dr. gonda xénia...dr. gonda xénia mta-se neurokémiai és neuropszichofarmakológiai...

Dr. Gonda Xénia

MTA-SE Neurokémiai és Neuropszichofarmakológiai Kutatócsoport

NAP-A-SE Új Antidepresszív Gyógyszercélpont Kutatócsoport

Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika

gonda.xenia@med.semmelweis-univ.hu

• Az agy multikauzális, krónikusan zajló, egyes fázisokban más tüneti konstellációkkal manifesztálódó betegsége

• Népesség 1%-a• Tisztázatlan oki háttér: biológiai/genetikai, és környezeti

faktorok• Jelentős mértékű funkciócsökkenés• WHO szerint a rokkantságot okozó 10 leggyakoribb kórkép

egyike• Magas mortalitási arány

– Öngyilkosságok (betegek 10%-a)– Gyakoribb erőszakos halál– Fizikális betegségek magasabb gyakorisága– Dohányzáshoz köthető betegségek, obezitás, diabetes mellitus

• Stressz-vulnerábilitás modell– Egyéni sérülékenység

• Biológiai: Agy strukturális, funkcionális, biokémiai diszfunkciója

• Pszichológiai: kognitív funkciók és szociális kogníció zavara

• Szociális

– Környezeti stressz

• Neurotranszmitter-rendszerek– Dopamin– Glutamát– Szerotonin– Acetilkolin

• az észrevevés zavarai: hallucinációk• a gondolkodás tartalmi (bizarr jellegű téveszmék) és

alaki zavarai (fellazult asszociációk, inkoherencia) • az érzelmi élet elszegényedése, megváltozása

(ambivalencia, anhedónia)• az akarati élet, motiváció megváltozása (abulia, apátia)• a magatartás zavarai (dezorganizáció, katatónia)• a valóság érzékelés, ítélőképesség megváltozása

• Pozitív és negatív tünetek• Affektív, kognitív, agresszív

tünetek

• Drámaiak, hirtelen jelentkeznek

• Antipszichotikumok megszüntetik őket– Téveszme

– Hallucináció

– Nyelv és kommunikáció torzulása

– Szétesett beszéd

– Szétesett viselkedés

– Katatón viselkedés

– Agitáció

– Érzelmi diszfunkció• Tompa, ellaposodott érzelmek• Érzelmi visszahúzódás• Passzivitás

– Szociális diszfunkció• Apátiás szociális

visszahúzódás

– Kommunikációs diszfunkció• Alógia

– Motivációs diszfunkció• Avolíció

– Örömkapacitás diszfunkciója• Anhedónia

– Figyelemzavar– Sztereotipizált gondolkodás– Absztrakt gondolkodás

nehézségei– Spontaneitás hiánya

• Normális funkció csökkenése

• Rossz szociális funkcióval, hosszas kórházi kezeléssel járnak

• Elsődlegesek: szkizofrénia magdeficitjéből adódik

• Másodlagosak: pl. antipszichotikum kiváltotta, EPS miatt, depresszió miatt

• Deficit szindróma: tartós negatív tünetek

• Negatív tünetek:

• Szkizotípiás zavar (DSM-IV szkizotíp személyiségzavar)• Paranoid pszichotikus zavar• Rövid pszichotikus zavar• Szkizofreniform zavar• Szkizoaffektív zavar• Szkizofrénia

– Régi altípusok (DSM-IV)• Paranoid típus

– téveszmék és hallucinációk

• Dezorganizált (hebefrén típus) – dezorganizált viselkedés, ellaposodott vagy nem megfelelő affektusok

• Katatón típus– motoros tünetek

• Differenciálatlan típus• Reziduális típus

– hiányoznak a pozitív tünetek, de a zavar az akut fázist követően folyamatosan fennáll

• Általános testi állapot miatti pszichotikus zavar• DE: átmenetileg pszichózissal járhat: depresszió, mánia, kognitív zavarok

(Alzheimer-kór)

• Fázisok– Premorbid: funkció közel normális

– Prodromális: premorbid működés megváltozik

– Pszichotikus: lappangva vagy hirtelen

• akut fázis: florid tünetek (téveszmék, hallucinációk, formális gondolkodászavarok, dezorganizációs tünetek)

• Felépülés/stabilizációs fázis: akut fázis követő 6-18 hónap, negatív vagy reziduális pozitív tünetek

• Stabil fázis

• Korai időszak: első öt év – a korai időszak funkcionalitása a funkcionális kimenetel legerősebb prediktora

• Kritikus időszak: második öt év: betegek 80%-ában relapszus, funkcionalitás és betegségszint stagnál

• A betegek 15%-ánál nem jelentkezik újabb epizód

• 10-15% krónikusan pszichotikus marad

• Tradicionálisan: élethossziglan tartó, súlyosdeteriorizációt eredményező kórkép, melyből nemlehetséges felépülni.

• Betegség hosszútávú kimenetele rendkívül változó– 20-65%-ban a szkizofrénia kimenetele hosszú távon jó

– 10-15%-ban pedig akár teljes felépülés is várható

• Első tünetek: férfiakban 15-25 év, nőknél 25-35 év

• Nigrostriatális– substantia nigra → bazális ganglionok/striátum– az extrapiramidális rendszer része – motoros funkció és mozgásszabályozás

• Mezolimbikus– középagyi ventrális tegmentum → nucleus accumbens– limbikus rendszer része– sokféle viselkedés: örömszerző észlelések, abúzusszerek által kiváltott

eufória, téveszmék, hallucinációk, motiváció, öröm, jutalom

• Mezokortikális– középagyi ventrális tegmentum → prefrontális kortex– kognitív tünetek (DLPFC), affektív tünetek (VMPFC)

• Tuberoinfundibuláris– hypothalamus → anterior agyalapi mirigy– Hormonszekréció, prolaktinszekréció

• Pozitív tünetek: mezolimbikus vagy mezokortikális pálya diszregulációja

• Negatív, kognitív és affektív tünetek: mezokortikális dopaminerg neuronok és prefrontális projekcióik hipoaktivitása, hipoaktív mezolimbikus neuronok is (jutalommal összefüggő negatív tünetek)

1. Pozitív tünetek mezolimbikus dopamin hipotézise

2. Kognitív, negatív és affektív tünetek mezokortikális dopaminhipotézise– egyes negatív tünetek hátterében mezokortikális DA deficit áll

– tünetek progresszív romlása: idegi rendszerek kiégése, glutamátrendszer excitotoxikustúlműködése, mezokortikális pálya folyamatos degenerálódása

– kognitív és egyes negatív tünetek – DLPFC

– affektív és más negatív tünetek – VMPFC

– viselkedéses deficit – glutamát

3. Nigrostriatális deficiencia– mozgászavarok, parkinsonos tünetek, rigiditás, akinesia, bradikinesia

– bazális ganglionok DA definciencia: akatízia, disztónia

• D2– Minden jelenleg használt antipszichotikum D2 antagonista: D2 affinitás korrelál

az antipszichotikus hatékonysággal– Mezolimbikus D2 gátlás: pozitív tünetek csökkentése– Nigrostriatális D2 gátlás: EPS (disszociáció sebessége, receptorok fedettsége)– Tuberoinfundibuláris D2 gátlás: endokrin mellékhatások

• D1– Kérdéses szerep az AP hatásban– Prefrontális kéregben: kognitív funkciók

• D4– Limbikus rendszer és kéreg, de nincs korreláció AP hatással

• α1: hipotenzió

• H1: szedatív

• Ach: EPS kockázat csökkentése, de kognitív funkciók romlása

• Második generációs AP-k számos egyéb receptoron is hatnak

• Klinikai jellemzők alapján– Típusos/hagyományos/klasszikus/konvencionális/első generációs

• Pozitív tüneteket csökkentik• DE

– Mellékhatások: EPS, PRL– Betegek 25-30%-a rezisztens– Negatív tünetekre nem hatékonyak

– Atípusos/második generációs• Pozitív és negatív tüneteket is csökkentik• Kevesebb EPS• Egyes terápiarezisztens esetekben is hatékony

• Kémiai jellemzők alapján– Típusos antipszichotikumok

• Fenotiazinok– D1, D2, D3, D4 kötődés

• Tioxanténok– D1, D2, D3, D4 kötődés

• Butirofenonok– Viszonylagos D2 szelektívitás– haloperidol

– Atípusos antipszichotikumok• Dibenzepinek és triciklusos vegyületek: clozapin, olanzapin, quetiapin, (DA/5HT antagonisták)• Benzamidok: sulpirid, tiaprid, amisulprid (szeelkítv D2/D3 kötődés)• Egyéb heterociklusos vegyületek: risperidon, sertindol, ziprasidon, aripiprazol

• D2 gátlás valamennyi szernél

• Többi receptor kötésprofilja eltér →egyedi mellékhatásprofil

• M-Ach:

– elmosódott látás, székrekedés, kognitív tompultság;

– de az erős antikolinerg tulajdonsággal rendelkező antipszichotikumok erős EPS-t okoznak (tardív diszkinézia)

• H1

– Súlygyarapodás, álmosság

• α1

– Kardiovaszkuláris mh, ortosztatikushipotenzió

– álmosság

• A D2 receptorok blokádja csak a mezolimbikus pályában hasznos

• Többi pályában mellékhatások– Mezolimbikus pálya

• apátia, anhedónia, motiválatlanság, szociális interakciók iránti érdeklődés és öröm csökkenése – másodlagos negatív tünetek (neuroleptikum-indukálta deficit szindróma)

– Mezokortikális pálya (DA funkció eleve lehet deficites)• Negatív és kognitív tünetek kialakulása (vagy romlása)

• De: kortexben a D2 receptordenzitás sokkal alacsonyabb

– Nigrostriatális pálya• Mozgászavarok, parkinsonos tünetek, extrapiramidális tünetek

• Krónikus blokkolás: hiperkinetikus mozgászavar (tardív diszkinézia) – D2 receptorok hiperszenzitizálódása, upregulációja

– Tuberoinfundibuláris pálya • hyperprolaktinémia, galaktorrhea, amenorrhea, csontritkulás, szexuális

diszfunkció, hízás

• D2 receptor mellett α1 gátlás

• Alig vagy nem kötődik a M-Ach és H1 receptorokhoz –viszonylag szelektív

• Nagyon hatékony

• Nagy EPS kockázat, PRL↑

• Enyhe súlygyarapodás

• Nincs szedáció, antikolinerg mh

• Tabletta, oldat

• Gyors hatású im injekció

• Hosszú hatású im injekció

• Hatékonyság a negatív, affektív, kognitív tünetekkel szemben

• EPS hiánya, kevésbé jellemző a PRL↑

• Farmakológiailag legalább 4 definíció

– Szerotonin-dopamin antagonista

– Gyorsan disszociáló D2 antagonista

– Parciális D2 antagonista

– Parciális szerotonin antagonista (5HT1A)

• D2 antagonista és 5HT2A antagonista/inverz agonista hatás

• 5HT2A receptorok sUmulálása csökkenU a DA felszabadulást →5HT2Aantagonisták stimulálják a DA felszabadulást egyes agyterületeken– EPS↓ (substantia nigrában)

– Negatív, affektív, kognitív tünetek ↓ (mezolimbikus pályában)

– Hallucinációk ↓(glutamát)

– Hiperprolaktinémia ↓(tuberoinfundibuláris pálya)

• DA output finomhangolása, DA funkció optimalizálásaa különböző agyterületeken

• A DA felszabadulás fokozásával a D1 és D2receptorok is aktiválódnak

• Clozapin, risperidon, paliperidon, olanzapin,quetiapin, ziprasidon, zotepin, sertindol

• 5HT >D2: clozapin, olanzapin, quetiapin, sertindol, ziprasidon• 5HT=D2: risperidon

• Milyen erősen kötődik a receptorhoz az antipszichotikum: mellékhatások

• Típusos szerek erősen kötődnek, hosszan a receptoron maradnak

• Atípusos szerek gyorsan disszociálnak: – elég hosszú hatás az antipszichotikus hatáshoz– de elég rövid ahhoz, hogy ne alakuljon ki EPS,

PRL ↑, negaYv tünetek

• Clozapin, quetiapin • Atípusos szereket elég

ritkábban adni: rövid felezésűidejű szereknél is 1x

• Neurotranszmisszió hiperaktivitása esetén antagonista, hipoaktivitása esetén agonista

• Gátló hatás elsősorban mezolimbikus területen

• DA hiperaktivitás csökken a mezolimbikus pályában, de receptorfunkció nincs teljes mértékben gátolva

• A nigrostriatális pályában a DA gátlás mértéke nem elégséges az EPS-hez

• Aripiprazol, bifeprunox, amisulprid(kis dózisban sulpirid is)

• 5HT1A agonista/parciális agonista: DA release↑, glutamát release↓

• 5HT1A agonista hatás hasonló a 2A antagonizmushoz

• Javulnak az affektív, kognitív, negatív tünetek (kortex)

• EPS↓ (striátum) és PRL emelkedés↓ (agyalapi mirigy)

• Glutamátfelszabadulás↓ : poziYv tünetek indirekt↓

SDA+SPA

Ziprasidon

Quetiapin

Clozapin

SDA+DPA+SPA

Aripiprazol

DPA+SPA

Bifeprunox

• SDA (5HT2A-D2 antagonizmus)• Emellett legalább 13 egyéb mechanizmus• Kis D2 affinitás, jelentős D4, 5HT2A/2C, 5HT6, 5HT7 affinitás• Prototipikus atípusos AP• Kevés EPS, TD, PRL↑• Hatékonyság aranystandardja SCH-ban: igen hatékony akkor, amikor a

típusos szerek nem hatnak, számos atípusosnál is hatékonyabb• Csökkenti az öngyilkosság kockázatát • Mellékhatások

– Agranulocitózis (betegek 0.5-2%-a)– Görcsök– Szedáció (m1, H1, α1 gátlás)– Szaliváció– Miokarditisz, kardiomiopátia– Legkifejezetebb súlygyarapodás és

kardiometabolikus rizikó– Diszlipidémia, inzulinrezisztencia– Ritkán hiperglikémiás hiperozmoláris sy/

diabeteszes ketoacidózis

• Leponex

• SDA

• Nagy dózisban sincs EPS, PRL emelkedés

• Általában nem szedál

• Jelentős súlygyarapodás

• Legnagyobb kardiometabolikus kockázat

• Éhomi trigliceridszint és glukózrezisztencia növekedés

• Hiperglikémiás hiperozmoláris sy/diabeteszes ketoacidózis

• Antidepresszív: SCH, BP, UD (+fluoxetin)

• Gyors és nyújtott hatású im injekció

• Szájban széteső tabletta

• Zyprexa, Parnassan, Zalasta, Zypadhera

• SDA

• Alacsony dózisban atípusos, nagyobb dózisban konvencionális

• Nagy dózisban lehet EPS

• SCH mellett mániában is, gyermek és kamaszkori pszichotikus zavarokban, időskori pszichotikus és agitált állapotokban, demenciával járó viselkedészavarokban, demenciával járó pszichotikus állapotokban (off-label)

• Egyetlen pediátriai használatra engedélyezett szer: autista gyerekekben, bipoláris zavarban, SCH-ban

• Nyújtott hatású im forma, szájban széteső formában is

• Mellékhatások:– PRL emelkedés

– Súlygyarapodás és kardiometabolikus kockázat kevésbé, de TG szintet emeli és inzulinrezisztenciát okoz

– M3 receptorokhoz nem kötődik, de előfordulhat hirtelen hiperglikémiás hiperozmoláris sy/diabeteses ketoacidosis

• Risperdal, Ripedon, Perdox, Rispons, Torendo

• SDA• Risperidon aktív metabolitja (9-OH-risperidon)• Hasonló profil, de kevésbé potens α1 antagonista• Erőteljesebb α2 antagonista hatás: hangulati tünetek javítása?• Orálisan nyújtott felszabadulású formában

– napi 1x, kevésbé szükséges titrálás– Alacsonyabb a plazma csúcskoncentráció: kevesebb EPS és

szedáció mint risperidonnál

• Depot forma fejlesztés alatt • Mellékhatások: súlygyarapodás, diabetes,

inzulinrezisztencia, PRL ↑• M3 receptorokhoz nem kötődik• Kissé emeli a QTc időt• Invega, Xeplion, Trevicta

• Egyedülálló farmakológiai profil az atípusos AP-k között• Nagyon atípusos: nincs EPS, PRL emelkedés (gyors D2 disszociáció)• Aktív metabolit norquetiapin

– 5HT1A agonista– NRI és NAT gátlás– 5HT2C antagonista– E hatások hozzájárulnak a hangulat lés a kognitív működés javításához

• H1 antagonista: – javítja az alvást, javítja az alvászavarokat unipoláris és bipoláris zavarban

és szorongásos zavarokban is– Napközben szedáció (különösen m1 és α1

agonista hatás mellett)

• Hangulat és kognitív tünetek: – 5HT1A parciális agonista hatás– Aktív metabolit hatásai: NAT gátlás: NA

és DA�– 5HT2C gátlás: NA és DA felszabadulás nő

• SCH, mánia, BP depressziós fázisa• Quentiax, Ketilept, Kventiax, Setinin

• Nyújtott felszabadulású formula– Kevesebb szedáció– Aktív metabolit képződés ↑

• Eredetileg rövid féléletidő (eredetileg napi 3x) – de napi 1x esti adagolás hatékony Nem szükséges a D2 receptorok állandó fedettsége

• Mellékhatások– 5HT2C és H1 antagonista hatás: súlygyarapodás (közepes és nagy dózisban)– Szedáció (H1, α1 M1) – de hasznos a mánia, UD, BP depressziós epizód kezelésében és

számos off label indikációban (rezisztens UD, szorongásos zavarok, alvászavarok)– Éhomi TG ↑, inzulinrezisztencia - X receptor(közepes és magas dózisban) (közepes kockázat)– Hiperglikémiás hiperozmoláris sy/diabetikus ketoacidózis esetenként (M3)

• SDA

• 5HT1D antagonista, SRI és NRI

• 5HT1A parciális agonista, 5HT2C antagonista– KogniYv és affekYv javulás (DA és NA ↑ prefrontális kortexben)

– Aktiváló hatás szubterápiás dózisban (dózisnöveléssel eltűnik)

• NINCS – súlygyarapodás (nincs H1 hatás, bár 5HT2C antagonista)

– kardiometabolikus kockázat (nincs inzulinrezisztencia, diszlipidémia, éhomi TG ↑)

– Szedáció

• Hatékony antidepresszív/anxiolítikus hatás: SRI, NRI

• Ritka: EPS, PRL ↑

• Hatékony: sch + és – tünetei, mánia

• Antidepresszív hatásokat vizsgálják

• im forma rapid hatással: akut pszichózisban

• Zeldox, Ypsila, Zipwell

• DPA• 5HT2A antagonista• 5HT1A parciális agonista• Nincs szedáció (α1, M1, H1 agonista tulajdonság nincs)• Egyes betegben aktivál, enyhe akatízia vagy agitáció• NINCS súlygyarapodás, kardiometabolikus kockázat, diszlipidémia,

TG emelkedés, inzulinrezisztencia• Jó tolerabilitási profil és hatékonyság• Sch + tünetei, mánia, UD augmentálás, • IM, folyadék, szájban széteső tabletta• Egyesekben közelebb a D2 antagonistákhoz:

EPS, akatízia• Más betegekben túl erős D2 agonista

hatás: aktiváció, hányinger, esetleg hányás• Abilify, Maintena, Aricogan, Arisppa, Asduter

Explemed, Lemilvo, Piprason, Restigulin

• DPA-nak gondolják• Nem kötődik az 5HT1A vagy 2C receptorokhoz• Nem okoz EPS-t, javítja a negatív tüneteket, különösen

alacsony dózisban• Súlygyarapodásra, diszlipidémiára és diabeteszre

gyakorolt hatását nem vizsgálták; PRL szintet növelheti• Dózisfüggő QTc prolongáció• Alacsony dózisban DPA, magasabb

dózisban konvencionális D2 antagonista

• Amitrex, Amiprid

• Konvencionális vagy alacsony dózisban atípusos: eredetileg konvencionálisnak fejlesztették

• Szokásos dózisban EPS és PRL↑,

• Alacsony dózisban azonban aktiváló hatású és hatékony a negatív tünetek és a depresszió kezelésében

• Lehet hogy alacsony dózisban DPA (csendes antagonista), magas dózisban konvencionális D2 antagonista

• Depral

• SDA

• Erős α1 gátlás: mellékhatások

• QTc prolongáció

• Másodvonalbeli szer, ha más antipszichotikumra nincs reakció

• Serdolect

Antipszichotikumok kötődési profilja

Terápiás hatások Mellékhatások

• Legalább egy tucat receptor

– terápiás hatás

– mellékhatások

– klinikai különbségek

1. DA rendszer gátlásaA. EPS: nigrostriatális D2 gátlás

• Korai tünetek (általában reverzibilisek)– Akatízia: szubjektív és objektív motoros nyugtalanság, általában 5 napon belül– Akut disztónia: fej-nyakizmok összehúzódása; nyelvöltögetés, fejbe visszaforgó szemek, gégeizmok

összehúzódása, hát ívbe feszülése, néhány órán-napon belül– Parkinsonismus: tremor, merevség, csoszogás, diszkinézia, csökkent mimika és gesztusok, 5-30

napon belül– Kolinolitikus antiparkinson szerek

• Késői tünetek– Periorális tremor (antikolinerg szerek)– Tardív diszkinézia:

» Típusos szereknél a betegek 15-25%-ában» Arc- és nyelvmozgások:ajakcsücsörítés, biggyesztés, ujjak és lábujjak, törzs görcsös vonaglása» DA szuperszenzitivitás és következményes kolinerg funkciócsökkenés, de pontos ok nem

tisztázott» Nincs megfelelő terápia, clonidin, propranolol, benzodiazepinek, clozapin csökkenthetik a

tüneteket» Antikolinerg szerek hatástalanok vagy rontják a beteg állapotát

B. Hiperprolaktinémia• Nők: Amenorrhea, galactorrhea, infertilitás, csont ásványianyagtartalom

csökkenése; férfiak: gynecomastia, impotencia• Reverzibilis

C. Malignus neuroleptikus szindróma• Ritka, nagy potenciálú vagy parenterális AP, EPS tünetekre érzékeny betegekben• Magas láz, izommerveség, katatónia, tremor, stupor, lágzásfunkciók károsodása,

vegetatív instabilitás, delírium10% halálos

2. További központi idegrendszeri mellékhatások– Antikolinerg hatások: szájszárazság, homályos látás, székrekedés,

vizeletretenció, zártzugú glaukoma romlása, toxikus konfúzió (clozapin),

– Görcskészség-fokozódás: haloperidol, clozapin, olanzapin, zotepin, sertindol

3. Metabolikus hatások– Testsúlynövekedés: atípusos szerek

• Centrális hatás: Szerotonerg és hisztaminerg hatás, diabetes és metabolikus szindróma kockázata nő

– Glukóztolerancia csökkenése– Enzimszérumszint emelkedés: alanintraszamináz,

aszpartáttranszamináz, laktát dehidrogenáz

4. Kardiovaszkuláris mellékhatások– Ortosztatikus hipotenzió: α 1 gátlás– QTc prolongáció: kamrai arritmia, sertindol, ziprasidon, amisulpirid

5. Hematológiai eltérések– Agranuloctózis: clozapin

• Közvetlen és közvetett kockázat• Testsúlynövekedés és obezitás• Diszlipidémia, diabétesz, kardiovaszkuláris betegség és halálozás• 1. Testsúlygyarapodás: H1, 5HT2C antagonista hatás

– Súlygyarapodás – obezitás – diabetes – szívbetegség– Súlygyarapodás: clozapin, olanzapin>risperdion, quetiapin>ziprasidon,

aripiprazol

• 2. Inzulinrezisztencia, éhomi trigliceridszint növekedés– M3 antagonizmus – inzulinszabályozás– X (ismeretlen) – inzulinrezisztencia, magas éhomi trigliceridszint– Kardiometabolikus/diszlipidémia/diabeteszkockázat– Clozapin, olanzapin>risperidon?, quetiapin?

• Metabolikusan neutrális antipszichotikumok– Ziprasidon, aripiprazol, amisulprid, bifeprunox

• Ellnőrizni kell: – BMI, súlygyarapodás, diabetes– dyslipidemia

• Számos mechanizmus: D2, M1, H1, α1 blokkolás• Rövid távon előnyös is lehet

– Akut pszichózisban– Agresszió/hosztilitás/erőszakosság– Alvászavar/agitáltság esetén

• Mellékhatás: hiperszomnia/szedáció• Arousal csökkenés, szedáció, szomnolencia: kognitív károsodás• Diszkontinuáció egyik fő oka

• Fontosabb CYP enzimek– CYP450 1A2:

• Olanzapin, clozapin, zotepin• Dohányzás

– CYP450 2C9• Bifeprunox (DPA)

– CYP450 2D6• Risperidon (paliperidon NEM), clozapin, olanzapin, aripiprazol• Antidepresszívumok gátolják

– CYP450 3A4• Clozapin, quetiapin, zoprasidon, sertindol, aripiprazol, zotepin,

bifeprunox• Számos pszichotróp szer gátolja, fluvoxamin, nefazodon,

norfluoxetin• Számos nem pszichotróp szer is gátolja• Carbamazepin induktor

1. Parenterális gyors hatású– Heveny tünetek, agitáció esetén– Átmenetileg, lehet iv is, esetenként parenterális benzodiazepinekkel kombinálva– Rapid neuroleptizáció nem ajánlott, csak veszélyeztető magatartás esetén– Aripiprazol, olanzapin, ziprasidon ugyanolyan hatékony mint típusos de kevesebb mozgászavar

2. Per os– Tartós antipszichotikumkezelésnél– Cél a monoterápia, nagyjából 2-15 mg haloperidol ekvivalens dózisban– MGA általában naponta egyszer vagy kétszer, régebbi szerek mellékhatásai miatt lehet háromszor– Adagolás egyéni: kor, testsúly, tünetek, érzékenység alapján

3. Nyújtott felszbadulású per os– Napi gyógyszerszint ingadozás kiegyenlítésére– paliperidon, quetiapin XR– Kisebb szérumszint ingadozás, folyamatos elérhetőség a receptorok felé, terápiás hatás biztosabb fenntartása,

mellékhatások csökkenése– Dózis gyorsabban emelhető a terápiás szintig, hatás hamarabb alakul ki, jobb terápiás válasz és tolerálhatóság,

alacsonyabb megszakítási arány

4. Intramuszkuláris nyújtott felszabadulású AP-k (depot)– Hosszútávú per os kezeléssel való együttműködés bizonytalansága esetén– Risperidon, olanzapin– Növeli a remissziós rátát, csökkenti a hospitalizációt, javítja az életminőséget, kedvezően befolyásolja az

adherenciát és a kognitív funkciókat– Olanzapin pamoát : 0.07%-ban posztinjekciós szindróma (olanzapin túladagolásra hasonlít), ezért 3 óra

obszerváció kell– Előnyök

• Kényelmesebb, jobb compliance, rendszeres kontroll, állandó plazmaszint folyamatos. egyenletes kínálat a receptorok felé

– Hátrány• Ha súlyos mh jelentkezik nem hagyható e azonnal, gyors visszaesés esetén probléma az akut terápia megválasztása

• Prodroma– Antipszichotikumok alkalmazása nem bizonyított, inkább agyi

plaszticitást javító farmakonok?

• Akut pszichotikus állapotok– Sürgősségi terápia:

• akutan agitált agresszív/violens veszélyeztető állapot esetén – ivhaloperidol, intramuszkuláris antipszichotikumok, komedikációkéntparenterális benzodiazepin (olanzapin mellett ne)

– Akut szakasz pszichotikus tüneteinek hátterében DAergtúlműködés áll – antipszichotikum mindenképpen szükséges: DRD2 erősen, többi receptorhoz gyengébben kötődő szer kell; súlyos mellékhatás esetén váltás

• Hosszútávú kezelés– Ismételt, pszichotikus tünetekkel járó dekompenzációk, negatív

tünetek perzisztálása esetén élethosszig tartó kezelés, inkább újabb szerekkel

Pozitív tünetek• Elsőként mindig a pozitív tünetek csökkentése a

cél• Akut esetben

– rövidhatású im injekció (típusos vagy atípusos)– Esetleg benzodiazepin injekció

• Első vonal:– Atípusos AP-k (SDA vagy DPA)– Rossz compliance esetén: depot

• Második vonal: – Clozapin vagy típusos AP

• Ha semmi sem működik: – Nagydózisban első vagy másodvonalbeli kezelés– Kombinációk

• Elsővonalbeli szer+hangulatstabilizáló• Polifarmácia kétféle AP-val (általában egy

atípusos és egy típusos)

Agresszív tünetek (nem csak sch)• Sürgősségi esetben

– Im típusos vagy atípusos AP– Benzodiazepin injekció

• Első vonal– Atípusos szerek

• Második vonal: – Clozapin,– Típusos AP-k– Orális benzodiazepinek– Hangulatstabilizálók

• Elkülönítés, fizikai korlátozás• Nem csak sch esetén: risperidon (autista

gyerekek, demenciák)

Negatív tünetek• Első vonal

– Atípusos antipszichotikumok (vagy ezekre váltás)

• Második vonal– Amisulprid, clozapin– Augmentálás antidepresszívumokkal (NRI,

modafinil)

Kognitív tünetek• Első vonal

– Atípusos AP-k

• Második vonal– Szedatív és antikolinerg hatású gyógyszerek

elhagyása– Augmentálás: α2 agonista, 5HT1A agonista,

NRI, modafinil, acetilkolinészteráz inhibitorok (antidepresszívumok vagy kognitív serkentők)

• Jelenleg fejlesztés alatt álló új szerek

Affektív tünetek• Első vonal:

– Atípusos AP-k– Lítium, hangulatstabilizáló, AD augmentálás

• Szuicid kockázat csökkentése– Clozapin – Lítium

• Második vonal– Kombinációk: Atípusos AP + SSRI, SNRI, clozapin,

hangulatstabilizálók

• Hatékony terápiás dózisban alkalmazott antipszichotikum ésszerű időtartamon (2-6 hét) belül nem hat → újabb második generációs szer (monoterápiában, hatékony adagban)

• Ha a második szer nem hat → újabb MGA, pozitív tüneti túlsúly esetén EGA• EGA első szerként vagy korai időszakban csak akkor választandó ha:

– a beteg korábban ilyet szedett, arra tartósan reagált és jól tolerálta – akut parenterális kezelésre van szükség (nyugtalan, együttműködésre képtelen beteg)

• MGA kell, ha:– korábban EGA-ra nem megfelelően reagált – EGA szignifikáns mellékhatásokat / súlyos negatív tüneteket (EPS, depressziót utánzó

motoros, kognitív, affektív tünetegyüttes apátiával, abuliával, alógiával) okozott

• Pszichotikus állapotban DA receptorokhoz nagyobb affinitású szer• Hosszútávú kezelés során extrapiramidális rendszert kevésbé befolyásoló

szer• Negatív tüneti dominancia esetén mindig MGA

• Visszaesés valószínűsége kezelés nélkül 70%, ismételt epizódot követően 80-90%

• Akut szakaszban bevált gyógyszer folytatása– Remisszió elérése után 3-6 hónapon át (stabilizáció) a

teljes terápiás adag– Ha korábban magas dózis, akkor a normál dózis elérésére

lassú és óvatos dóziscsökkentés: 2-4 hetente kis lépésekben

– Fenntartás: korábbi dózis 70-100%-a, intermittáló kezelés nem javasolt, kivéve nagyon súlyos mh esetén

– Első megbetegedés után min 12 hó, relapszus után min 2 év, további relapszus esetén meghatározatlan ideig

– Depot: ha e beteg számára elfogadhatóbb, illetve ha az adherencia nem megfelelő

– Ha mégis elhagyás, clozapin esetén lassan

• A klinikus akkor dönt antipszichotikumváltásról, ha az eredeti szer

– nem hatékony

– mellékhatásokat okozott

– helyett depot beállítására kerül sor

– elhagyása egyéb ok miatt történik

– mellett gyors visszaesés következik be

• Mindenkinél, kivéve az EGA-ra jól reagáló és jól toleráló betegeket• Első generációs szer fokozatos elhagyása, és ezzel párhuzamosan a MGA

titrálása• Átállás javasolt ideje általában 4-8 hét, clozapin esetén hosszabb• Óvatos átállítás kell

– Anamnézisben agresszivitás vagy öngyilkossági kísérlet– Nagyon súlyos pszichózis– Nagy dózisú antipszichotikum vagy több pszichoaktív szer– Nagyfokú stressz/krízis esetén– Hiányos környezeti/szociális támogatás esetén

• Alkalmazott antipszichotikus kezelés hatására a várható időtartamon belül nem következik be tüneti remisszió és/vagy nem javulnak megfelelően a beteg funkciói

• Az antipszichotikus kezelés mellékhatásai – nehezen elviselhetők (akut disztónia, akatizia)– veszélyesek (pl. májkárosodás)– potenciálisan irreverzibilisek (pl. diszkinéziák) – az életminőséget károsítják (pl. szexuális mellékhatások) – stigmatizáló hatásúak (pl. bármelyik extrapiramidális mellékhatás)

• Korai felismerés: súlyos szövődmények (agresszió, öngyilkosság) és korai funkcióromlás megelőzése

• Pszeudorezisztencia: kellő adag volt-e, elegendő ideig, felszívódási zavar, gyógyszerinterakció, más alapbetegség, compliance probléma

• Teendők:– EGA esetén jelentkező posztpszichotikus depresszióban váltás MGA-re vagy AD

hozzáadása– Clozapinkezelés, ha két különböző adekvát dózisban adekvát ideig alkalmazott

antipszichotikum esetén nincs válasz– Clozapinra sincs válasz: clozapin plusz második antipszichotikum, min 8-10 héten át– kombinációk

• Elfogadható, de kettőnél több csak kivételes esetben• Antipszichotikum csak kivételes esetben adható három vagy több bármilyen

pszichotróp szer mellett• Pszichotikus depresszióban antidepresszívum mellé• Kombinációkor figyelembe kell venni

– Farmakokinetika– Plazmafehérjekötődés– Aktív metabolitok– Máj enzimekre gyakorolt hatás

• Leggyakrabban clozapin kombinációk, plusz leggyakrabban risperidon, amisulprid, klórpromazin

• Clozapin kombinálása – benzodiazepinnel veszélyes és kerülendő– carbamazepinnel óvatosan

• Óvatosság szükséges: antiparkinson szer, egyes szívritmusszabályozók, vérnyomáscsökkentők, béta blokkolók, kalciumantagonisták (antikolinerg és kardiovaszkuláris hatások összegződnek)

• Járóbetegek negyede, fekvőbetegek fele hosszútávon két AP-t szed

• Nem kielégítő terápiás válasz esetén1. Dózisemelés2. Augmentálás:

• Hangulatstabilizálók (divalproex és lamotrigin)• Antidepresszívum

3. Atípusos antipszichotikum+augmentálás típusos antipszichotikummal

– clozapin-+ augmentálás (legtöbbet vizsgált)

4. Két atípusos AP

• Antikonvulzív szerek– Ha affektív tünetek is társulnak– Carbamazepin: negatív eredmények, clozapinnal nem ajánlott– Valproát

• Antidepresszívumok– Depressziós tünetek esetén

• Benzodiazepinek– Szorongás, agitáció, pszichotikus és általános tünetek– Akut katatón tünetek és agitáció esetén magában is de haloperidollal kombinálva– Lorazepam, clonazepam, oxazepam

• Béta blokkolók– Antipszichotikum indukálta akatízia, néhány esetben agresszió, pszichotikus és extrapiramidális

tünetek (nadolol, pindolol)

• Kognitív teljesítményfokozók– Nincs kielégítő adat kolinészteráz bénítók hasznosságával kapcsolatban (donepezil, galantamin)

• Lítium– Szkizoaffektív zavarban vagy szkizofréniához társuló affektív tünetek esetén

• ECT– terápiárezisztens esetekben, önmagában vagy EGA/MGA mellé

• Pszichoszociális intervenciók– Farmakológiai kezelés mellett– Társuló specifikus deficiteket célozzák, rehabilitáció, szociális kapcsolatok– Asszertív közösségi kezelés, családi intervenciók, kognitív viselkedésterápia, szociális készség tréning

• Korai beavatkozás: preszimptomatikus / prodromális kezelés– Magas kockázatot hordozók kezelése a tünetek megjelenése előtt vagy enyhe tünetek

jelentkezésekor (profilaktikus kezelés)

– At risk pszichózis sy, attenuált pszichózis sy

• Glutamáterg rendszer befolyásolása– Aktivitás csökkentése

• NMDA antagonisták (neuronális halál kivédése): de rontják a pozitív, kognitív és negatív tüneteket (PCP, ketamin) – inkább kevésbé robusztus antagonisták (memantin, amantadin)

• Preszinaptikus Glu fleszabadulás gátlása (lamotrigin, riluzol)

– Aktivitás fokozása (NMDA hipoaktivitás betegség későbbi szakaszában)

• Glicin agonsiták : D-szerin, d-cikloszerin: negatív és kognitív tünetek csökkentése

• GlyT1 inhibitorok: N-metil glicin (sarcosin), számos tesztelés alatt – negatív, kognitív, depresszív tünetek, alógia, eltompult érzelmek javítása

– mGluR2/3 agonisták: preszinaptikus autoreceptor, szerek vizsgálat alatt, + és – tünetek javítása

– AMPAkinek

• AMPA receptorok pozitív alloszterikus modulátorai

• Szigma 1 agonisták/antagonisták

• Eddig célrendszerek (DA, 5HT), célzottabb és szelektívebb befolyásolása, receptoriális hatáskombinációk, új receptorok