endocrinologie de la reproduction -...
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ECOLE
NATIONALE
VETERINAIRE
T O U L O U S E
L’axe gonadotrope
V. GayrardEcole Nationale Vétérinaire de Toulouse23, Chemin des Capelles31076 Toulouse cedex
L’axe gonadotrope I. LES HORMONES STEROIDIENNES
Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique des stéroïdes sexuels
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Cellule de Sertoli Cellule de Leydig
microsomes
mitochondries
Goutelettes lipidiques
sangChol
Chol Chol
prégnénolone
Estersde Chol
acétate
prégnénolonePRG
T
E2
androsténediol
E1
TE2
aromatase
Stéroïdogenèse testiculaireT: testostérone
Chol: cholestérol
E2: oestradiol
SangLiquidefolliculaire
thèque granulosa
Chol P
E2 T T E2
Chol
P
Thèque interne :
Synthèse d’androgène
Granulosa: Aromatisation
Stéroïdogenèse ovarienne
Unité foeto-placentaire
Mère
Placenta Foetus
PRG
Prégnénolone Prégnénolone-S
DHA-S
Androstenedione
E2
E3
Surrénales
DHA-S
DHA-S
16-OH DHA-S
Cholestérol
Foie
DHA-S
DHA: Déhydro-
épiandrostéroneE3: oestriol
E2: oestradiol
Rôle physiologique des androgènes
Stéroïdes C19
Production par les testicules,
surrénales, ovaires
Testostérone, déhydroépiandrostérone (DHA), androstènedione
Différenciation sexuelle
Développement de l’appareil génital et des caractères sexuels secondaires mâles
Initiation et maintien de la spermatogenèse
Action anabolisante
1317
18
OH
1
2
3
45
6
7
8
9
10
11
12
1415
1619
A B
C D
O
Différenciation sexuelle du système reproducteur mâle
Tube séminifère
Cellule de Sertoli
Cellules interstitielles
Testostérone
Cellules de LeydigTestostérone
Testostérone
Testostérone
Testostérone
Insl3
Insl3
5-réductase
5-réductase
DHT DHT DHT
DHT
AMH (hormone anti-mullérienne)
Régression des canaux de Müller
Masculinisation du système reproducteur interne (canaux de Wolff)
Masculinisation de l’appareil génital externe
et de la prostate
Masculinisation du cerveau
Développement du gubernaculum et
descente des testicules dans le
scrotum
Masculinisation des tissus corporels
DHT: dihydrotestostérone
Insl3: Insulin like factor 3
Rôle physiologique des oestrogènes
Rôle des oestrogènes Stéroïdes C18
Production par les ovaires et le placenta
Oestradiol 17, oestrone, oestriol
Développement des caractères sexuels secondaires femelles
Hypophyse/hypothalamus/système nerveux central: Rétrocontrôle négatif sur sécrétion de FSH, LH (positif pour des concentrations supérieures à un seuil), oestrus, ovulation
Utérus: épaississement de l’endomètre utérin, contractions
Col de l’utérus: production des glaires cervicales
Vagin: prolifération de épithélium vaginal
Développement de la glande mammaire
12
3
45
67
8
9
10
11
12
13
1415
16
17
A B
C D
OH
18 OH
Rôles biologiques des gestagènes
Stéroïdes C21
Progestérone
Production par ovaires, placenta
Utérus: Inhibition des contractions, sécrétions utérines
Col de l’utérus: viscosité des glaires cervicales
Hypophyse/hypothalamus: inhibition de la sécrétion de LH
Epithélium vaginal: amincissement
Développement de la glande mammaire
L’axe gonadotrope
I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Selle turcique
Hypophyse
Hypothalamus
Hypophyse: 2 lobes
Antérieur: Adénohypophyse
Postérieur: Neurohypophyse
L’hypophyse
Adénohypophyse
Libère hormones qui régulent la croissance, la reproduction, le métabolisme, l’homéostasie
Thyroid stimulating hormone (TSH, thyrotropin)
Corticotropin (ACTH)
Growth Hormone (GH)
Follicle stimulating hormone (FSH)
Luteinizing hormone (LH)
Prolactine
Hormones gonadotropes hypophysaires ou gonadotropines
Cellulesgonadotropes
Hormonelutéinisante LH
Hormonefolliculo-
stimulante FSH
GONADES
GamétogenèseStéroïdogenèse
Sécrétion de peptides spécifiquesAction trophique
Bases moléculaires de la spécificité des gonadotropines
Famille des hormones glycoprotéiques 2 sous-unités et
Vertébrés supérieurs: LH, FSH, TSH
Primates et équidés: gonadotropine placentaire ou choriodogonadotropine CG (hCG, eCG ou PMSG)
Structure polypeptidique des gonadotropines
Pour une espèce donnée: est identique pour FSH, LH, TSH et CG
Un seul gène code pour
spécifique de chaque hormone
Des gènes différents codent pour
Relation structure-activité
Demi-vie dans la circulation
Liaison aux récepteurs
Stimulation de la réponse des cellules cibles
Demi-vie
Selon les espèces
T1/2 LH : 30 min
T1/2 FSH : 2-4 h
T1/2 CG : de plusieurs heures à plusieurs jours.
CG après élimination des résidusterminaux d’acides sialiques
In vitro
Activité biologiquePas d ’activité biologique
Demi-vie
+
AC GSR
H
ATP AMPc
Protéine kinaseAPMc dépendante
GDP
GTP
HDéglycosylation
AC GSR
GDP
Pas d ’activité biologique
Liaison aux récepteurs
LH
FSH
LH
FSH
Récepteur LH Récepteur FSH
Site spécifique
inhibiteur
Site inhibiteur
spécifiqueSite inhibiteur
spécifique
Modèle de spécificité négative
Modèle de spécificité négative
Rôle des sous-unités et : haute affinité association au récepteur
: spécificité de la liaison aux récepteurs par inhibition spécifique
Rôle de l ’interaction des sous-unités et Induction conformation active de
Discrimination de la fixation aux récepteurs
Systèmes hétérologues/homologues (eCG: effets LH en système homologue et effets LH/FSH en système hétérologue)
Rôle physiologique des gonadotropines hypophysaires
Contrôle des fonctions germinales des gonades
Contrôle de la stéroïdogenèse sexuelle
Effets rapides : mobilisation du cholestérol
Effets lents : Stimulation synthèse enzymes de la stéroïdogenèse.
Action trophique
Sécrétion de protéines spécifiques (inhibine, peptide gonadique)
Maintien de l’état différencié et/ou leur multiplication des cellules cibles
Contrôle de la stéroïdogenèse
FSH: Follicle Stimulating HormoneLH: Luteinizing Hormone
BloodFollicular fluid
Granulosa cell
Chol P
E2 T T E2
Chol
P
++
LH FSH LH
+ E2: estradiolT: testostéroneChol: cholestérolP: progestérone
Cellule de SertoliCellule de Leydig
microsomes
mitochondries
Goutelettes lipidiques
sangChol
Chol Chol
prégnénolone
Esters
de Chol
acétate
prégnénolonePRG
T
E2
androsténediol
E1
TE2
aromatase
LH
FSH
Contrôle stéroïdogenèse
Sécrétion pulsatile de LH
Paramètres:
Fréquence
Amplitude
Variations de fréquence pulses LH
Code pour l ’activité biologique
Fréquence élevée: ovulation, puberté
Fréquence faible : anœstrus
L’axe gonadotrope
I. LES HORMONES STEROIDIENNES Compartimentation de la stéroïdogenèse sexuelle Rôle physiologique
II. LES GONADOTROPINES HYPOPHYSAIRES Les hormones hypophysaires Relation structure-activité des gonadotropines Sécrétion pulsatile et rôle physiologique
III. LES GONADOLIBERINES Rôle physiologique du GnRH La sécrétion pulsatile du GnRH: origine et régulation Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Hormones hypothalamiques
Contrôlent sécrétions adénohypophyse
Nomenclature
RH « Releasing Hormone »« libérine »
IH « Inhibiting Hormone »« Statine »
GnRH: Gonadotropin Releasing Hormone –Gonadolibérine + FSH, LH
Travaux Guillemin 1969
Concentrations TRH: qq dizaines ng/g
hypothalamus
Hypothalamus mouton: 1.5 g
Guillemin: 80 000 hypothalamus pour 400 µg
Le GnRH
Rôle physiologique:
Modulateur essentiel sécrétions LH
Maintien niveau suffisant sécrétions FSHSécrétion pulsatile
Détection dans sang hypophysaire ou porte hypothalamo-hypophysaire
Fréquence pulses GnRH=élément clé déterminant activité de reproduction
Origine pulsatilité GnRH
Pourquoi?
Variations de fréquence=base d ’un code
Nécessaire/phénomènes de désensibilisation
Applications: implants d’analogues de GnRH
Mécanismes
Rythme endogène
Synchronisation
Régulation de la sécrétion du couple GnRH/LH
Rétrocontrôle stéroïdien
Rétrocontrôle négatif par l’oestradiol (E2), la progestérone (PRG)
Rétrocontrôle positif E2: pic préovulatoire observé quand [E2]> seuil
(“flip-flop ”)
LH
E2
PRG
OESTRUS
Lutéolyse
Kisspeptines: applications potentielles au contrôle de la fertilité
kisspeptin (100 nmol iv)Caraty A., Franceschini I. (2008). Reprod Domest Anim. 2008; 43:172-8.
La sécrétion pulsatile de GnRH est influencée par un grand nombre de facteurs
Facteurs alimentaires
Informations sociales
Sons, odeurs, phéromones
Gonadotropines
Stress
Statut physiologique:
lactation
Rôle des régulateurs endogènes et exogènes: hormones, neuropeptides, neurotransmetteurs
et produits métaboliques
Photopériode
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulations d’origine extérieure
à l’axe gonadotrope Stress: inhibition de la sécrétion de LH
par le cortisol
Exercice d’endurance: inhibition de la sécrétion de LH par les β-endorphines
Lactation: inhibition de la sécrétion de LH par la prolactine (ex: truie, synchronisation oestrus avec sevrage)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Interactions entre le métabolisme énergétique et la fonction de reproduction
Déficit énergétique: retard dans l’âge de la puberté, troubles de l’ovulation (cas de l’aménorrhée chez la femme anorexique et des sportives de haut niveau), augmentation de la mortalité embryonnaire
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Espèce mono-ovulante
Modification de la couverture des besoins nutritionnels
croissance des follicules gonadodépendants
Ovulation ou non
Espèce poly-ovulante
croissance des follicules dépendante de l’insuline et des
facteurs de croissance
Taux d’ovulation
« Flushing »
Aménorrhée
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Les changements du statut nutritionnel et métabolique se traduisent par des variations des:
Signaux hormonaux: hormones du métabolisme
Flux de nutriments énergétiques: glucose, acides aminés et acides gras
Action directe ou indirecte sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique.
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulation hormonale La ghréline, l’insuline et l’IGF-I (Insulin-like Growth Factor 1)
Hypophyse
GH: hormone de croissance
Foie
IGF-I
IGF-BP
Croissance
Pancréas
Insuline
Estomac
Ghréline
Régulation de la prise
alimentaire
Régulation de la
glycémie
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulation hormonale
Une restriction alimentaire:
sécrétion d’insuline
du nombre de récepteurs à GH
IGF-I
L’insuline et l’IGF-I agissent au niveau cellulaire en se fixant à leur propre récepteur à activité tyrosine kinase et activent différentes voies de signalisation
Les composants du système IGF-I/insuline sont exprimés dans l’hypothalamus et l’hypophyse.
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Organe Hormone Hypothalamus Hypophyse
GnRH(expression/sécrétion)
Kisspeptineexpression
Sécrétion LH/FSH
Foie IGF-I + + +
Pancréas Insuline + + +
Estomac Ghréline - - -
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulation hormonale
Les adipocytokines
Produites par le tissu adipeux blanc
Impliquées récemment dans les intéractions métabolisme-reproduction
La leptine (1994), l’adiponectine (1995), la résistine (2000)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Rôle fondamental de la leptine:
Adaptation du comportement alimentaire aux réserves adipeuses de l’organisme
Signal nécessaire pour déclencher la puberté
L’absence de leptine ou de récepteur de leptine chez les souris ob et db, respectivement, contribue au développement d’une résistance à l’insuline suivie d’une obésité très sévère (car hyperphagiques) et d’un diabète.
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulation nutritionnelle:
La sécrétion de GnRH est très dépendante de la disponibilité en énergie métabolisable.
Le blocage de la glycolyse par l’administration intraveineuse de 2-DG (2-deoxyglucose) ou de l’oxydation des acides gras par l’administration intraveineuse de MP (methyl palmoxyrate) induisent une chute brutale de la sécrétion de GnRH et de LH (arrêt des cycles)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Nutriments circulants
- AP: région peu protégée de
la circulation par la barrière
hémato-encéphalique,
- La destruction chirurgicale
de l’AP lève le blocage de la
fonction de reproduction
induit par l’administration de
2-DG et de MP chez la ratte.
GnRH2-DG (2-deoxyglucose)
MP (methyl palmoxyrate)
Régulation de la sécrétion du couple GnRH-LH
Régulations d’origine extérieure à l’axe gonadotrope Facteurs externes:
Stimuli olfactifs : phéromones sexuelles
Photopériode: variations circadiennes sensibilité aux stéroïdes, reproduction saisonnière
LEP: leptine
ADIPOQ: Adiponectine
INS: Insuline
IGF1: Insulin Growth Factor I
GH: Growth Hormone
KISS1: Kisspeptines
Conclusion Compartimentation stéroïdogenèse
Rôles des stéroïdes sexuels
Importance de la sécrétion pulsatile de LH
Effets de LH sur stéroïdogenèse
Origine GnRH
Importance de la sécrétion pulsatile de GnRH
Facteurs de régulation de la sécrétion de GnRH (Rétrocontrôle stéroïdien, facteurs nutritionnels et environnementaux
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