engenharia reversa para otimização do desenvolvimento de produtos farmacêuticos

Engenharia Reversa para otimização do Processo de Desenvolvimento de

Produtos Farmacêuticos

Geisi Rojas Barreto Cientista de Aplicações

MALVERN INSTRUMENTS, INC.

14 de Maio, Powtech 2014

› O QUE É UM MEDICAMENTO GENÉRICO?

FÁRMACO (PRINCÍPIO ATIVO)

DOSAGEM E FORMA FARMACÊUTICA

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

INDICAÇÃO TERAPÊUTICA

CARACTERÍSTICAS DE PERFORMANCE

SEGURANÇA

Fonte: ANVISA. Disponível em: http://tinyurl.com/kn8f5vs

INTERCAMBIÁVEL

› INTERCAMBIALIDADE

› Segura substituição do medicamento de

referência pelo seu genérico

› Assegurada por testes de BIOEQUIVALÊNCIA

› Apresentar a mesma biodisponibilidade no

organismo

› Equivalência terapêutica

› Mesma eficácia clínica e segurança

› BIOEQUIVALÊNCIA

Área mais crítica do desenvolvimento

Tamanho da

partícula do ativo

Tamanho da partícula

do excipiente

Proporção entre

excipientes/ativos

Diferenças de

morfologia do ativo

› O QUE É PRECISO INVESTIGAR?

Polimorfismo

• Mesma forma

Tamanho da partícula

• Desconhecida

PA revestido

• Altera liberação?

› TÉCNICAS DE ENGENHARIA REVERSA

› Ferramentas necessárias são pouco discutidas

no domínio público

› ESTUDO DE CASO: Engenharia Reversa

› Técnica: Método automatizado de análise de

imagens acoplado à espectroscopia Raman

› Objetivo: Identificar e Caracterizar diferentes

componentes de um produto finalizado

› CONHECIDO: Tamanho e Morfologia

› DESCONHECIDO: Composição

› Metodologia

› Formulações foram automaticamente dispersas e analisadas usando o

Morphologi G3-ID

› Volume de amostra: 13 mm3

› Baixa pressão

› Objetiva de análise: 5 x

› Análise Raman: partículas com DCE maior que 25 µm

› Tempo de aquisição: 10 segundos (para cada partícula)

› Metodologia

Imagem da amostra dispersa (5x magnificação)

› Princípios Básicos: Análise Automatizada

1 Apresentação da Amostra

2 Capturar a Imagem

3 Processar a Imagem

4 Gerar e Interpretar

os Resultados

› ISO 13322-1: 2004 Particle size analysis - Image analysis methods - Part

1: Static image analysis methods

› USP<792>: “Para partículas de forma irregular a caracterização de

tamanho deve incluir informação sobre o formato da partícula”

› USP<788>: “Capturar as partículas em filtros e enumerar /classificar as

partículas detectadas”

› ISO 4407: 2002. Hydraulic fluid power - Fluid contamination.

Determination of particulate contamination by the counting method using

an optical microscope

› ASTM B-214: Test Method for Sieve Analysis of Granular Metals Powders

› REFERÊNCIAS REGULATÓRIAS

› Análise estática

› Várias opções para a dispersão Escolha da opção mais apropriada para a aplicação

› Unidade de Dispersão Automatizada

POP Controle da dispersão

Repetibilidade

Reprodutibilidade

› Análise Estática

› Informação da composição química da amostra Análise de RAMAN

› Produto: Duas formulações antigripais

› Princípio ativo: 2

› Excipiente: 9

› Objetivo: Descrever como a combinação da Análise de

Imagem Automatizada com espectroscopia Raman pode

ser aplicada para identificar quimicamente e isolar

partículas de interesse dentro de uma formulação

› Distribuição de tamanho baseada em NÚMERO

Genérico

Referência

› Distribuição de tamanho baseada em VOLUME

Genérico

Referência

› Identificação dos componentes (1)

› Cálculo de Correlação

› Espectro da partícula X Espectro de Referência

› Classificação Química

› Identificação dos componentes

› Base online Thermo Scientific “ftirsearch.com”

› Componente 2: Paracetamol (Acetaminofeno)

› Identificação dos componentes

› Base online Thermo Scientific “ftirsearch.com”

› Componentes 1 e 11: diferentes formas de sucrose

Em uma amostra complexa, já se sabe que é possível conhecer a......

...COMPOSIÇÃO DE CADA COMPONENTE Agora só falta saber: Tamanho e morfologia de uma população específica (Ativo ou Excipientes)

...COM O USO DO SOFTWARE É POSSÍVEL

SABER: Tamanho, morfologia de uma população específica (Ativo ou Excipientes)

› Distribuição de tamanho de cada componente individual

› Componente 2: Paracetamol

Referência

Genérico

AMOSTRA MORPHOLOGI G3-ID

D [0.1] (µm) D [0.5] (µm) D [0.9] (µm)

Referência 57,8 112,8 231,6

Genérico 68,0 183,3 444,2

› Componente 7

› Morfologia: Correlação Componente 7 vs Elongação

Escatergrama

› Componente 7:

› Componente 7

Aspartame!!!

Resultado de um Busca Avançada de Espectros para o componente 7 usando a Base online

Thermo Scientific ‘ftirsearch.com.’

› Indústria Farmacêutica

› Produtos de inalação de pó seco

› Identificação de diferentes lotes

› Diferenciação de produtos farmacêuticos genéricos

› Comportamento no processo ou moagem

› Uniformidade das partículas após micronização

› Detecção e enumeração de contaminantes em filtros

› Medicamentos inalatórios / injetáveis / aviação ou

Indústria "Metal Injection Molding (MIM)"

› Caracterização de pólen (doenças alérgicas)

› Qualidade de impressão dos toners e pastas de solda

APLICAÇÕES

› CONSIDERAÇÕES FINAIS

› Único instrumento

› Combinação da Análise Automatizada + Raman

› Identificação de cada componente na mistura

› Tamanho, Forma, Identificação Química

› Comparação entre diferentes substâncias

› Não é limitada à área farmacêutica

› Aplicável a outras amostras que possuam espectro

É a peça que faltava.

Principais Referências

Reverse engineering pharmaceutical formulation using the Morphologi G3-ID.

MRK1937-01

Generic versus Innovator an In-Vitro Bioequivalence Study with the G3-ID.

MRK1763-01

Component specific particle characterization of active component in a topical

cream product. MRK1779-01

Food and Drug Administration. Generic Drugs: Questions and Answers, FDA,

August 2011, http://www.fda.gov/drugs/resourcesforyou/consumers

/questionsanswer

ISO 4407:2002. Hydraulic fluid power -- Fluid contamination -- Determination of

particulate contamination by the counting method using an optical microscope

Muito obrigada!

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› Apresentadora: Geisi Rojas Barreto

Email: geisi.barreto@gmail.com

Telefone: +55 (21) 98255-9113

Para mais informações, visite:

www.malvern.com/br

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