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Significado y tratamiento de la
candidemiaDra Dolors Rodríguez
IV jornada de Enfermedades Infecciosas de la SEMIBarcelona, Junio 2008
Caso clínico, antecedentesPaciente mujer de 32 a
Estreñimiento pertinaz en la infancia. Enfermedad celiaca dx a los 28 años.
Ingreso en Mayo 2007 por dolor abdominal, vómitos y pérdida de peso. Diagnóstico: Gastroparesia y neuropatía intestinal severas. Desde junio 2007 en tratamiento con NTP diaria. Durante este ingreso varios episodios de sepsis de origen en CVC por S. epidermidis, Enterobacterspp. y E. faecalis (endocarditis tricuspídea ). Alta 03/11/07.
Caso clínico, antecedentesDiciembre del 2007 episodio de sepsis de origen en el CVC por S. aureus. Retirada de CVC y tratamiento medico.
Colocación de nuevo CVC Port-a-cath de doble luz Izq a finales diciembre 2007.
Nuevo episodio de Sepsis de origen en CVC abril 2008 por S. epidermidis. Tratamiento: Vancomicina sistémica y local. No se retiro el CVC.Durante el ingreso ITU x E coli blee (Ertapem x 10 días) y vaginitis x C. albicans (fluconazol tópico). Alta 14 /05/08.
Episodio actualEl 05/06/08 consulta por fiebre 48 h evolución con escalofríos.
Exploración Física: Febril 38.5, T. Art 115/70 No signos supuración en punto de entrada del catéter ni inflamación del túnel. No datos destacables a la exploración física.
EXPLORACIONES: Analítica: 6900 leucos (8% no seg/72% seg), PCR 4,05 mg/dl, fibrinogeno2,6 gr/dl Resto de parámetros normales,Sedimento y RX de tóraxnormales
Episodio actualSe cursaron hemocultivos cualitativos y cuantitativos del catéter y se inicio tratamiento antibiótico sistémico empírico con Vancomicina y Aztreonam a través de nuevo CVC femoral + cebado del CVC con Vancomicina.
A las 24 h:Hemocultivo periférico: Candida spp.Hemocultivos cuantitativos
Periférico < 1 ufc/mlLuz distal >49.000 ufc/ml Candida spp.Luz proximal>1.000.000 ufc/ ml
Diagnóstico
Candidemia de origen en CVC.
Dudas y aspectos a revisar¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?
¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo
¿Cual es el manejo recomendado del CVC?
¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?
Epidemiologia de la fungemia por Candida spp.
Incremento Casos Fungemia
Martin GS et al. New Engl J Med 2003
¿Porqué este aumento en las tasas de candidemia?
Aumento del número de pacientes susceptiblesTransplantadosNuevos tratamientos onco-hematológicosMúltiples procedimientos invasivos
Mejoría en las técnicas de diagnóstico microbiológico
Utilización de nuevos antimicrobianosAntibióticos de amplio espectroProfilaxis con azoles
Epidemiología de la candidiasis invasora15% de las infecciones hospitalarias
> 70% de las infecciones nosocomiales fúngicas
8 - 15% de todas las bacteriemias adquiridas en el hospital
4ª causa de bacteriemia nosocomialMortalidad elevada (>40%)
C. albicans 50-60% de las candidemias
Candidemia
Bacteriemia Nosocomial por Candida
4º patógeno en frecuencia40% mortalidad total58,7% no-albicans spp. en pacientes onco-hematológicos 0
102030405060
C. a
lbic
ans
C. g
labr
ata
C. p
arap
silo
sis
C. tr
opic
alis
C. k
ruse
i
%
SCOPE ProjectSCOPE Project
Edmond et al. Clin Infect Dis 1999;29:239-44Pfaller et al. J Clin Microbiol 2001;39:3254-9.
SENTRY Program, 1997SENTRY Program, 1997--19991999
Distribución de las diferentes especies causantes de candidemia en USA
Datos demográficos y epidemiológicosBARCELONA CANDIDEMIA PROJECT
341 pacientes i 345 episodios. En 6 casos 2 especies diferentes de Candida en el hemocultivo (351 aislados)
Incidencia poblacional: 4,3 episodios/105personas/añoIncidencia media agrupada de los 14 hospitales:
0,53 casos/103 ingresos y 7,3/105 estanciasEdad mediana 63 años (límites entre 0 y 90) Mortalidad:
Global (30 días): 44%Precoz (≤ 7 días): 22%
Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:1829-35
Características de los pacientes
* Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42:1519-27** Almirante, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:1829-35
BCN**CDC*
36%
28%
78%
11%
50%
11%Candidemia extra-hospitalaria
44%Mortalidad en los primeros 30 d
77%Catéter venoso central
13%Neutropénicos
40%Pacientes de cirugía
Frecuencia de las diferentes especies de Candida
51%45%
9%
24% 23%
13%
0
10
20
30
40
50
60
* CDC 1998-2000 ** Barcelona 2002-03
% d
e lo
s ca
sos
C. albicansC. glabrataC. kruseiC. parapsilosisC. tropicalis
* Hajjeh et al. J Clin Microbiol 2004; 42:1519-27** Almirante A, Rodriguez D et al. J Clin Microbiol 2005; 43:1829-35
Patrón global de sensibilidad de los aislados de Candida spp.
Pappas et al. CID 2004:38;161-89
Espécies (N/%) Fluco (<16)
Fluco (>16)
Itra (>0,25)
Vori (>1)
C. albicans (178/51) 178/100 0 3 /1.7 0
C. parapsilosis (81/23) 80/99 1/1 1,2 0
C. tropicalis (36/10) 35/97 1/3 2/6 1/3C. glabrata (31/9) 25/81 6/19 28/90 1/3C. guilliermondii (2/0,5) 2/100 0 1/50 0
C. krusei (14/4) 0/0 14/100 8/57 1/7
C. inconspicua (1/0,3) 0/0 1/100 0 0C. norvegensis (1/0,3) 0/0 1/100 0 0otras (7/2) 7/100 0/0 0 0Total (351/100) 327/93 24/6,8 43 /12,3 3/0,8
Cuenca-Estrella M et al. J Antimicrob Chemother 2005; 55:194-9
93% sensibles a fluconazol
Candidemia 2002-2003; Barcelona
Factores predisponentes de candidemia por las diferentes Candida spp.
C. tropicalis y C. krusei: neoplasias hematológicas, tratamiento previo con fluconazol, neutropenia severa, transplante médula ósea
C. glabrata: edad avanzada
C. albicans: tratamiento previo con antibióticos, colonización previa por esta especie
C. parapsilosis: CVC, Nutrición parenteral, Tratamiento antifúngico previo, Candidemia neonatal y pediátrica. Mejor pronóstico
Jarvis WR. Clin Infect Dis 1995Weinberger M et al. J Hosp Infect 2005Almirante B, Rodriguez D et al . J Clin Microbiol 2006Abi-Said D et al. Clin Infect Dis 1997
Candidemia. Situación actual
Candida:
C. albicans: la más aislada
C. no albicans: en aumento
Alta mortalidad (entre 20-50% según las series)
En nuestra paciente: Candidemia de origen CVC
C. albicans: especie + frecuente, tratamiento antibiótico previo, colonización previa x C. albicans
C. parapsilosis: origen CVC, paciente bajo nutrición parenteral
Otras Candida spp. : poco probable ya que no tratamiento antifúngico sistémico previo, no neutropenia
Dudas y aspectos a revisar¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?
¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo
¿Cual es el manejo recomendado del CVC?
¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?
Tratamiento de la candidemia.Nuevos antifúngicos
CANDIDEMIA
PACIENTES A TRATARTODOS los pacientes con hemocultivo positivo
ELECCIÓN FÁRMACOIdentificación de la especie
• 95%: C. albicans, C. parapsilosis , C. tropicalis Epidemiología del hospital
• Valorar si C. glabrata > 10%Antecedentes de profilaxis previaEstado clínico del paciente
Nolla-Salas, Intensive Care Med 97
EL RETRASO EN EL INICIO DEL TRATAMIENTO SE ASOCIA A UN AUMENTO DE LA MORTALIDAD
Sordarinas
XMP
Anidulaf
ungina
Micaf
ungina
Posaco
nazol
Ravucon
azol
CaspofunginaVoriconazol
L-AmBABCDABLC
Antifúngicos en los últimos 50 años
Grise
ofulv
ina
Anfo
B
Nist
atina
5-FC
Ketoconazol
Terbinafina
Miconazol
1950 1960 1970 1980 1990 2000
ItraconazolFluconazol
Antifúngicos disponibles en Europa
Polyenes amphotericin B Fungizone®AmBisome®Abelcet®
licensed
Pyrimidine flucytosine Ancoban® licensed
Triazoles fluconazoleitraconazolevoriconazoleposaconazole
Diflucan®Sporanox®Vfend®Noxafil®
licensed
licensed
Echinocandins Cancidas® licensedlicensed
caspofunginanidulafunginmicafungin
Allylamine terbinafine Lamisil® ??
Eraxis®/Ecalta®Mycamine® licensed
lipid derivatives
Diana de Acción de los Antifúngicos
Membrana celular:• Polienos• Azoles
Síntesis DNA/RNA:• 5-Fluorocitosina
Pared celular:• Equinocandinas:
CaspofunginaAnidulafunginaMicafungina
Estudio multicéntrico randomizado que incluía 206 pacientes no neutropénicos afectos de candidemia
Fluconazol vs anfotericina B
Rex, N Engl J Med 1994
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
Success Rate Mortality
FLUAMB
P=0,22
P=0,20
CandidemiaJAC 2004; 54: 803-888
Pacientes hematológicos AB infusión continua menos nefrotóxica, Más
supervivencia
FLUCONAZOL (>6 mg/Kg/d)ANFOTERICINA B DEOXICOLATO (0.6-1 mg/Kg/d)ANFOTERICINA LIPOSOMAL B (3 mg/Kg/d)ANFOTERICINA COMPLEJO LIPIDICO (5 mg/Kg/d)EQUINOCANDINASVORICONAZOL (6 mg/Kg/12- 3 mg/Kg/12 ó200 mg/12h)COMBINACIONES
Micomed 2003.
Wingard JR, CID 2000; 31: 1155-63. Fleming RV,. Leuk Lymphoma 2001; 40:511-20.
AmBisome mayor perfil seguridad. Más reacciones relacionadas con infusión con
ABCL
Usar el agente apropiado segúnel huésped
Riesgo de toxicidad Polienos* Azoles Cancidas
Insuficiencia renalCardiaco/ PulmonarHepáticoInteracciones
++++--
--
+++++**
--
+/--
*AB-D > ABCL > AmB Liposomal** Trasplante
Guías IDSA 2008Paciente no neutropénico
Paciente hemodinámicamente estable y sin azoles previos: fluconazol 800 mg/d de forma empírica y después según la especie pasar a 400 mg/d (AI)Paciente inestable y/o azoles previos: equinocandinas (las tres por igual) (AI).Si C. glabrata: equinocandinas, hasta conocer fungigrama, son el fármaco de elección (BIII) C. parapsilosis, fluconazol (BIII). Voriconazol no se considera como tratamiento primario. Neutropenia febril: equinocandinas y anfotericina liposomal constituyen el tratamiento empírico de elección (AII).
Guías IDSA 2008Paciente neutropénico
Equinocandina o anfotericina liposomal (3mg/Kg/d) en candidemia hasta identificación especie (AII)Paciente no críticos sin azoles previos fluconazol 800 mg y pasar a 400 mg (BIII)Si C. glabrata: equinocandinas,o L-AB (AII)C. parapsilosis, fluconazol (BIII). Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos. Retirar catéter??
Voriconazol y candidemiaEstudio mundial multicéntrico randomizado compara Voriconazol vs AnfoB/Fluconazol en no-neutropénicosVoriconazol tan rápido como Anfo B en aclarar fungemia
Kullberg et al. Lancet 2005
Biodisponibilidad 90%, Farmacocinética no lineal
Steady- state 5d / dosis ataque: 6mg/Kg/12 pasar a 3-4 mg/ kg/12h
Distribución intra y extracelular Unión a proteinas 60%
Metabolización citocromo p450 Múltiples interacciones
Fungistático para Candida y fungicida para Aspergillus.Resistencia cruzada entre azoles en aislados de C. glabrata
Voriconazol no se considera como tratamiento primario Voriconazol si necesidad de cubrir hongos filamentosos
EQUINOCANDINAS
MICAFUNGINACASPOFUNGINA
ANIDULAFUNGINA
Comparación entre las equinocandinas
Susceptibilidad de Candida sp
Equinocandinas son activas frente a especies resistentes a fluconazol
Ostrosky-Zeichner L et al. AAC 2003
Menor actividad frente C. parapsilosis
EquinocandinasIndicaciones aprobadas por la FDA
Caspofungina Micafungina Anidulafungina
Candidemia Jul / 2003 Feb / 2006
Candidiasis invasora Jul / 2003 Feb / 2006Sep / 2007
EMEAEsofagitis Candida Sep / 2002 Mar / 2005 Feb / 2006
Neutropenia febril Feb / 2005
Rescate AI Ene / 2001
Profilaxis CI en TPH Mar / 2005
Uso exclusivo ev, Unión a proteínas plasmáticas del 97%.
Farmacocinética tricompartimental: difusión amplia en tejidos (hígado, bazo y pared intestinal). Penetración en LCR baja
Metabolización hepática (metabolitos sin actividad) Solo 2% eliminación urinaria
Pocos efectos adversos. Ciclosporina, Tacrólimus, Inductores enzimáticos (aum CAS)
< 80 Kg: Dosis de carga de 70 mg seguida por 50 mg/d> 80 Kg: mantener dosis de 70 mgSi afectación hepática: mantener 35 mg/d Perfusión en 60 min y en diluyentes sin glucosa
CASPOFUNGINAFUE EQUIVALENTE A ANFO-B DEOXICOLATO PERO MEJOR TOLERADA (pacientes neutropénicos y no-neutropénicos)
Exito microbiológico: 88,1% vs 76,2% (p=0.02)C.albicans: 95.1 A vs 81.4% F (p=0.01)C.glabrata: 75 A vs 60 F (p= 0.37)C.parapsilosis: 69 A vs 88% F (p=0.36)
ANIDULAFUNGINA ES TAN EFICAZ COMO FLUCONAZOL EN LA CI CON HEMOCULTIVOS POSITIVOS
No necesidad ajuste dosis en insuficiencia renal (incluida hemodiálisis) ni hepática, ni por pesoNo induce ni inhibe las enzimas del citocromo P450 -> No interacciones farmacológicas, especialmente, anticalcineurínicos
Indicación combinaciones en candidiasis
Neutropenia profunda (LMA) en profilaxis azoles con candidemia no relacionada con catéter.
Candidemia producida múltiples especies
NO INDICADA DE FORMA UNIVERSAL
Cuenca-Estrella et al. JAC 2004;54:854-69
¿Cuando puede ser útil asociar 5-Fluorocitosina? [+ AmB]
Candidiasis invasora que afecta determinadas localizaciones (meningitis, endocarditis, urosepsis, ±ojos, ± huesos)
IDSA guidelines; Pappas et al. CID 2004
¿Y 5-Fluorocitosina?Sensibilidad ¨in vitro¨:C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 %Sensibilidad ¨in vitro¨:C. albicans 97 % ; C. glabrata 99 % ; C. krusei 5 %
Pfaller MA et al. AAC 2002; 46: 3518-21.
Caspofungina + 5FC en candidiasis severa (endocarditis)?
Candidemia
Duración tratamiento:2s después último cultivo +desaparición sintomatología clínicasi sistémica 4s (fondo ojo)
Recomendaciones MICOMED 2003
Paciente estable en tratamiento iv:
Pasar a vo si apirexia >3d
DiagnósticoCandidemia de origen en CVC
¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?
¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? ¿Es importante iniciarlo precozmente? Duración del mismo
¿Cual es el manejo recomendado del CVC?
En nuestra paciente:Iniciamos Fluconazol dosis inicial de 800
mg / d para pasar a 400 mg al día y se solicitó la realización de F de ojo
Manejo del CVC en la candidemia
Debe retirarse el CVC si Candidemia ?
p<0,001
p<0.0001
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Mortalidad
Retirada delCVCNo retirada delCVC
Disminuye la mortalidad
Weinberger, J Hosp Infect 2005
272 episodios de candidemia
Rex, Clin Infect Dis 1995
Disminuye la duración de la fungemia
206 episodios de candidemia
Raad et al. Clin Infect Dis 2004
404 pacientes con Cáncer y CVC
Retirada precoz del catéter (< 72h) se asocia a una mejor respuesta al tratamiento antifúngico en los pacientes con candidemia originada en el CVC
BARCELONA CANDIDEMIA PROJECT302 (89%) pacientes eran portadores de catéteres, 265 (77%) CVCs
125 (40%) NTPTiempo medio inserción catéter-candidemia: 13 d (r: 1-1160)CVC retirado en 230 pacientes
108/188 (57,4%) positivos a la misma especie de Candida spp
Almirante B, Rodriguez D et al. JCM 2005; 43:1829-35
Características OR (95% CI) pTratamiento antifúngicoRetirada del catéterNeoplasia hematológica
0,05 (0,01-0,2)0,3 (0,1-0,9)
3,5 (1,1-10,4)
< 0,010,040,03
Factores predictivos de mortalidad precoz asociada a candidemia
Características de los pacientes asociadas a retirada precoz o no del CVC
Curva de supervivencia entre pacientes a los 30 días según la retirada o no del CVC
Tanto en las curvas de supervivencia como en el análisis multivariado el factor predictivo de mortalidad fue la gravedad de la enfermedad de base
Rodriguez D et al. Clin Microbiol Infect 2007;13:788-93
CandidemiaCatéteres
Retirar siempre que sea posibleBeneficio también en el paciente hematológicoObligado:
Candida parapsilosisSignos infección pericatéterSepsisCandidemia persistente o falta respuesta 72h
¿Antibiotic-lock en casos seleccionados?
Recomendaciones MICOMED 2003
Infección de biofilm por C. albicansen el modelo animal
AmBisome elimina C. albicans biofilm
Fluconazol y placebo no efecto en biofilm
AmBisome en antifungal-lock puede ser una estrategia para el rescate de CVC
M.Schinabeck et al. AACh May 2004
DiagnósticoCandidemia de origen en CVC
¿Que sabemos de la epidemiología de la candidemia?
¿Cual es el tratamiento antifúngico indicado? Duración del mismo
¿Cual es el manejo recomendado del CVC?
¿Deberíamos haber realizado profilaxis de la candidemia?
En nuestra paciente:Retiramos el CVC y remitimos la punta
del CVC para cultivo. Se colocó vía femoral para el tratamiento y NTP
Profilaxis antifúngica. ¿Cuando está recomendada?
Profilaxis de la candidemia Quien tiene riesgo elevado?
Factor de riesgo Marcador clínicoLesión barrera mucosa Mucositis oral, diarrea, dolor
CVC
Colonización por Candida spp. Antibacterianos
Inmunodepresión Cifra de neutrófilos
Corticosteroides, MoAbs
Hiperglicemia no controlada
Dilema de la Profilaxis con Fluconazol
En contraEl uso de fluconazol puede contribuir a un cambio en las cepas responsables de candidemia a favor de especies fluconazol-resistentes (C. glabrata)
Efectos 2os / Interacciones
Duración no establecida
No mejora la supervivencia global
A favorMejora supervivencia en TMO alogénico
Justificado en pacientes quirúrgicos de alto riesgo (perforaciones, fallo de sutura...).Limita la colonización y la infección intraabdominal por Candida spp.
Beneficio en cuanto reducción de la morbilidad.
Fluconazol como Profilaxis ante CandidiasisIncidencia IFI (%)
Pacientes n Fluconazol Placebo p
TMO1 356 2.8 15.8 <0,001
TMO2 300 7 18 0,004
T. Hepático3 212 6 23 <0,001
Pacientes quirúrgicos alto riesgo4
260 8.5 15 <0,01
Neonatos bajo peso5
200 0 20 0,008
1. Goodman JL et al. N Engl J Med 1992;326:845-512. Slavin MA et al. J Infect Dis 1995;171:1545-523. Winston DJ et al. Ann Intern Med 1999;131:729-374. Pelz RK et al. Ann surg 2001;233:542-85. Kaufman et al. N engl J Med 2001;345:1660-6
Pacientes neutropénicosLa administración de profilaxis reduce la infección por Candidaen receptores TMO alogénico. A-I
Se ha documentado reducción en la mortalidad atribuible a IFI y en la incidencia de EICH en receptores TMO.
Su eficacia en pacientes no sometidos a TMO es dudosa. Valorar en pacientes seleccionados con leucemias agudas
Fluconazol 400 mg/d o itraconazol en solución 2,5 mg/kg/12h. Micafungina aprobada en esta indicación
Duración óptima no establecida. Mantener al menos durante el periodo de neutropenia (desde TPH al día +75).
Pappas et al. CID 2004:38;161-89
Transplante órgano sólidoTransplante hepático (≥ 2 factores de riesgo)
Retransplante, Cr > 2mg/dL, ≥ 40U de sangre, coledocoyeyunostomia, colonización
Transplante páncreasTransplante intestino delgado
Pacientes de UCI:
Fármacos: Amfotericina B in o fluconazol iv /vo.
Motivo de debate. Aconsejado en unidades con alta incidencia de candidiasis invasiva y en pacientes de riesgo (estancia prolongada en UCI, neonatos < 1000 g, perforaciones gastrointestinales repetidas...) A-I
Pappas et al. CID 2004:38;161-89
Evolución
Se inicio fluconazol 800 mg/ seguido de 400 mg/d y se retiró CVC. A las 48h llegó el dictamen definitivo de los hemocultivos: C. parapsilosis (S a todos los antifúngicos testados) y cultivo punta del catéter >100 u.f.c/ml C. parapsilosis.
EXPLORACIONES: F. Ojo / Ecocardiograma: negativos. AngioTC: No trombosis
Finalizamos 14d fluconazol y se implantó nuevo CVC para NTP
No criterios de profilaxis
ResumenIncidencia de candidemia en España: 4,3 episodios por 100.000 personas·añoFluconazol es el fármaco de elección (93.2% sensibilidad)Retirar CVC siempre que sea posible Profilaxis únicamente si es necesariaNecesidad de un uso racional de antifúngicos
L-AB en cebado de catéter ?
¡Gracias!
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