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“EL CEREBRO CON SD”

CARACTERISTICAS NEUROLOGICAS DEL SD

EL CEREBRO EN EL SINDROME DE DOWNEL CEREBRO EN EL SINDROME DE DOWN

SD: Enfoque para profesionales de la salud

DOWN CASTILLA Y LEONValladolid. Mayo 2010

Salvador Martinez. Instituto de Neurociencias UMH-CSIC

Fundown Murcua

el cerebroEs el órgano que nos permite entender, afrontar y aprovechar la vida. Y DISFRUTARLA.

El cerebro humano: 100.000.000.000 neuronas

Cada neurona:10.000 contacoscon otras neuronas

En el cerebro:1.000.000.000.000.000(1.000 billones) de contactos entre neuronas

¿Es posible entender científicamente el cerebro?

ENTORNO

MEDIO INTERNOAVTIVIDAD

EL DESARROLLO NOS AYUDA A ENTENDERLO

Los orígenes del cerebro

La detección de cambios en el medio ambiente y la motricidad son críticos para la adaptación y la supervivencia. El sistema nervioso surgiría de la necesidad de predecir la magnitud, dirección y consecuencias de los actos motores.

Ascidia

5

FUNCION CEREBRAL

BUEN DESARROLLO DEL ORGANO:

NUMERO DE UNIDADES CELULARES: NEURONAS (...)

DISPOSICIÓN DE LAS NEURONAS

CONTACTOS FUNCIONLES ENTRE NEURONAS:

FORMACION DE SINAPSIS

BUENA FUNCION SINAPTICA

SELECCION SINAPTICA

GENES ESTIMULOS DELENTORNO

Alteraciones anatómicas en el SDMUY VARIABLES ENTRE INDIVIDUOS

Cr 21q: 33.5 million B.231 genes44 EXONES

CEREBRO Y SOBRETODO CEREBELO MAS PEQUEÑOS REDUCCION DE LA CORTEZA PARIETAL SIGNOS DE EFERMEDAD DE ALZHEIMER¿QUÉ EXPLICA ESTAS ANOMALIAS? ALTERACION DE LA EXPRESION DE GENES DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO

1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFERENCIACIONNEURONAL

4- SINAPTOGENESIS

desarrollo del cerebro

8

CORTEX REGIONALIZATION

EL CEREBRO CON SD NO TIENE PROBLEMASDE REGIONALIZACION

La prevencion de anomaliasdel desarrollo debe empezar ANTES

18

20

21

25

Hy

Tel

DiMes

Rhomalar pbasal p

1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFRENCIACIONNEURONAL

4- SINAPTOGENESIS

28

Usp25

E14.5

Adult

USP25

GENES EN EL SD....DSCR

“EL CEREBRO CON SD”

EL LA DSCR HAY GENES QUEPUEDEN ESTAR REGULANDO LA PROLIFERACIÓN

CELULAR

HIPODESARROLLO DE ALGUNAS REGIONES“MICROCEFALIA”

1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL

4- SINAPTOGENESIS

10 SEMANAS

MIGRACIÓN NEURONAL

“EL CEREBRO CON SD”

EL LA DSCR HAY GENES QUEPUEDEN ESTAR REGULANDO LA MIGRACION Y

DIFERENCIACION CELULAR

ITSN1

Itsn1

Dirk1a: un gen importante

1- REGIONALIZACION

2- PROLIFERACION CELULAR

3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL

4- SINAPTOGENESIS

La transmisión sináptica1-Almacenamiento vesicular

2-Liberación del neurotransmisor

3-Interacción con receptor

PLASTICIDAD….

Neurotransmisor Iones

1. El neurotransmisor se une al receptor

2. El canal se abre y fluyen los iones

Modificada de J. Lerma

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SINAPTOGENESIS

SOBREPRODUCCION

PODA SINAPTICA

SINAPSIS: estructura del aprendizaje.

La sinaptigenesis es depemdiente e influenciable porla actividad “plastcidad

sinática”

EL AMBIENTE MOLDEA EL CEREBRO

SD

EN LA CORTEZA CEREBRAL DE UNAPERSONA CON DISCAPACIDAD MENTAL:HAY MENOS NEURONASEXISTEN MENOS SINAPSIS(espinas sinápticas en n. Piramidales)LAS NEURONAS NO FUNCIONAN BIEN (?)

EN EL SD HAY MENOR NUMERO DE CONTACTOS SINAPTICOS ENTRE LAS

NEURONAS

Modelos murinos de trisomía parcial del MMU16

2N Ts65Dn

Alteraciones de la morfología y la geometría de las espinas del hipocampo del ratón Ts65Dn

Los elementos presinápticos y postsinápticos están significativamente alterados en el ratón Ts65Dn

La geometría de las espinas es un factor determinante en la inducción selectiva de la plasticidad sináptica (LTP) vinculado a la formación estable de la memoria

EL HIPOCAMPO

problemasde aprendizajeyenfermedadde Alzheimer

SXF

SD

CRECIMIENTO CEREBRAL

D

D

H HF FNorma D

25

Periodos críticos

MOTORSENSORIALCOGNITIVO

26

Maduración cerebral

Maduración neurotransmisores

27

- EN EL SD SE PRODUCE UN RETRASO ENLA DIVISION CELULAR (MENOS CELULAS EN EL SN)

- ALTERACION DE LA MIGRACION Y DIFERENCIACION DE LAS NEURONAS

-FALLO EN LA COMUNICACION NEURONAL

APRENDIZAJE EN SD Menor habilidad para memorizar.

Mejor memoria para secuencias de información visual que auditiva. Tiene problemas para programar secuencias de conducta.

Ejecutan y planifican mejor tareas en respuesta a estímulos y ordenes visuales

LAS ALTERACIONES AFECTANDE FORMA DIFERENTE A LAS AREASFUNCIONALES DEL CEREBRO.Diferente grado de afectación regional:Capacidades funcionales diferentesPor ejemplo:

Child and Adolescent Psychiatry: A Developmental Approach Autor Jeremy Turk, Philip Graham, Frank Verhulst

ATENCION TEMPRANA Y FUNCION CEREBRAL

LA PLASTICIDADSINAPTICA ESEL FUNDAMENTONEUROBIOLOGICODE LA A.T.Las sinápsis de las áreas de la corteza cerebral seestablecen durante losdos primeros añosde la vida. Mayor durante lainfancia, pero perduratoda la vida.

Pyramidal neurons of the frontal cortex of the Ts65Dn mouse (Down syndrome model)

- Enriched control- Enriched trisomic

-Non-enriched control-Non-enriched trisomic

Dierssen M, Benavides-Piccione R, Martinez-Cue C, Estivill X, Florez J, Elston GN, DeFelipe J

Down syndrome model

Control

Cerebral Cortex 13: 758-764., 2003

TOTAL NUMBER OF SPINES

Num

ber o

f spi

nes

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

control

37% increase Non-enriched controlEnriched control

Enriched trisomicNon-enriched trisomic

trisomic

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GeneomaEpigenoma

AMBIENTEESTMULOS

PROTEOMA

CaracteresConductaResilenciaVulnerabilidad

PLASTICIDADSINAPTICA

LA FUNCIONMODIFICA LA ESTRUCTURA

D.O. HebbPadre de la Psicología Cognitiva 1904-1985

Su hipotesis (1949)

Brain Damage and Repair.From molecular research to clinical therapy

Herdegen & Delagado Garcia Eds 2004

Childhood Experience and the Expression of Genetic Potential: What Childhood Neglect Tells Us About Nature and NurtureCopyright © Dr Bruce D Perry, The ChildTrauma Academy,

35

exposiciónestímulos

exposiciónestímulos

exposiciónestímulos

exposiciónestímulos

exposiciónestímulos

We start learning young and we never stop!

EL CEREBRO CON SD TIENE PROBLEMAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES

RESPONDE A ESTIMULOS...

ESTIMULOS POSITIVOS...RESPUESTA FUNCIONAL ADAPTATIVA (proyecto de vida autónoma)

ESTIMULOS NEGATIVOS...DETERIORO COGNITIVO

Envejecimiento y SD

Definition of Intellectual Disability

Intellectual disability is a disability characterized by significant limitations both in intellectual functioning and in adaptive behavior, which covers many everyday social and practical skills. This disability originates before the age of 18.

Asociaicón Americana sobre Retraso Mental (AAMR). Alianza Editorial. 2002.

- LA FALSA MEDIDA DEL HOMBRE.STEPHEN JAY GOULD. Crítica. 1997

40

DS: disminución de la materia gris (Teipel and Hampel, Behav. Genetics. 2006)

DS: retención de la activodadde (18)fluoro-deoxi-glucosa(Lengyel et al., Pediatric neurology, 2006)

GRAVE PROBLEMA AÑADIDO

41

42

APRENDIZAJE

AtenciónMemoriaMotivaciónComunicación

Procesamiento de simbolos que suponen un lenguaje (externo/interno)

MEMORIA OPERACIONAL

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MADURACION CORTICAL

MADURACION CORTICAL Y MIELINIZACIONlateralización

hemisférica

Adolescent Psychopathology and the Developing Brain: Integrating Brain and Prevention Scienceby Daniel Romer (Editor), Elaine F. Walker (Editor)

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ENFERMEDAD MENTAL EN PERSONAS CON DISCAPACIDAD MENTAL

PERSONAS JOVENES CON DM TIENEN 3X POSIBILIDADES DE EM

DESORDENES MENTALES DESCRITOS: ansiedad, depresión, trastorno bipolar, deficits de atención e hiperactividad y esquizofrenia.

EL TRASTORNO MAS FRECUENTE ES LA ANSIEDAD. EL 23.2% DE PERSONAS CON DM PRESENTAN ANSIEDAD. EN PERSONAS NORMALES LA ANSIEDAD SE PRESENTA EN EL 10.1%).

Atención especial a la adolescencia:El adolescente con DM es mas susceptible de sufrir stress psicosocial y experiencias ambientales que afecten el desarrollo de su personalidad, comportamiento emocional y de relación interpersonal. - Elevado stress puede producir una regresión en su desarrollo cognitivo, RESULTANDO UN COMPROTAMIENTO EXTRAÑO DE TIPO PSEUDO-PSICOTICO que puede ser malinterpretatdo como esquizofrenia. - La deprivación ambiental, falta de estimulación y de oportunidades de actividad y socialización, agravan la discapacidad mental e impiden que el niño desarrolle su personalidad y su potencialidad, aumentando la aparición de problemas emocinales y de comportamiento

36-year-old DS patient

TUNEL staining Aβ42

immunoreactivity

Aβ42 (red) and TUNEL (brown)

ADDS

Sindrome de Down y Enfermedad de AlzheimerMitochondrial dysfunction in DS may lead to intracellular deposition of Abeta42, reduced levels of AbetaPPs, and a chronic state of increased neuronal vulnerability.

Busciglio J, Pelsman A, Wong C, Pigino G, Yuan M, Mori H, Yankner BANeuron. 2002 Feb 28;33(5):677-88

10-25% had AD when aged 40-49 years,

20-50% had AD when aged 50-59 years

60-75% had AD when older than 60 years.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• depression • hypothyroidism • infection folate or B12 deficiency • hearing impairment • visual impairment • malignancy such as leukemia • joint problems of the neck, knee or hip • Alzheimer disease • (?) sleep apnea

Dementia

is a syndrome of memory loss plus:

a) an impairment in judgement;

b) a personality change;

c) a loss of higher cortical functions

¿QUE HACER....MAS?

49

ESTUDIAR PARA COMPRENDERY AYUDAR MEJOR...

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51

CONSTRUCCION DEL CEREBRO

semanas

Diagnóstico prenatalDiagnóstico perinatal

Diagnóstico postnatal

GRAN MALFORMACIONABORTO

MICROCEFALIADISPLASIAS

LEUCODISTROFIAHEMORRAGIAALT. FUNCIONALES

ATENCIONTEMPRANA

ABORTO

GRAVEMALFORMACIONESTRUCTURAL

Esquis/Lisenc/Epilep

discapacidadintelectual

enfermedadmental

E E/A BP“NORMAL”

?

CONTINUO NOSOLOGICO EN NEURODESARROLLO

el conocimiento

El genomaGenética funcionalDOSIS GENICA

Epigenética

Miller DiekerVariabilidad fenotípica

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Dosis génicaDesequilibrio génico

duplicación 17p13.3

delección

lisencefalia

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INTERACCIONAMBIENTEGENOMA

Sindrome de Rett

EPIGENETIC MECHANISMSare affected by these factors and processes:

Development (in utero, childhood)Environmental chemicalsDrugs/PharmaceuticalsAgingDiet

CHROMOSOME

CHROMATIN

DNA

HISTONE TAIL

HISTONE TAIL

DNA accessible, gene active

DNA inaccessible, gene inactiveHistones are proteins around which DNA can wind for compaction and gene regulation.

HISTONE

GENE

EPIGENETICFACTOR

METHYL GROUP

DNA methylationMethyl group (an epigenetic factor found in some dietary sources) can tag DNA and activate or repress genes.

Histone modificationThe binding of epigenetic factors to histone “tails” alters the extent to which DNA is wrapped around histones and the availability of genes in the DNA to be activated.

HEALTH ENDPOINTSCancerAutoimmune diseaseMental disordersDiabetes

Each nucleosome comprises an octamer of histone molecules, which consists of an H32–H42 tetramer and two H2A–H2B dimers

The first 30 amino acids in the N terminus of the human histone H3 are illustrated. Many sites in the N terminus can be targets for epigenetic tagging by, for example, acetylation, phosphorylation and methylation

GENOME

EPIG. FACTORSPHENOTYPE

Nuevas neuronas en el cerebro adulto

Peter S. Eriksson et al. 1998

Modulación externade la actividad cerebral

62

La evolución del cerebro de vertebrados

DURANTE LA VIDA POSTNATAL PODEMOS ACTUAR MEJORANDO LA CAPACIDAD FUNCIONAL

DEL CEREBRO (PLASTICIDAD CEREBRAL)

Give me a chance to see the world my own way!

La deprivación ambiental, falta de estimulación y de oportunidades de actividad y socialización, agravan la discapacidad mental e impiden que el individuo desarrolle su personalidad y su potencialidad, aumentando la aparición de problemas emocinales y de comportamiento

Lo importante, que no hay nada importante,Es buscar una solución HERMOSA a la VIDA........Miguel Hernandez