集中治療患者の発熱に対する解熱療法の 多国間多施 …仮説 発熱は, 39.6...

集中治療患者の発熱に対する解熱療法の多国間多施設ランダム化比較試験（第Ⅱb相）

(Fever and Antipyretic in Critically ill Evaluation：phase II Randomized controlled trial)

Protocol name: FACE II

集中治療患者の発熱に対する解熱療法の多国間多施設ランダム化比較試験（第Ⅱb相）

(Fever and Antipyretic in Critically ill Evaluation：phase II Randomized controlled trial)

Protocol name: FACE II

FACE study（Fever and Antipyretic in Critical ill Evaluation study）

FACE study（Fever and Antipyretic in Critical ill Evaluation study）

1,426 患者63,441 体温情報

4,940 解熱処置の情報

1,426 患者63,441 体温情報

4,940 解熱処置の情報

FACE study under submission

発熱と解熱療法に関する前向き観察研究

（日本15施設 韓国10施設）

発熱と解熱療法に関する前向き観察研究

（日本15施設 韓国10施設）

ICUにおける発熱発生率

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

発熱

発生

率（％

）

38℃> 38.5℃> 39℃>

61.2%

35.8%

19.2%

FACE study under submission

大規模疫学研究なし大規模疫学研究なし

重症患者に対する解熱処置

（欧米の報告）

重症患者に対する解熱処置

（日韓ICU）

解熱処置施行患者747名/1426名（52.4％）

クーリング施行患者672 名/1426名 (47.1%)

解熱薬投与患者290名/1426名 (20.3%)

解熱処置施行患者747名/1426名（52.4％）

クーリング施行患者672 名/1426名 (47.1%)

解熱薬投与患者290名/1426名 (20.3%)

FACE study under submission

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

>4

0.0

37

.0-3

7.5

≤3

7.0

クーリング解熱薬

37

.5-3

8.0

38

.0-3

8.5

38

.5-3

9.0

39

.0-3

9.5

39

.5-4

0.0

日韓ICUにおける解熱処置

解熱

処置

の割

合(%

)

日韓のICUにおける発熱と解熱処置

定義によるが、ICU患者の20-60％に発熱が発生する。

定義によるが、ICU患者の20-60％に発熱が発生する。

ICU患者の半数以上が何らかの

解熱処置を受けている。

ICU患者の半数以上が何らかの

解熱処置を受けている。

臨床上の疑問

発熱は解熱すべきか？ 解熱はどのタイミングで行うべきか？ 発熱は解熱すべきか？ 解熱はどのタイミングで行うべきか？

解熱処置が患者予後に与える影響を検討したRCTが必要。

解熱処置が患者予後に与える影響を検討したRCTが必要。

2010年末までに7つのRCTが報告されている。

2010年末までに7つのRCTが報告されている。

６つのRCT；24-48時間の解熱作用による効果を検討。

１つのRCT二つの解熱方法をICU滞在中施行し比較。

６つのRCT；24-48時間の解熱作用による効果を検討。

１つのRCT二つの解熱方法をICU滞在中施行し比較。

解熱処置に関するRCT

Schulman CI et al. Surg Infect (Larchmt). 2005;6(4):369-75.

一施設RCT82名の外傷患者一施設RCT82名の外傷患者

群分け アセトアミノフェン クーリング

積極解熱群 ≧38.5℃ ≧39.5℃

発熱許容群 ≧40.0℃ ≧40.0℃

感染発生率 死亡

積極解熱群

発熱許容群

積極解熱群； （4±6回/人）発熱許容群； （3±2回/人） （p=0.26）

感染発生率 死亡

積極解熱群

発熱許容群

積極解熱群； 13.6%（6/44）発熱許容群； 2.6%（1/38） （p=0.06）

一施設研究 小規模研究 死亡患者の大半が高齢者

一施設研究 小規模研究 死亡患者の大半が高齢者

解熱処置；記載がない。

=集中治療患者の発熱に関するガイドライン=

O‘Grady NP et al. Crit Care Med. 2008;36(4):1330-49.

解熱処置；記載がない。

=敗血症に関するガイドライン=

Dellinger RP et al. Crit Care Med. 2008;36(1):296-327.

ICUにおける発熱・解熱処置

発熱は頻繁におきる。解熱処置も頻繁に行われている。解熱処置に関するガイドラインは

存在しない。

発熱は頻繁におきる。解熱処置も頻繁に行われている。解熱処置に関するガイドラインは

存在しない。

We need more evidence!

FACE study under submission

>3

9.5

≤3

7.5

37

.6-3

8.0

38

.1-3

8.5

38

.6-3

9.0

39

.1-3

9.5

発熱と28日死亡率の関係

28日

死亡

率(%

)

0

5

1 0

1 5

2 0

2 5

3 0

3 5

*

*

*

独立因子 オッズ比95%

信頼区間P-value

APACHE II スコア 1.08 (1.05, 1.12) < 0.001

感染の存在 2.26 (1.36, 3.77) 0.002

人工呼吸 2.17 (1.34, 3.53) 0.002

クーリングの使用 1.16 (0.77, 1.74) 0.47

解熱薬の使用 1.86 (1.20, 2.87) 0.005

最高体温(below: C) 1.69 (1.00, 2.85) 0.05

37.5–38.0 vs. ≧37.5 2.26 (1.11, 4.60) 0.02

37.5–38.0 vs. 38.0–38.5 1.26 (0.67, 2.41) 0.45

37.5–38.0 vs. 38.5–39.0 1.19 (0.57, 2.47) 0.63

37.5–38.0 vs. 39.0–39.5 2.31 (0.99, 5.40) 0.053

37.5–38.0 vs. <39.5 3.17 (1.35, 7.44) 0.008

発熱・解熱処置と28日死亡率の関係

独立因子 オッズ比95%

信頼区間P-value

APACHE II スコア 1.08 (1.05, 1.12) < 0.001

感染の存在 2.26 (1.36, 3.77) 0.002

人工呼吸 2.17 (1.34, 3.53) 0.002

クーリングの使用 1.16 (0.77, 1.74) 0.47

解熱薬の使用 1.86 (1.20, 2.87) 0.005

最高体温(below: C) 1.69 (1.00, 2.85) 0.05

37.5–38.0 vs. ≧37.5 2.26 (1.11, 4.60) 0.02

37.5–38.0 vs. 38.0–38.5 1.26 (0.67, 2.41) 0.45

37.5–38.0 vs. 38.5–39.0 1.19 (0.57, 2.47) 0.63

37.5–38.0 vs. 39.0–39.5 2.31 (0.99, 5.40) 0.053

37.5–38.0 vs. <39.5 3.17 (1.35, 7.44) 0.008

発熱・解熱処置と28日死亡率の関係

独立因子 オッズ比95%

信頼区間P-value

APACHE II スコア 1.08 (1.05, 1.12) < 0.001

感染の存在 2.26 (1.36, 3.77) 0.002

人工呼吸 2.17 (1.34, 3.53) 0.002

クーリングの使用 1.16 (0.77, 1.74) 0.47

解熱薬の使用 1.86 (1.20, 2.87) 0.005

最高体温(below: C) 1.69 (1.00, 2.85) 0.05

37.5–38.0 vs. ≧37.5 2.26 (1.11, 4.60) 0.02

37.5–38.0 vs. 38.0–38.5 1.26 (0.67, 2.41) 0.45

37.5–38.0 vs. 38.5–39.0 1.19 (0.57, 2.47) 0.63

37.5–38.0 vs. 39.0–39.5 2.31 (0.99, 5.40) 0.053

37.5–38.0 vs. <39.5 3.17 (1.35, 7.44) 0.008

発熱・解熱処置と28日死亡率の関係

仮説

発熱は, 39.6℃までは,予後悪化に関与しない。

解熱処置の施行を控える事で,患者予後を改善しうる。

発熱は, 39.6℃までは,予後悪化に関与しない。

解熱処置の施行を控える事で,患者予後を改善しうる。

FACE study=観察研究

発熱許容の効果は、RCTによってのみ検証が可能である。

FACE study=観察研究

発熱許容の効果は、RCTによってのみ検証が可能である。

FACE II trialFever and Antipyretic in Critically ill Evaluation

：phase II Randomized controlled trial

FACE II trialFever and Antipyretic in Critically ill Evaluation

：phase II Randomized controlled trial

集中治療患者の発熱に対する解熱療法の多国間多施設ランダム化比較試験（第Ⅱb相）集中治療患者の発熱に対する解熱療法の

多国間多施設ランダム化比較試験（第Ⅱb相）

解熱処置を39.6℃で開始する方法（発熱許容）と38.0℃で開始する方法（積極的解熱）がICU-free survival日数に与える影響を

比較検討するRCT

FACE II trial

20歳以上

ICU滞在日数が3日を超える事が予想される

（入室の翌々日まで滞在する事が予想）

鎮痛目的にアセトアミノフェン/NSAIDsを

使用する可能性がない

ICU滞在中に継続あるいは4時間毎に、

体温測定が可能

ICUで体温38.0℃以上の発熱を生じた患者

対象患者

脳損傷（脳出血・脳梗塞・脳挫傷・

中枢神経系感染症・心停止など）が存在する

熱中症患者・悪性高熱・横紋筋融解症・

甲状腺亢進症、あるいはその疾患群に準ずる

妊娠中

24時間以内に死亡する確率が高い

除外患者

同意取得・ランダム化

同意取得38.0℃以上の発熱が生じて24時間以内

本人あるいは家族に同意を得る。（同意取得までの解熱処置は、

担当医師の判断に任せる）

同意取得38.0℃以上の発熱が生じて24時間以内

本人あるいは家族に同意を得る。（同意取得までの解熱処置は、

担当医師の判断に任せる）

無作為化インターネット上のサーバーに

アクセスすることで24時間365日可能。

無作為化インターネット上のサーバーに

アクセスすることで24時間365日可能。

体温測定

膀胱温度を強く推奨腋下・鼓膜温度は、+0.5℃する予定。膀胱温度を強く推奨腋下・鼓膜温度は、+0.5℃する予定。

解熱法

ランダム化後28日目まで、あるいはICU退室まで継続。ランダム化後28日目まで、あるいはICU退室まで継続。

群分け薬物解熱クーリング

積極解熱群≧38.0℃

開始

＜37.5℃

中止

発熱許容群≧39.6℃

開始

＜39.0℃

中止

FACE II trial （集積項目）

患者基礎情報年齢・性別・体重・ICU入室理由・APACHE II

体温・脈拍情報体温・脈拍(4時間毎)・体温測定の方法

解熱処置種類・投与量・解熱処置の開始時期クーリング施行時間（/24時間）

敗血症情報感染疑いの有無・白血球数・最大脈拍・呼吸数

FACE II trial （集積項目）

治療情報 (Yes or No)ステロイドPCPS/ECMO （施行時間）

昇圧薬腎代替療法（維持透析は除く）（施行時間）陽圧換気による呼吸補助抗菌剤使用抗不整脈治療

Outcomes

一次評価項目ランダム化後28日間のICU-free day.

二次評価項目ランダム化後28日間中集中治療を要する日数ランダム化後28日間中で、１）昇圧薬・IABP・ECMO

２）腎代替療法（維持透析は除く）３）陽圧換気による呼吸補助

の何れかを要した日数。

統計方法

全ての解析は、Intension to treatで行う。

両群間の比較；Students t test, Chi squared ,the Mann-Whitney U test

生存解析;Kaplan Meier解析

Power 解析

28日間中のICU-free day15.4 ± 9.6日（FACE study）

28日間中のICU-free dayが相対的に20％延長することを

Power 0.8 αレベル0.05で検出するために、310名のランダム化が必要となる。

基幹病院にてIRB承認済み基幹病院にてIRB承認済み

日本集中治療医学会CTG委員会

承認研究

日本集中治療医学会CTG委員会

承認研究

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お問い合わせ；日本集中治療医学会office@jsicm.org