ebm (evidence-based medicine) 総論

EBM (EVIDENCE-BASED MEDICINE)

総論

2015/2/13 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital

本日のお話

• EBMとは? (EBMの3要素)

• EBMプロセスの5段階

•情報の収集の方法

• EBMの3種の神器と批判的吟味

EBM: Evidence-based Medicineとは？

EBM: 根拠 (Evidence) に基づく (based)

医療 (Medicine)

もともとは「臨床疫学:Clinical Epidemiology」と

呼ばれていた。

疫学的手法を応用して、診療(検査や治療法)などの有効性や効率性を評価する学問

Dr. D. Sackett

ヒポクラテスの誓い

•“First, do no harm”• Hippocrates: Epidemics, Bk. I, Sect. XI., ca. 460-377 B.C.

害を与えてはいけない!!古代ギリシャの医聖

全ての医療行為は犯罪である。

•病歴聴取プライバシーの侵害

•身体所見わいせつ行為

•レントゲン検査放射線被曝

•薬剤投与毒物投与

•手術傷害罪

これらのリスクを超えた利益がなければ

医療行為は”是”とみなされない!

放射線診断での被爆と発がんのリスク

Lancet 2004; 363: 345-351

EBMの誤解

• EBMは目の前の患者さんを無視した冷たい医療である

• EBMは少数例の患者を切り捨ててしまう、個別化を無視した医療である

• EBMはマニュアル医療をもたらし、個々の工夫がなくなる医療になる

エビデンスはどうやって作られるのか？

細胞実験動物実験臨床試験実地医療

医学研究医療現場基礎から臨床へ

基礎研究臨床研究

トランスレーショナル研究

EBMの階層

エビデンスを使う： EBMの手順による診療

エビデンスを伝える： EBM一次資料

EBM二次資料

診療ガイドラインなど

エビデンスを作る：質の高い臨床研究・臨床試験

エビデンスを使う

EBMの手順による診療

EBMの3要素

Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM (2ｎd ed.)

by Sackett DL; Churchill Livingstone. 2000.

最善の医療

医療者の専門性

患者の価値観・希望

科学的データResearchEvidence

Patient Values/Preferences

ClinicalExpertise

STEP2 情報収集

STEP3 情報の批判的吟味

STEP4 患者への応用

STEP1 疑問点の抽出、明確化

EBMのプロセス実践の5段階

STEP5 1-4のSTEPの評価

あなたならどうしますか?

研修医1年目、はじめての救急外来の際に、3

日前からのどの痛み、鼻水、咳を訴える35才の

男性がやってきた。病歴、身体所見(発熱なし、

のどの発赤のみ、リンパ節腫脹なし、肺音正常)

をとり、「かぜ症候群」と診断した。

Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital

あなたならどうしますか?

1. 約束処方のダーゼン(消炎剤)、セフスパン(抗生物

質)を処方する

2. 対症療法として、抗ヒスタミン薬、鎮咳剤のみ処方

3. 何も処方しない

4. その他

EBMの3要素

• Clinical Expertise

•かぜの診断は正しいか? 鑑別診断は?

•患者にきちんと説明できるか?

• Research Evidence

• 「かぜ」に対するEvidenceはどのようなものがあるか?

• Patient Preference

•どうしても薬がほしい、薬はなるべくいらない

Clinical Expertise (専門性)とは?

•適格な病歴聴取

•身体所見の取り方

•診断技術、手術技量

•適格な医師-患者関係の構築

STEP1 疑問点の抽出STEP2 情報収集

STEP4 患者への適用

患者とのコミュニケーション技術

コミュニケーション法

C-L-A-S-S法

1. 場の設定の正確な把握 (Context)

2. 患者の言葉の傾聴 (Listen)

3. 感情の承認 (Acknowledge)

4. 戦略の概略 (Strategy)

5. 話し合いの要約と次回の契約 (Summarize)

ドクターハラスメント(ドクハラ)の種類

１．【脅し型】強引に治療に従わせる。

▼「急いで手術をしないと死んじゃうよ」

▼ 「このまま退院したら半年でがんは再発するよ」

２．【告知型】患者やその家族を絶望に追い込む。

▼「あなたの余命は半年です。」

▼ 「まだ生きているのか、しぶといな。おれだったらとっくに死んでるよ」

３．【エゴ型】患者の治療や回復よりも自分や病院の利益を優先する。

▼「治験に入らないと治療できないよ」

４．【人間失格型】人間として許せないと思わせるほど、患者の心を傷つける。

▼大腸の検査の後、患者が質問しようとしたら、医者は、「そんな顔をしているから病気を作るんだよ。あ

んたと友達になりたいわけじゃないんだから、いちいちおれが聞かないことを言わなくいいんだよ。うつが

入っているな。あんたみたいのが宗教にはまるんだよ」

５．【セクハラ型】産婦人科などで女性を傷つける。

▼「もう年なんだから子宮なんていらないでしょ」

「ドクターハラスメント」土屋繁裕著扶桑社より

適切なインフォームド・コンセントとは？

医師が情報を持ち、医師が決める

オレが決める型

医師と患者が情報を共有し、決定も共有する

共有型

患者が情報をもらい、患者が決定

する

患者が決めな型

Shared Decision Making （意思決定の共有)に基づくインフォームド・コンセント

1982 米国大統領委員会報告書 (A report on ethical and legal implications

of informed consent in the patient-practitioner relationship 1-3.1982)より

情報を提供する目的・内容・リスク・利益他治療との比較

質問・自分の希望を伝える

提案する、意見を調整する

Shared Decision Makingの実際

双方向のコミュニケーション

納得する→満足する

STEP 1 疑問点の抽出、明確化

Foreground and Background Questions

臨床現場における疑問

Foreground questions

学問的な疑問

Background questions

臨床経験の向上

学生研修医ベテランの臨床家

疑問点の抽出

• Background Questions

• かぜの診断は正しかったのか?

• 鑑別すべき疾患は何か?

• かぜの原因は何か?

• Foreground Questions

• 消炎剤は有効か?

• かぜに抗生物質は効果がないのだろうか?

• 二次感染予防に抗生物質は効果があるか?

• 患者の希望に答えた方がよいのではないか?

疑問点を明確にする -PECOをつくる-

• Patients どのような特徴の患者?

• Exposure どのような介入(暴露)?

• Comparison 何と比較?

• Outcome どのような結果?

なぜ Comparisonが必要か？

•ある事象と得られた結果について、因果関係があるかど

うかを科学的に証明するためには、「比較」が必要

• 100%の結果でない限り因果関係を証明するのは困難

胃潰瘍を調べたら90％の人にピロリ菌がいたので胃潰瘍の原

因はピロリ菌（→胃潰瘍でない人と比べた？）

肺がんにアバスチンやったら、80%の人に効いたので有効（→

アバスチンやらない人と比べた？）

事故を起こした車を調べたらトヨタ車が90%だった（→事故を起

こしてない車と比較した？）

• Patients かぜ症候群に

• Exposure 抗生物質を投与した場合と

• Comparison 投与しなかった場合と

• Outcome 効果に違いはあるのか?

高血圧患者に

降圧薬を処方したら

O:血圧が下がった

がん患者に

がんワクチンしたら

O:がんが縮小した（消えた）

臨床研究のアウトカム（エンドポイント, 評価指標）の選び方

これが本当に見

たいアウトカムで

しょうか?

疾患代用エンドポイント真のエンドポイント

高血圧血圧低下心・脳血管疾患発生、死亡

肺癌腫瘍のサイズ縮小生存期間、QOL

真のエンドポイントと代用エンドポイント

真のエンドポイント (6Ds) ：Death（生死）, Disease（罹病）, Discomfort

（自覚症状）, Disability（身体機能の障害）, Dissatisfaction（不満足）,

Destitution（費用）

代用エンドポイント: 臨床試験などで、治療の効果を短期的に見ておきたい場合などに、真のエンドポイントの代用的評価指標として使われる。あくまで代用であり、真のエンドポイントに必ずしも結びつかないことに注意!

この研究のエンドポイント• 脳梗塞の発症

• 心筋梗塞の発症

• 解離性大動脈瘤の発症

• 入院（一過性脳虚血発作、心不全、狭心症）

• 血清クレアチニンの上昇

• 透析導入

Jikei Heart Study (Lancet 2007; 369: 1431–39)の末路

2015/2/13 Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital

真のエンドポイントを使っていない

治療法がブラインドされていない

自分の疑問点からPECOを作成して

みましょう!

• Patients どのような特徴の患者?

• Exposure どのような介入(暴露)?

• Comparison 何と比較?

• Outcome どのような結果?

胃潰瘍の診断にピロリ菌は有用か？

• Patients 胃潰瘍患者

• Exposure ピロリ菌あり

• Comparison ピロリ菌なし

• Outcome 胃潰瘍の診断に違いがある？

中学生にテレビゲームをさせることは将来に影響するのか？

• Patients 中学生

• Exposure テレビゲームを禁止する

• Comparison テレビゲームを自由にさせる

• Outcome 大学合格率に差があるか?

STEP 2 情報の収集

色々な情報源

情報源アクセス質

•経験速い速いあいまい

•上司の意見色々速い不明

•ガイドライン失くす多い良い

•教科書速い長い色々

•文献検索遅い長い色々

氾濫するエビデンス(EBMは大切だというけれど..........)

• 27Kg のガイドライン

• 新しい論文数(全て)/日

• 3,000

• 新しい論文数(MEDLINE)/日

• 1,000

• 新しいランダム化比較試験の論文数/

• 46

情報の収集の方法

• 一次資料：オリジナル論文

• 各種医療データベース： Medline, Embase, CINAHLなど

• 二次資料： EBMの手法を使って、質の高いevidenceをまとめたもの

• 診療ガイドライン

• UpToDate

• DynaMed

• Cochrane Library （コクランライブラリー）

• Clinical Evidence (クリニカルエビデンス）

• ACP Journal Club

• Dare（Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness ）

一次資料

• MEDLINE

• 医学分野で世界最大の文献データベース

• NLM（米国国立医学図書館）で編集

• 現在毎月約3万件の文献が追加

• 900万件の文献が収録

• PubMed、Ovidなどで検索エンジンを提供

• その他

• EMBASE (薬学系)

• CINAHL:Cumulative Index to Nursing & Allied Health Literature

(看護学文献）

など

MEDLINEによる文献検索

• PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedを利用した文献検索

• 無料で提供される

• MeSHを利用した文献検索

EBMの三種の神器

コクランライブラリー

UpToDate

二次資料 (良いエビデンスをまとめた資料)の利用

DynaMed

UpToDatehttp://www.uptodate.com/

最新のエビデンスに基づいて臨床で遭遇する疑問に

答えることを主眼にしたプログラム。

10,500以上の臨床上の「トピックス」（疑問）に

対し，その「解答」を用意している。6,000人のエ

キスパートによるピアレビュー。

CD-ROM、インターネットで提供

臨床現場での利用を目的に医師により開発された診

療サポートツール

3000の「トピックス」に対応。毎日更新

インターネットで提供

箇条書きで書いてあるため、UpToDateより読みや

すい

Evidenceに忠実だが、網羅性に乏しい

http://www.ebsco.co.jp/medical/dynamed/

コクランライブラリーhttp://www.cochrane.org/

英国ではじまった非営利組織のコクラン共同計画に

よるシステマティックレビューをまとめたデータ

ベース。

年4回の改訂

CD-ROM、インターネットで提供

最もEvidenceに忠実で信頼性が高いが、網羅性に乏

しい。

STEP 3 批判的吟味

「真実・バイアス・偶然」

世の中の事象、とりわけ自然科学の観察結果やそ

れを報告した科学論文に書かれていることは、すべ

て真実、バイアス、偶然のいずれかで説明できる。

「EBM実践ワークブック-よりよい治療をめざして- 」名郷直樹著南江堂 1999

データの信頼性を決めるもの

•偶然性• 統計的エラー• αエラー、βエラー

•バイアスの存在• バイアスとは? 真実をゆがめてみせるもの、みせかけ

批判的吟味の目的は偶然、バイアスを見破り、どれくらい真実に近いのか見定めること

Division of Medical Oncology, Nippon Medical School Musashikosugi

Hospital

この情報は真実・偶然・バイアス?

• 有楽町マリオンの前で宝くじを買うと必ず当たる

• 江ノ島に彼氏（彼女）と行くと必ず別れる

• EPA,DHAで頭がよくなる

• トマト一日6個食べると中性脂肪が減る

批判的吟味の方法

•情報の質をどうやって評価するか?

•エビデンスのレベルを評価する

•偶然性、バイアスがどれだけあるのか?

ある日の新聞記事広告から

•末期がん患者が水溶性ア

ガリクスを飲んだらがんが

治った!

これは真実?、偶然?、それともバイアス?

偶然性、バイアスの可能性は?

•たまたま効いたのではないか? (偶然性)

•本当に末期がんだったの? (サンプリングバイアス)

•効いた人だけを発表したのでは? (発表バイアス)

•本当に効いたという証拠があるの? (測定バイアス)

•他の治療と併用していたのでは? (交絡バイアス)

などなど

バイアスの種類

• 世の中はバイアス(偽物)の固まりである!!

• 三大バイアス

• 選択バイアス(selection bias)

• 測定バイアス(measurement bias)

• 交絡バイアス(confounding bias)

• その他のバイアス (100種類以上あり!!)

• Sampling bias, lead time bias, length bias, incidence bias, referral bias,

detection bias, information bias, observer bias, recall bias, reporting bias,

response bias, review bias, publication bias

色々なバイアス• 発表バイアス、出版バイアス

• よい結果のみ発表したい、よい結果のみ出版したいというバイアス

• 解析バイアス

• 有意差が出るまで何回も検定しようとするバイアス

• 主治医の欲目バイアス

• 自分の治療法がうまくいってほしいと願うあまりつい効果ありと判定してしまうバイアス

• 経験バイアス(思い出しバイアス)

• 良かった経験、良くなかった経験のみ覚えているバイアス

• 癒着バイアス

• ある製薬会社のMRからの情報を信じてしまうバイアス

• データ捏造

• STAP細胞事件、ディオバン事件

• スポンサーが明確になっている臨床試験で、製薬企業スポンサーの臨床試験は、それ以外の臨床試験に比べて4倍（95％CI 2.98-5.51）positive dataになりやすかった

BMJ 2003;326:1167

→Major journalでは、funding sourceとその役割について記載が必須となった。

→COI (conflict of interest, 利益相反）を提出することが必須になった

製薬企業スポンサーの臨床試験（治験）は、良い結果が出やすい

EBMに必要な用語!?

ＲＯＣ曲線(Receiver Operating Characteristic Curve)、陽性反応適中率(PPT:Positive Predictive Value)、陰性反応適中率(NPT:Negative Predictive

Value)、ＮＮＴ(Number Needed to Treat)、N-of-1試験(N-of-1 trials)、横断研究(Cross-Sectional Study)、オッズ(Odds)、オッズ比(Odds Ratio)、カッパー値（κvalue）、概説(Overview)、患者対照研究(Case-Control Study)、危険比(Risk

Ratio)、検査後確率(Post-test Probability)、検査前確率(Pre-test Probability)、検証バイアス(Verification Bias)、Work-up Bias（作業過程での偏り）、交差研究デザイン(Crossover Study Design)、コホート研究(Cohort Study)、症例集積(Case-

series)、絶対危険度減少率(ARR:Absolute Risk Reduction)、相対危険度減少率(RRR:Relative Risk Reduction)、代用評価項目(Substitute End Point)、地域相関調査(Ecological Survey)、特異度(Specificity)、判断分析(Decision Analysis)、費用・効果分析(Cost-Effectiveness Analysis)、費用・効用分析(Cost-Utility

Analysis)、費用・便益分析(Cost-Benefit Analysis)、敏感度(Sensitivity)、ランダム化比較試験(Randomised Controlled Clinical Trial)、メタアナリシス(Meta-

analysis)、尤度比(Likelihood Ratio)、臨床実地指針(Clinical Practice Guideline)

最も簡単な批判的吟味

情報のエビデンスレベルを評価する！！

臨床研究の質: Levels of Evidence

(Can Med Assoc J 121:1193, 1979)

I 複数のランダム化比較試験のメタアナリシス

検出力の高いランダム化比較試験 (第三相試験)

II 検出力の低いランダム化比較試験(第三相試験)

ＩＩＩシングルアーム研究(第二相試験)、ケースコント

ロール研究

ＩＶケースシリーズ

Ｖケースレポート、臨床経験

高い

低い

信頼性コスト時間患者数

ランダム化比較試験(Randomized Controlled Trial: RCT)

とは?

•新しい治療などを科学的に検証するための最も優れた研究方法

•対照群(コントロール群)と、介入群 (治療・検査など)とにランダムに割り付けて、結果を比較する

•世界で最初のRCTは、結核のストレプトマイシンのRCT(1948年)

•臨床試験の最終で最難関の研究

• 数百～数千例が必要

• 研究費（数億円）

• インフォームド・コンセントが得られにくい

•先進国中、日本は最低の研究数• J Epidemiol, 2002,11,46-47

第Ⅲ相臨床試験：ランダム化比較試験

ランダム化比較試験（トップ１０ヶ国） 1995年-1999

316 310244 237 226 196 192

～～

J Epidemiol, 2002,11,46-47

iPS細胞の本当の社会貢献

は臨床応用されてから。さら

に研究を急がなければ

臨床研究論文数、日本は25位日経メディカル 2012.3.7

フォローアップ調査

データ解析

第Ⅲ相臨床試験：ランダム化比較試験(RCT)

新治療群

標準治療（対照群・プラセボ）（標準治療がない場合は無治療）

ランダムにふりわける

患者さん数百～数千名

NEJM 2001

結核に対するランダム化比較試験（世界初のRCT)British Medical Journal, 1948, 30, 769-782

結核患者 107名

保存療法など 53名ストレプトマイシン55名

Randomization

治癒率を比較検討

日本で最初のランダム化比較試験Journal of Clinical Investigation, 1955

急性肝炎に対するRCT

急性肝炎患者

安静に保つ群安静にしない群

Randomization

肝炎の治癒率を比較検討

ランダム化比較試験 (RCT)の結果による乳癌手術療法の進歩

拡大乳房切除術乳房単純全摘術1970s

乳房単純全摘術乳房温存術

乳房温存術+

センチネルリンパ節生検

VS乳房温存術+

腋窩リンパ節

乳房温存術+

センチネルリンパ節生検

ランダム化比較試験 (RCT)の結果による乳がん術後化学療法の進歩

無治療 CMF療法C: エンドキサンM: メソトレキセートF: 5-FU

CMF療法 AC療法 A: アドリアマイシンC: エンドキサン

AC療法AC療法PTX x 4

AC療法PTX x 4

AC療法Weekly PTX x 12

PTX: パクリタキセル

ランダム化比較試験 (RCT)の結果による卵巣癌標準化学療法の進歩

メルファラン CA療法C: エンドキサンA: アドリアマイシン

CA療法 CAP療法 P: シスプラチン

CAP療法

T: パクリタキセルP: シスプラチン

CP療法

CP療法 TP療法

TP療法 TC療法T: パクリタキセルC: カルボプラチン

TC療法 TC+Bevacizumab

臨床研究の質: Levels of Evidence

(Can Med Assoc J 121:1193, 1979)

I 複数のランダム化比較試験のメタアナリシス

検出力の高いランダム化比較試験 (第三相試験)

II 検出力の低いランダム化比較試験(第三相試験)

ＩＩＩシングルアーム研究(第二相試験)、ケースコント

ロール研究

ＩＶケースシリーズ

Ｖケースレポート、臨床経験

高い

低い

信頼性コスト時間患者数

○○大学医学部教授が画期的ながんワクチ

ンを発見。臨床応用が期待される。

末期がん患者10名に使ったところ、5名に

著明な効果が認められた○○という新規抗

がん剤

乳がんを切らずに治せる超音波治療。20人

の患者に応用、18名に再発が見られなかっ

た。

500名の大腸がん患者に対するランダム化

比較試験で、FOLFOXの有用性が証明

Level I

Level IV

これらのエビデンスのレベルは？

Level III

Level V

大規模比較試験

メタアナリシス

シングルアーム研究

当教室の数十例の経験

症例報告

○○教授、○○部長の意見

がんセンターの治療方針

勝俣の講義

細胞実験のデータ

MRのおすすめ

Level I

Level IV

Level V

これらのエビデンスのレベルは？

Level V

Level III

Level V

診療ガイドラインの作り方（推奨度）

A 強く推奨される。レベルＩのエビデンスまたは、複数のレベルＩＩ－ＩＶのエビデンスがある

B 推奨される。レベルＩＩ－ＩＶのエビデンスがあり、専門家の

意見の一致がある

Ｃあまり推奨できない。レベルＩＩ－ＩＶのエビデンスがあるが、専門家の意見の一致がない

Ｄエビデンスがほとんどなく推奨できない

標準治療

ASCO(米国臨床腫瘍学会) プラクティスガイドラインより

一次資料(オリジナル論文)の

批判的吟味の仕方

Medlineを使った文献検索

•かぜ症候群に対するPECOを使ってPatients かぜ症候群に

Exposure 抗生物質を投与した場合と

Comparison 投与しなかった場合と

Outcome 効果に違いはあるのか?

• Key wordを

common cold と antibioticsにして、実際に検索してみると.......

1. 早い

2. 安い

3. うまい

質の高いエビデンスを集めるポイント

良い情報 (エビデンス)の入手方法

二次資料(診療ガイドライン、コクランライブラリーなど)を探す

一次資料(オリジナル論文)をエビデ

ンスレベルの高いものから探す

エキスパートに聞く

http://www.uptodate.com/

「common cold」と入力し検索すると….

「common cold」のtreatmentのところを見ると

「合併症のない上気道炎に抗生物質は無効である。膿性鼻水がある場合でもプラセボコントロールのランダム化比較試験で抗生物質が無効であると証明されている」と記載してあった。

ここまで3分

成人かぜ症候群に対する抗生物質 vs. プラセーボのシステマティックレビュー

コクランライブラリー

参考までに：今日の治療指針

日本の医学書のベストセ

ラー。

その道の権威者による執筆。

毎年改訂

書籍、CD-ROMで提供

今日の治療指針 -私はこう治療している-

によると (2002年)

かぜ症候群に対する処方例

ロキソニン 3錠分3

ダーゼン 3錠分3

ムコソルバン 3錠分3

バナン 2錠分2

ここまで1分

ドクターズルール

「診療経験が10年以上になるまで、”私の経

験では”と言ってはならない。たとえ診療経

験が10年以上であってもこの言葉は使わな

いにこしたことはない。」

Clifton Meador, M.D.

参考文献

• Evidence-Based Medicine 3rd ed, W. Richardson, Churchill

Livingstone, 2005

• EBM実践ワークブック, 名郷直樹, 南江堂1999

• 続EBM実践ワークブック, 名郷直樹, 南江堂2002

• JAMA医学文献ユーザーズガイド根拠に基づく診療のマニュア

ル凸版メディア2010

がん診療のプロフェッショナル（腫瘍内科医）を目指しませんか？

ブラックジャックによろしく漫画on Webより

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