolor agudo: Hasta 14 días.

- Dolor subagudo: De 15 días a 3 meses.

- Dolor crónico: Más de 3 meses.

Duración hasta 15 días (3 meses). Duración 90 días a más.

Puede ser causado por:

- Patología crónica de estructuras somáticas, viscerales o ambas.

- Disfunción de alguna región del sistema nervioso.

Por su fisiopatología hay de dos tipos:

1) Asociado a un proceso inflamatorio.

2) Asociado a un daño neural: (dolor neuropático).

DOLOR CRONICO

1) Asociado a un proceso inflamatorio.

Están presentes todos los signos y síntomas del proceso inflamatorio.

DOLOR CRONICODOLOR CRONICO

- Dolor, calor, rubor, “tumor”, limitación funcional.- Dolor, calor, rubor, “tumor”, limitación funcional.- Puede haber alodinia.- Puede haber alodinia.- Migración de leucocitos.- Migración de leucocitos.- Degranulación de células cebadas (mastocitos).- Degranulación de células cebadas (mastocitos).- Producción / liberación de CITOQUINAS.- Producción / liberación de CITOQUINAS.- Liberación de neuropéptidos.- Liberación de neuropéptidos.

CITOQUINAS

Modificaciónneuronal

Up regulationUp regulation

2) Asociado a un daño neural: (dolor neuropático).

Dolor por Daño Neural (Neuropático)

Es aquel provocado por la función alterada de las vías de conducción nerviosas.

Específicamente de la fibras A beta.

Son tres los mecanismos implicados:

- Excitabilidad aumentada.- Disminución de la inhibición.- Reorganización estructural: Neuroplasticidad.

DOLOR: Fisiopatología

Comprende cuatro procesos fisiológicos:

a)a) Transducción. Transducción.b)b) Transmisión. Transmisión.c)c) Modulación. Modulación.d)d) Inhibición. Inhibición.

a)a) Receptores. Receptores.

b)b) Vías aferentes o Vías aferentes o ascendentes.ascendentes.

c)c) Integración. Integración.

d)d) Vías eferentes o Vías eferentes o descendentes.descendentes.

DOLOR: DOLOR: FisiopatologíaFisiopatología

a)a) Receptores. Receptores.

b)b) Vías aferentes o Vías aferentes o ascendentes.ascendentes.

c)c) Integración. Integración.

d)d) Vías eferentes o Vías eferentes o descendentes.descendentes.

TRANSDUCCIONTRANSDUCCION

TRANSMISONTRANSMISON

MODULACIONMODULACION

INHIBICIONINHIBICION

Comprende cuatro procesos fisiológicos:

a)a) Transducción: Transducción: el estímulo doloroso seel estímulo doloroso se transforma en estímulo eléctrico (transforma en estímulo eléctrico (nerviosonervioso).).

b)b) Transmisión: Transmisión: el estímulo el estímulo nerviosonervioso va va al cerebro por las vías aferentes.al cerebro por las vías aferentes.

c)c) Modulación: Modulación: el sistema nervioso central regulael sistema nervioso central regula la transmisión mediante sistemas analgésicosla transmisión mediante sistemas analgésicos endógenos, para elaborar una respuesta.endógenos, para elaborar una respuesta.

d)d) Inhibición: Inhibición: el sistema nervioso central el sistema nervioso central inhibe la transmisión ascendente (medular).inhibe la transmisión ascendente (medular).

Interfase química

Señales eléctricas

TransducciónTransducción

SNCSNC

TransmisiónVía ascendente

Modulación

Transducción InhibiciónVía descendente

DOLOR: DOLOR: Sistema NerviosoSistema Nervioso

Médula espinal

1a. neurona1a. neurona

Terminacioneslibres

Corteza cingulada

Corteza frontal

Médula

Sistema límbico

Corteza somatostésica

DolorDolor

Como respuesta en el cerebro hay liberación de neurotransmisores nociceptivos:

Transducción

- Sustancia P.- Acetilcolina.- Dopamina.- Noradrenalina.

Modulación

Transducción InhibiciónVía descendente

Modulación

InhibiciónVía descendente

Sistemas inhibidoresdel dolor

Sistemas inhibidores del dolor:

Mecanismos bioquímicos basados en:

- Neurotransmisores. - Neuromoduladores.

- Serotonina.

Neurotransmisores del dolor:

- Noradrenalina.

- GABA.

- Opioides endógenos.- Opioides endógenos.

Neuromoduladores del dolor:Neuromoduladores del dolor:

- Sustancia P.- Sustancia P.

- Anandamida.- Anandamida.

- Opioides endógenos.

Neuromoduladores del dolor:

- Endorfinas.- Dinorfinas.- Encefalinas.

Se liberan en respuesta a: estrés y dolor.

Actividades que los liberan mas: - Ejercicio. - Baile. - Orgasmo.

Dolor: Componentes del Curso Clínico

Dolor agudo Dolor crónico

- Shock.- Miedo.- Ansiedad.- Depresión.- Cólera.- Inestabilidad emocional

Nocicepción Sufrimiento Comportamiento

- Exceso de consultas.- Inasistencia laboral.- Incomunicación social.- Permanencia en cama.

- Signos de lesión o lesiones.

Depresión

Sistemas de salud

Trastornosdel sueño

Serotonina

Dopamina

Cortisol

Somatostatina

Endorfinas

Norepinefrina

Estrés crónico

Sedentarismo

Hipocondría

Vivencia corporal alterada

Emocionalidad

Estrés crónico

Expresión social alterada

Alteración neuroendocrina

Dolorcrónico

Dolor Crónico

Es una pandemia invisible, devastadora, deprimente, represiva, silenciosa, voraz, bloqueante, disgregante, inhumana, ilimitada, costosa ………

Es aquel con duración mayor a tres meses,en que el paciente no obtuvo alivio con laterapéutica empleada idóneamente,o superada la enfermedad, persiste el dolor.

Dolor Crónico: Características

Persiste más allá del curso natural de la enfermedad.

Las vías nociceptivas pueden no estar involucradas.

Puede ser independiente de la patología que lo desencadenó.

Puede ser espontáneo o provocado.

El dolor crónico puede provocar depresión reactiva e hipocondría. El dolor crónico puede provocar depresión reactiva e hipocondría.

Dolor Crónico: Origen

Su origen es por:

- Patología de estructuras somáticas, viscerales o ambas.

- Disfunción del sistema nervioso.

- Con influencia psíquica o ambiental.

Dolor Crónico

Principales Causas:

- Fibromialgia.

- Osteoartritis.

- Cáncer.

- Polineuropatía.

Dolor Crónico

Principales Causas: Fibromialgia

Dolor musculoesquelético.

Presencia de puntos sensibles.

Aumento generalizado de lasensibilidad dolorosa.

Neurotransmisión alterada.

Se considera un fondo depresivo.

Dolor Crónico

Principales Causas: Osteoartritis

Enfermedad articular degenerativa.

Afecta cualquier articulación.

Causa discapacidad severa.

Altamente dolorosa.

Altos costos económicos.

Dolor Crónico

Principales Causas: Cáncer

Enfermedad proliferativa maligna.

Baja morbilidad con alta mortalidad.

Etapa terminal con dolor intenso.

Requiere todo tipo de analgésicos.

Es esencial la prevención.

Dolor Crónico

Principales Causas: Polineuropatía

Disfunción del sistema nervioso.

Puede afectar cualquier nervio.

Causa frecuente: diabetes mellitus.

Cursa con dolor que puede llegar aser invalidante.

Los analgésicos comunes suelen noser eficaces.

Dolor Crónico: Enfoque Terapéutico

ABORDAJE

Interdisicplinario

Interpersonal.

A medida por paciente.

Biopsicosocial.

Participativo.

EVALUACION

Historia clínica.

Antecedentes.

Objetivo / racional.

Ubicación del paciente.

TRATAMIENTO

Replanteo de medicación previa.

Técnicas para modificar percepción.

Terapéuticas específicas.

Es un derivado de la cápsula de la adormidera.

Papaver somniferum = adormidera = amapola

Opio: Historia

5000 años AC = Hay datos del neolítico europeo

4000 años AC = Los Sumerios en la Mesopotamia.

618 años AC = En China el opio blanco.

460 años AC = En Grecia Hipócrates.

Siglo XV = En China el verdadero opio.

Contiene 40 alcaloides

MorfinaMorfina CodeínaCodeína

HeroínaHeroína

Opioides son fármacos derivados o no del opio,con afinidad selectiva por los receptores opioides,es decir tienen actividad tipo morfínica.

Opiáceos son fármacos derivados del opio,tengan o no actividad tipo morfínica.

Opioides u Opiáceos

Analgésicos Opioides

Son fármacos que tienen Son fármacos que tienen afinidad selectiva porafinidad selectiva porlos receptores opioides.los receptores opioides.

Producen:Producen:- Analgesia.- Analgesia.- Sensación de bienestar.- Sensación de bienestar.

Pueden ser:Pueden ser:- Naturales.- Naturales.- Sintéticos- Sintéticos- Semisintéticos.- Semisintéticos.

Naturales:Naturales:Morfina, codeína.Morfina, codeína.

Sintéticos:Sintéticos:Petidina, metadona.Petidina, metadona.

Semisintéticos:Semisintéticos:Heroína, oxicodona, propoxifeno.Heroína, oxicodona, propoxifeno.

Analgésicos Opioides: Desarrollo

Se busca eliminar los efectos indeseables:

- Adicción.- Adicción.- Dependencia.- Dependencia.

- Tolerancia.- Tolerancia.- Euforia.- Euforia.

Débiles:Débiles:Codeína, dextropropoxifeno.Codeína, dextropropoxifeno.

Moderados:Moderados:Tramadol, dihidrocodeína.Tramadol, dihidrocodeína.

Potentes:Potentes:Morfina, petidina, buprenorfina.Morfina, petidina, buprenorfina.

DOLOR: Terminología

Adicción: es la compulsión para consumir el fármaco que se ha prescrito para el dolor.

Dependencia: es la aparición de síntomas de abstinencia cuando se disminuye o suspende bruscamente un fármaco.Sucede por neuroadaptación.

DOLOR: Terminología

Umbral: es el punto donde el individuo percibe la estimulación dolorosa.

Tolerancia: es la necesidad de aumentar la dosis del analgésico para tratar el mismo nivel de dolor.Ocurre con el uso crónico.

Opio y Adicción

Es un mito que se mantiene presente en profesionales de la salud, en pacientes y en profanos.

Estadísticas para abuso de drogas según la OMS:

Anfetaminas, benzodiazepinas, antidepresivos. 36%36%

Heroína, LSD, cocaína, crack. 33%33%

AINES. 8%8%

Opioides. 4%4%

- Derivados o no del opio.- Derivados o no del opio.- Actúan en los receptores opioides.- Actúan en los receptores opioides.- Esa acción les da acción analgésica.- Esa acción les da acción analgésica.- Presentan efectos psicológicos.- Presentan efectos psicológicos.- Se asocian con farmacodependencia.- Se asocian con farmacodependencia.

Receptores Opioides

Descritos en 1973:- Delta - Kappa - Mu

En la actualidad:- Delta - Kappa - Mu - Sigma - Epsilon

Receptores Opioides

Descritos en 1973:Descritos en 1973:

- Delta - Delta - Kappa - Kappa - Mu - Mu

En la actualidad:En la actualidad:

- Delta - Delta - Kappa - Kappa - Mu - Mu - Sigma - Sigma - Epsilon - Epsilon

OP1OP1OP2OP2OP3OP3OP4OP4OP5OP5

Receptores Opioides

Efecto

Acción

CambioReceptorLigando

Receptores Opioides: Funciones

- Mu - Mu

- Analgesia.

- Euforia.

- Depresión respiratoria.

- Miosis.

- Kappa - Kappa

- Analgesia.

- Sedación.

- Depresión respiratoria.

- Miosis.

- Delta - Delta OP1

- Disforia.

- Alucinaciones.

- Psicosis.

- Convulsiones.

SISTEMA OPIOIDESISTEMA OPIOIDEE

ulació

itoria

lación

Analgesia

Opioides: Efecto Analgésico

OpioidesActivaciónActivación

sistemasistemaopioideopioide

Inhibicióntransmisiónnociceptiva

Opioides: Efectos sobre los Receptores

AGONISTA

El fármaco se une al receptor y lo

estimula al máximo.

ANTAGONISTA

El fármaco se une al receptor pero no lo estimula.

AGONISTA PARCIAL

El fármaco se une al receptor y lo

estimula por debajo del máximo.

AGONISTA ANTAGONISTA

El fármaco es agonista en unos receptores y antagonista en otros.?

AGONISTA: AGONISTA: Morfina, heroína, codeína, tramadol.Morfina, heroína, codeína, tramadol.

ANTAGONISTA: Naloxona, naltrexona.

AGONISTA PARCIAL: Buprenorfina.

AGONISTA ANTAGONISTA: Nalbufina, pentazocina.

Intoxicación por Opioides

Primera etapa:

• Pesadez de cabeza.

• Sensación de calor.

• Prurito generalizado.

• Vértigos.

• Hiperexcitabilidad.

Segunda etapa:

• Somnolencia.

• Sensibilidad superficial debilitada.

• Responde a preguntas.

Tercer periodo:

• Sopor.

• Bradipnea.

• Hipotermia.

• Coma profundo.

• Respiración Cheyne – Stokes.

• Sudores fríos.

• Muerte.

Intoxicación por Opioides

Cianosis

Miosis

Estado de coma

Solución oral.Gotas.

Cada ml (28 gotas) contiene:

Tramadol clorhidrato 100 mgExcipientes c.s.p. 10 ml

TramadolTramadol

Inyectable.

Cada ampolla contiene:

Tramadol clorhidrato 100 mgExcipientes c.s.p. 2 ml

TramadolTramadol

Es un análogo sintético de la codeína.

Es un agonista de receptores opioides Mu.

TramadolTramadol

Indicaciones:

Tratamiento del dolor moderado a severo.

TramadolTramadol

Mecanismo de Acción

TramadolTramadol

ISOMEROS

Son moléculas con la misma fórmula química, pero con diferente fórmula estructural.

Molécula quiral:- Tiene actividad óptica.- Con plano de simetría.- Imagen especular no superponible.

Molécula aquiral:- No tiene actividad óptica.- Sin plano de simetría.- Imagen especular superponible.

MOLECULAS QUIRALES

ISOMEROS

Cadena PosiciónGrupo

funcional Optica Geométrica AnillosCadena abierta

Configuracional Conformacional

ESPACIALESTRUCTURAL

Cis / Trans

Estereoisomería

Enantiomería

Forma racémica Enantiómeros

ISOMEROS

Cadena PosiciónGrupo

funcional Optica Geométrica AnillosCadena abierta

Configuracional Conformacional

ESPACIALESTRUCTURAL

Cis / Trans

Estereoisomería

Fármacos

ISOMEROS

Fármacos

Eutómero Distómero

Farmacológicamente activo

Farmacológicamentemenos activo

Mezcla de enantiómeros

TRAMADOL

Enantiómero A Enantiómero B

Mezcla racémica

- Afinidad receptores OP3.- Inhibe recaptación de 5-HT

- Inhibe recaptación de NE

- Estimula receptores 2

TramadolTramadol

TRAMADOL

Efecto opioide Efecto tipo MAO

Mezcla racémica

Efecto analgésico

TramadolTramadol

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónOPIOIDEOPIOIDE

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónNO OPIOIDENO OPIOIDE

Unión a receptoresUnión a receptoresOPIOIDESOPIOIDES

Unión a receptoresUnión a receptoresMONOAMINERGICOSMONOAMINERGICOS

Receptores MuSerotonina Noradrenalina

Analgésico bimodalAnalgésico bimodal

TramadolTramadol

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónOPIOIDEOPIOIDE

Mecanismo de AcciónMecanismo de AcciónNO OPIOIDENO OPIOIDE

Unión a receptoresUnión a receptoresOPIOIDESOPIOIDES

Unión a receptoresUnión a receptoresMONOAMINERGICOSMONOAMINERGICOS

Receptores MuCerebro

Serotonina y NoradrenalinaMédula espinal

TramadolTramadol

Estímulo nociceptivo

Liberación de NTs

nociceptivos

Sustancia P

Dopamina

Acetil colina

DOLORTRAMADOLTRAMADOL

Estímulo nociceptivo

Liberación de NTs

nociceptivos

Sustancia P

Dopamina

Acetil colina

TRAMADOLTRAMADOL

Inhibe la transmisiónnociceptiva supraespinal

Liberación de NTs

nociceptivos

Sustancia P

Dopamina

Acetil colina

TRAMADOLTRAMADOL

Inhibe la liberación

NTs nociceptivos

Liberación de NTs

nociceptivos

TRAMADOLTRAMADOL

Inhibe la liberación

NTs nociceptivos

Agonista Agonista opioideopioide

Aumenta la función Aumenta la función inhibitoria de NA y inhibitoria de NA y

serotoninaserotonina

Receptores MuCerebro

Serotonina ynoradrenalinaMédula espinal

Absorción (VO) 90 %

Concentración máxima 5 hs

Interferencia por alimentos No

Efecto de primer paso hepático < 30 %

Ligazón proteica 20 %

Vida media plasmática 6 hs

Metabolismo CYP3A4, CYP2D6

Farmacología:

TramadolTramadol

Metabolismo CYP3A4, CYP2D6

TRAMAGESICTRAMAGESIC

Farmacología:

Tramadol

MetabolismoFase I

MetabolismoFase II

5 metabolitos

6 metabolitos

Dosis de ataque 100 mg 1 – 1.5 mg / Kg

Inicio de la acción 30 min. 8 – 10 min.

Duración de la acción 4 – 6 hs 5 – 7 hs

Efecto máximo 2 – 3 hs 1 Hora

Dosis máxima diaria 400 mg 400 mg

Excreción Renal Renal

Dosificación:

TramadolTramadol

Vías de administración:

- Oral.

- Intramuscular.

- Endovenosa.

- Rectal.

- Subcutánea.

TramadolTramadol

Efectos secundarios:

Náuseas, vómitos, mareos, vértigo, estreñimiento, cefalea, excitación psicomotriz, astenia.

Malestar, sudoración, vasodilatación, ansiedad, confusión, anorexia, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, hipertonía muscular, prurito, polaquiuria.

Anafilaxia, tendencia suicida, pérdida de peso, taquicardia, hipotensión ortostática, alteración de la marcha, síncope, alucinaciones, convulsiones, parestesias, temblores, disnea.

TramadolTramadol

Precauciones:

Embarazo: Contraindicado en el primer trimestre. En segundo y tercer trimestre sólo si el beneficio supera el riesgo.

Lactancia: Considerar que un 0.1% de la dosis pasa a la leche.

Alerta: Puede alterar la capacidad de reacción ante situaciones de emergencia (más si se asocia con alcohol y/o psicotrópicos).

Abuso y dependencia: Puede provocar dependencia física y psíquica. Es más probable en pacientes predispuestos o en aquellos con antecedentes bajo tratamientos prolongados que requieren dosis progresivamente mayores.

TramadolTramadol

Precauciones:

Depresión respiratoria: Tener cautela en pacientes de riesgo (dosis elevadas, alcohol, depresores del SNC).

Presión intracraneana: Puede resultar enmascarada (miosis), al igual que la alteración del estado mental por traumatismo.

Dolor abdominal: Puede dificultar el diagnóstico diferencial de los cuadros de abdomen agudo.

Insuficiencia renal: Con función renal disminuida ajustar la dosis a partir de un clearance de creatinina < 30ml / min.

TramadolTramadol

Precauciones:

Insuficiencia hepática: Si hay cirrosis avanzada al haber una menor tasa de metabolismo, se debe ajustar la dosis.

Edad: En pacientes mayores de 75 años se observa una mayor concentración sanguínea, por que se debe ajustar la dosis.No se ha establecido su seguridad en menores de 14 años.

Convulsiones: Han sido reportadas con dosis dentro del rango recomendado, aunque el riesgo es mayor con dosis más altas.

Anafilaxia: Se han comunicado reacciones anafilácticas serias, que pueden ocurrir incluso con la primera dosis.

TramadolTramadol

Contraindicaciones:

- Hipersensibilidad conocida al tramadol.- Hipersensibilidad a algún componente de su formulación- Hipersensibilidad a los opioides.- Primer trimestre de embarazo.- Lactancia.- Intoxicación aguda por alcohol, hipnóticos, analgésicos u otros fármacos de acción central.- Dependencia de opioides.- No administrar en forma conjunta con IMAOs.

TramadolTramadol

Tener especial cuidado con la aplicación intravenosa.

Efecto de la inyección (iv) rápida:

- Liberación de histamina = hipotensión.- Vasodilatación.- Depresión del centro vasomotor.- Bradicardia.- Depresión respiratoria.- Rigidez muscular.- Aumento de enzimas hepáticas.

Gracias…!!!

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