environmental pathology

Environmental Pathology

Dr. I. Elmalah

COPD = chronic obstructive pulmonary disease

Bronchitis–

Bronchiotitis–

Emphysema –

Asthma-

Pneumoconiosis

מחלות ריאה הנגרמות ע"י שאיפת חלקיקיםהנישאים באוויר או אבק.

פחםסיליקה אסבסט

עישון סיגריות

הגורם החשוב ביותר בנושא בריאות הציבורוגורם המוות העיקרי בחברתנו שניתן למניעה.

איש 300.000בארה"ב בשנה מתים .COPDכתוצאה מסיבוכי העישון עקב

CHD = Coronary heart disease.סרטן הריאה

עישון סיגריות

עישון חפיסה אחת של סיגריות ביום מגבירה.2את הסיכון לחלות במחלת לב פי

> חפיסות סיגריות ליום מעלה פי 1עישון את הסיכוי למוות מסרטן הריאה.10-14

עישון בזמן ההריון

מעלה סיכון ל- הפלות ספונטניותמורטליות פרינטלית משקל ילוד נמוך

עישון פסיבי

" בעישון פסיבי שואפיםside stream smoke " סיגריות ליום.3שהוא שווה ערך ל-

1.5מעלה סיכון לחלות בסרטן הריאה פי. בילדים מתחת לגיל שנתיים מעלה סיכון לחלות

במחלות של דרכי הנשימה העליונות כשהורים מעשנים.

.גירוי בעיניים ובאף

עישון סיגריות

Carcinogenity- nitrosamines- Polycyclic aromatic hydrocarbons- heavy metals

Cellחומרים מגרים בסיגריות: )irritants)

Carbon monoxide = CONicotine

השפעה על מערכת העצבים הסמפטטית לחץ הדם קצב הלב

הפסקת עישון סיגריות

שנים1-2מקטין סיכון לפתח אוטם בלב תוך

-מורטליות מ COPD יורדת לאחר שנים רבות.

סיכון לחלות בסרטן הריאה מגיע לנורמה תוך שנה.14כ-

Pneumoconiosis

מחלות תעסוקתיות מחלות ריאה הנגרמת עקב שאיפת חלקיקים

הנישאים באוויר.)אבק מינרלי )סיליקה, פחם, אסבסט אבק אורגני –Hypersensitivityאסטמה שאיפת גזים ואדים

Pneumoconiosis – Occupational Disorder

.התפתחות המחלה תלויה בגורמים שונים.כמות החלקיקים הנשאפים לראות ונשארים שם 1-5 גודל – גודל וצורת החלקיקים ..תכונות פיסיקליות ומידת מסיסות החלקיקים קורץ נקשר – מידת ציטוטוקסיות החלקיקים

לרדיקלים חופשיים .נזק ישיר לרקמה גורמים מגרים הפוגעים במערכת ההגנה

המוקוציליארית של דרכי הנשימה עישון.– למשל

Pneumoconiosis

נפלטים חזרה ע"י –חלקיקים קטנים מאוד האוויר היוצא.

יוצרים –חלקיקים קטנים שנשארים בראות תגובה דלקתית חריפה עם הפרשות שגורמת

להם להיספג להיעלם. נפלטים ע"י –חלקיקים גדולים יחסית

השערות הריר והריסים.

Pneumoconiosis

חלקיקים בגודל של .μ1-5 אינם מעוררים תגובה דלקתית קשה ואינם נפלטים ולכן נשארים משך שנים ומעוררים תגובות מאוחרות של פיברוזיס והצטלקות.

המאקרופגים שבאולואולות בריאות בולעים אתהחלקיקים שנותרים בריאות וחומרים מסוימים כמו

אסבסט וסיליקה מעוררים תגובה דלקתית ופיברוזיס תוך כדי עירור פקטורי דלקת כולל

Fibroblast growth factors PMF = Progressive massive fibrosis מצב -

אי רורזיבלי

COAL WORKER'S = מחלת כורי הפחםPNEUMOCONIOSIS

Anthracosis– אסמפטומטי Simple coal worker's

pneumoconiosis 1-5%.מכורי הפחם פיברוזיס דיפוזית בריאותפגיעה בתפקוד ריאה < ממקרי 10% סיבוך של CWPפשוט תלוי בכמות רבה יותר של שאיפת חלקיקי

פחם

SIMPLE COAL WORKER PNEUMOCONIOSIS )CWP(

.כורים פחם במשך שנים רבות:מצב שפיר

- שיעול קל

- ליחה שחורה

- תפקוד ריאתי תקין

מורפולוגיה

1-2 עם פיגמנט שחור מקולות mm.יותר בחלקים העליונים של האונות שבלעו חלקיקי ממאקרופגים מורכבות המקולות

פחם. המאקרופגים נמצאים ליד ברונכיולות רסיפירטוריות

וצינוריות אלואולריות..יתכן אמפיזמה צנטרילובולרית מאקרופגים עם פחם מצטברים בחללי הלימפה

לאורך הרקמה החיבורית, ליד הפלוירה ובקשרי הלימפה בשער הריאה

.

היסטולוגיה

ריאות צלקות בנויות מרקמה קולגנית ובתוכה

חלקיקי פחם חופשי או בתוך מאקרופגים. ברונכיולות ואלואולות בעלי דפנות מעובים

פיברוטים עם חסימה או הרחבה של החלל.לב COR pulmonary

אי ספיקת לב ימנית

COMPLICATED CWP – PROGRESSIVE MASSIVE FIBROSIS

"ריאות בצורת "חלת דבש –Honey combed lung

פלוירה מעובה ומעוותת

Caplan’s syndrome

+ פנוימוקוניוזיסRheumatoid arthritis צלקות + קשריות ראומטואידית עם נמק

מרכזי.:מופיע בסוגים שונים של פנוימוקוניוזיס Coal worker's pneumoconiosis Asbestosis Silicosis

Simple CWP קליניקה-

בד"כ אסמפטומטיכיח שחור שיעול קל .בצילום רנטגן: קשריות דיפוזיות

-Complicated CWP קליניקה

במאמץ ובהמשך במנוחה.דיספנאה שיעול כרוניליחה רבה ושחורה כאבי חזה ליחה מוגלתית– ברונכיטיס – זיהום משני יתר ל"ד ריאתי -אי ספיקת לב ימנית Cor pulmonaryאין סיבוך של סרטן עלייה בסיכון לסרטן הקיבה

ASBESTOSIS ומחלות הקשורות בחשיפה לאסבסט

אסבסטוזיס: חשיפה לכמויות גדולות של סיבי שנים10אסבסט למשך <

הדבקויות פלוירליות נוזל פלוירלי מסוידים בפלוירה – רבדים פיברוטים

הפריאטליתעליה בשכיחות למזותליומה עליה בשכיחות סרטן הריאה לסוגיו

Asbestos

מזהם אוויר שכיח באוויר ובמיםבתעשיות : רצפה, גגות, תקרות, בידוד : סיבי האסבסט Crystalline hydrated silicatesChrysotile > 90%מהסיבים

סיבים מפותלים, גמישים

Amphiboles –10%מהסיבים סיבים ישרים, נוקשים, שבירים

- Crocidolite– קרצינוגנים ביותר - Amosite - Tremolite

Asbestos

Asbestos bodies מקל דמוי משקלת יד : (dumbbell)

.סיבי אסבסט שעברו פגוציטוזיס.מקבלים ציפוי של המוסידרין וגליקופרוטאיןמקלות בצבע חום-זהבFerruginous bodies

פתוגנזיס של אסבסטוזיס

מאקרופגים אלואולרים בולעים את סיבי האסבסט מתעוררת תגובה דלקתית Alternate pathway משתחררים חומרים כמוטקטים כגון C5a וכן Growth

factors.של פיברובלסטים משתחררים אנזמים ליזוזומלים ורידקלים חופשיים טוקסיים ע"י

נויטרופילים ומאקרופגים..מתעוררת תגובה דלקתית ופיברוזיס בריאות עם הצטלקות התהליך הראשוני מתחיל באזור ההסתעפות של דרכי האוויר

הקטנים. נוצרים גופיפי אסבסט – סיבים שעברו פגוציטוזיס ונשארים

ברקמה

מורפולוגיה של אסבסטוזיס

Diffuse interstitial fibrosis: מתחיל באונות התחתונות בפריפריה –

סובפלוירלי או מסביב לברונכיולות הרספירטוריות והצינוריות האלבאולריות

Honey combed lung Asbestos fibers + Asbestos bodies

בצלקות בריאה פיברוזיס קלה.– קשרי לימפה בשער

סבוכים

אמפיזמה Caplan’s syndromeיתר ל"ד ריאתי Cor pulmonale

תגובות פלוירליות:

נוזל פלוירלי סרוזי מסוידים מעובים – רבדים פיברוטים

בפלוירה הפריאטלית: .רבדים אלו לא חייבים להכיל גופיפי אסבסט מופיעים בבני משפחה של אנשים חשופים

גם ללא אסבסטוזיס בריאות.

סרטן הקשור לחשיפה לאסבסט

אין קורלאציה לחומרת האסבסטוזיס

אין קורלאציה ברורה למידת החשיפה לאסבסט.

-סיבי האסבסט משמשים כנראה כ Promoter או כחומר שעליו נספח הקרצינוגן.

סרטן הקשור לחשיפה לאסבסט

Bronchogenic carcinomaאדנוקרצינומה - - Squamous cell carcinoma - Mesothelioma מופיע כמעט אך ורק באנשים החשופים

לסיבי אסבסט:סוגים אחרים של סרטן בשכיחות יותר גבוהה.ושט, קיבה, מעי גס, קנה, לימפומה

מהלך קליני של אסבסטוזיס

.אסמפטומטי משך שנים רבות התחלה איטית(insidious)

Dyspenea יבש או רטוב– שיעול

פצפוצים אינספירוטורים בבסיסם. סימפטומים רספירטורים קשים המובילים למוות

תוך

שנים.12-24 מורטליות מבעיות נשימה או מסיבוך של סרטן

סיליקוזיס

שאיפת חלקיקיCrystalline silicon dioxideמחלה מתקדמת לאט קשריות פיברוטיות מרובות .פיברוזיס והצטלקות פנוימוקוניוזיס PMF ..לאחר שנים של חשיפה בתעשייה: מכרות זהב ונחושת, פחם, חפירת

מנהרות, תעשיית קרמיקה וזכוכית. סיבוך שלCaplan’s syndrome (10-50% עליה בסיבוך של שחפת )פי קרצינוגנילא

פתוגנזיס

קבוצותSiOH.נקשרות לחלבוני הממברנה ולפוספוליפידים .גורמים דהנטורציה של חלבוני הממברנה נוצרים רדיקלים חופשיים ציטוטוקסים יתכן חדירה ישירה של גבישי סיליקה לאלואולות ולתאים

המצפים. מאקרופגים ולמפוציטים מגיעים למצבורי הסיליקה ומקיפים

אותם. המאקרופגים בולעים את חלקיקי הסיליקה. יוצרים תגובה פיברוטית עם יצירת קשריות פיברוטיות הכוללות

חלקיקי סיליקה. גבישי הסיליקה מסוג Quartz.הם הפוגעים ביותר .גבישי קורץ מעורבים עם מינרלים אחרים הינם פחות פתוגנים

: סיליקוזיס כרוניתמורפולוגיה

:שלבים התחלתיים קשריות קולגניות קטנות, ניתנות למישוש בחלקים העליונים של הריאות.מכילות גבישי סיליקה

: סיליקוזיס כרוניתמורפולוגיה

:שלבים מתקדמים יותרקשריות קולגניות בכל שטח הריאותהתרחבות של מספר קשריות לצלקות בגודל

1-5 mm צלקות גדולות יותר גורמות לכווץ ומשיכה

בפלוירה באונות העליונות הקשריות הופכות שחורות עקב שקיעת

חלקיקי פחם.

: סיליקוזיס כרוניתמורפולוגיה

:סיבוכים.אמפיזמה בין הצלקות.אתלקטזיס בין הצלקות שלב סופי –Honey combed lungבועות סובפלוירליות .הסתיידויות

: קשריות קולגניותבקשרי לימפה הילרים

היסטולוגיה

מסביב לברונכיולות –קשריות קולגניות הרספירטוריות והאלואולות ומסביב לכלי הדם

הריאתיים מסביב לספטות בריאות וסובפלוירלים.

הקולגן שוקע בצורה קונצנטרית בשכבות ובניהם סדקים צרים.

.צלקות נרחבות יותר חסימת דרכי האוויר הקטנים בגלל הצלקות

כליאת אוויר באולואולות אמפיזמה

היסטולוגיה

יתר ל"ד ריאתי עקב לחץ הפיברוזיס על כליהדם.

.חלקיקי סיליקה שוקעים בקשריות הקולגניות זורחים ע"י שבירה כפולה במיקרוסקופ

פולריזציה.( יתכן חלל מרכזיcavitation בצלקת עקב )

Rheumatoid noduleסיבוך של שחפת או

מהלך קליני

( איטיinsidiousמתקדם לאט ,).התחלה זמן רב לאחר חשיפה ב “snow storm– ” מראה כמו פתיתי שלג בריאות

עקב הקשריות.הצילום פתולוגי שנים רבות לפני הופעת הסמפטומים.

"צילום רנטגן: קשרי הלימפה בהילוס-"קליפות ביצהלאחר שנים:.דיספנאה קשה ואי ספיקה ריאתית צלקות גדולות – ממצאים רנטגנים מפושטים יותר

יותר

סיבוכים

Caplan’s syndrome Chronic bronchitis Emphysema Cor pulmonaryשחפת בריאות מחלות אוטואימוניות לא מעלה שכיחות סרטן

Acute silicosis

.בחשיפה אינטנסיבית לאבק סיליקה דק חללים אלואולרים מתמלאים בתפליט

שומני.–חלבוני פיברוזיס אירגולרי בסמוך לחללים

אלואולרים..נדיר מאוד

Berylliosis

.שאיפת חלקיקי מתכת בריליום שאיפת גזים עם בריליום )מתכתי, חומצות או

מלחים(.בתעשיית החלל, האלקטרוניקה והגרעין מעלה שכיחות סרטן הריאות

Acute berylliosis

מחלה חריפהAcute pneumonitisבחשיפה לכמויות גדולות של בריליום

Chronic berylliosis

מחלה כרונית.בחשיפה לכמויות קטנות של בריליום 2% בריאות וסיסטמי )– גרנולומות

מהחשופים(.מעלה שכיחות סרטן ריאה

קליניקה

לאחר שנים רבות מזמן החשיפהדספנאה שיעול איבוד משקל כאבי פרקים (Arthralgia) צלום רנטגן: סמיכויות קשריות, עדינות, בלתי

סדירות.

Radiation injury

קרינה טבעיתקרינה קוסמית:.1 אולטרא סגולית–קרינת שמש מידת חדירה קצרה -גורם לסרטן העור והעיניים - יש עליה בקרינה -U.Vעקב ירידה באוזון אלמנטים רדיואקטיבים מקרום כדור הארץ.2אורניום -רדיום -גז רדון -

קרינה ממקור האדם

רפואה: אבחנתי

טיפולינשק גרעיניכור אטומימחקרתעשייה

דרכים:2קרינה קורית ב-

גלים אלקטרומגנטים: קרניXקרני גמא ,:חלקיקים טעונים אנרגיה

אלקטרונים, פרוטונים, נויטרונים, יונים כבדים

קרינה רדיואקטיבית

:יוניזציה אלקטרונים הנפרדים מגרעין האטום מאבדים

אנרגיה רבה:אקסיטציה כשמושקעת פחות אנרגיה האלקטרונים יכולים לנוע

להיפרד לגמרי.לאמרחק קטן יותר מהגרעין אך מצבי יוניזציה ואקסיטציה הינם מצבים בלתי יציבים

ובעלי פוטנציאל גדול לתגובות משנה.הינה ההשפעה הביולוגית שלקרינה על התאים

יוניזציה.בעיקר ע"י

השפעה הביולוגית של קרינה מיוננת

"תיאורית "המטרהtarget theory פגיעה ישירה של הקרינה במולקולות המטרה בתוך

.DNAה- -השינויים שקורים בDNAגנטיתמוטציות -סרטןמוות תאידיכוי חלוקת התא

Indirect theory

שחרור רדיקלים חופשיים בתוך התאיםH2O ―> H2O+ + H2O- ―>H++ OH-

רדיקלים חופשיים רדיקלים חופשיים פוגעים בחלקי התא

ממברנות, אנזימים, חומצות גרעין.

לקרינה יש תקופה לטנטית. העברת האנרגיה ממקור הקרינה קורית תוך

שניות השפעת הקרינה קורית תוך שניותשנים בתקופה הלטנטית קיימות תגובות תוך

התאים

מדידת קרינה:

Roentgen (R) כמות הקרינה הנוצרת - וגמא.Xבאוויר ע"י קרני

rad (r) מידת ספיגת אנרגית הקרינה!מבחינה ביולוגית יותר חשוב

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

:רדיוסנסיטיביות ביחס ישיר לפעילות מיטוטית

ביחס הפוך לדרגת התמיינות התא.גידול סרטני בדרגת התמיינות נמוכה

(undifferentiatedרגיש מאוד לקרינה ) - רקמות עמידות יותר לקרינה

רדיורסיסטנטיות התאים הקשקשיים בעור

שריר

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

רדיוסנסיטיביות אינה זהה למידת הרפוי ע"יקרינה.

.גודל הגידול ומיקומו חשובים גידול איננו בהכרח רדיוסנסיטיבי אף כי

הרקמה ממנה יצא יכולה להיות רדיוסנסיטיבית

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

מנת הקרינה: מנה גדולה של קרינה פוגעת ברקמות

הבריאותהשפעת הקרינה הינה מתווספת אפשר לתת קרינה במנות קטנות, מחולקות

ולאפשר לרקמה הנורמלית להתרפא.

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

Oxygen effect .השפעת החמצן רמה גבוהה של חמצן משחררת רדיקלים

חופשיים הפוגעים עוד ברקמה ומתווספים להשפעת הקרינה.

-רקמה שיש לה חמצון טוב יותררדיוסנסיטיבית.

גידול שיש לו אספקת דם גרועה פחות רדיוסנסיטיבי.

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

DNA .החלק הרגיש ביותר לקרינה ,חלקים פחות רגישים: ממברנות, אנזימים

ציטופלסמה, אורגנלות. כמויות גדולות של קרינה

- מדכאים את חלוקת התאים

- מוות התאים.השפעה טרטוגנית על העובר

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

כמויות קטנות של קרינה רדיואקטיבית– גורמות למוטציות:

)בתאי הגמטות )המין.מוטציות גנטיות בתאים הסומטים השפעה אונקוגנית

לסרטן.

עקרונות השפעת הקרינה על תאים ורקמות בגוף

2שלבG פרהמיטוטי( ושלב( M )מיטוזה( – הכי רגישים לקרינה רדיואקטיבית

פחות רגישים לקרינה רדיואקטיבית שלב S )מנוחה( – 1 שלבG)פוסט מיטוטי(

רגישים – בחלוקה מהירהתאים הנמצאים –לקרינה )רדיוסנסיטיבים-מוח עצם, מעי דק

אפיתל( עמידים לקרינה שאינם מתחלקיםתאים

רדיורסיסטנטים-עצבים, שריר(.)

השפעת הקרינה הרדיואקטיבית על ה- DNA

סיב בודד שלDNAטרנסלוקציות סידור מחדש של הגנים

(Rearrangement) חסר חלק מכרומוזום (deletion) הפרעה במיטוזה עקב פגיעה בכישור PolypoidyAneuploidy

שינויים בתא עקב קרינה!

התנפחות הגרעיןשברים בממברנות הגרעין כרומטין מרוכז במקום אחד או בריכוזים קטנים

בגרעין תאי ענק גרעין פלאומורפי מספר גרעינים ,קרינה במינון גבוה פיקנוזיס

ליזיס מוות

שינויים בכלי הדם:

מיד לאחר הקרינהוזודילטציהאריתמה בעור

מאוחר יותר או במנות יותר גדולותהתנפחות האנדותל וקואולות באנדותל נקרוזיס קפילרית קרע של כלי הדם שטפי דם קרישים

שינויים מאוחרים בכלי הדם:

שגשוג כלי דם היאליני– שינוי קולגני עיבוי המדיה הצרות וחסימת חלל כלי הדם כלי דם נוקשים שינוי בכלי הדם עקב קרינה איסכמיה

נזק נוסף לגידול

השפעת קרינה רדיואקטיבית על העור

השפעה מידית: אודם(erythema ) ימים2-3 תוך ( שבועות2-3בצקת )( 4-6 שלפוחיות וקילוף בעור)שבועות

Chronic– השפעה מאוחרת radiodermatitis

שנים.–לאחר חודשים )שינויים בפיגמנטציה )היפופיגמנטציה

)הפרפיגמנטציה(הפרקרטוזיסאטרופיה פיברוזיס בדרמיס וברקמות התת עוריות Telangiectasisהתכייבות ניוון בזופילי של הסיבים האלסטים

8-10סבוכים מאוחרים: )אחרי שנים(

סרטן העור Squamous cell carcinomaMalignant melanoma

Haematopietic system

)לימפופניה )תוך שעותכווץ קשרי לימפה וטחול בדם(גרנולוציטים( בהתחלהעולה המספר )גרנולציטופניה )תוך שבוע שבועות2-3חזרה לנורמה תוך יורדים במספרטסיות :

Haematopietic system

רדיוסנסיטיבימוח העצם- צלולרי. )בחשיפה למנות גדולות(אמוח עצם רדיורסיסטנטים אריתרוציטים- שבועות2-3 אנמיה תוך זיהומים דימומים

גונדות:

תאי המין רדיוסנסיטיביםעקרות אטרופיה ופיברוזיס באשכיםבזכר :היאלינזציה בטובולים באשך שינויים בוסתבאישה :הפסקת הוסתעקרותתאי המין ותאי גרנולוזה בזקיקים שחלה :

רדיוסנסיטיבים רדיורסיסטנטים–רחם וצוואר הרחם

ריאות

רדיוסנסטיביות בגלל ריבוי כלי דם בריאותשלב חריף:שינויים באנדותל כלי הדםגודש בצקתשקיעת פיברין ARDS = Adult respiratory Distress syndrome

הופעת ממברנות היאליניות באלואולות בריאות

ריאות

:שלב מאוחרפיברוזיס דפנות אלאולריםהתעבות של דפנות כלי הדם חסם אלואולו – קפילרי

:קליניקה מנות גדולות אי ספיקת ריאות חריפה

פטלית.

חודשים.–תוך שבועות

מערכת העיכול

רדיוסנסיטבי : מעי דק

קיבהרדיורסיסטנטי: ושט

רקטום

מערכת העיכול

השפעה מידית של קרינה רדיואקטיבית:בחילההקאות אבוד תאבון שלשול שינויים במוקוזה: בצקת

התכייבות

מערכת העיכול

השפעות מאוחרות: אטרופיהפיברוזיס של התת רירית ( פיברוזיס בשרירים הצרות(Stricture

מוח

רדיורסיסטנטייחסית

השפעה מידית:שינויים בהתנהגותשינויים פונקציונליםללא שינויים אורגנים:במנות גדולות

נקרוזיס

עצם וסחוסעמידים לקרינה רדיואקטיבית העצמות גדלות ורגישות לקרינה –בילדים

הפרעה בגדילה.

כליהרדיורסיסטנטית יחסית :במינון גבוהRadiation nephritis

קרינה רדיואקטיבית בחשיפה של כל הגוף

Whole body irradiation

של הגוף לקרינה חלקים גדוליםבחשיפה של של קרינה כדי לגרום נזק רב.מינון קטןמספיק

Haematopoiectic syndrome

ע"י כל הגוףrad 200-500ספיגה של למפופניהטרומבוציטופניה אנמיה

דימומים

זיהומים

Gastrointestinal syndrome

של כל הגוףrad 500-1000ספיגה של בחילההקאהשלשולספסיס התייבשות שוק הפוולורי ימים3-4מוות תוך

Cerebral syndrome

פטלי של כל הגוף rad 500ספיגה < בלבולפרכוסים קומה

שעות1-2 מוות תוך

השפעות מאוחרות של קרינה רדיואקטיבית של כל גוף

שנים–לאחר חודשים הופעת גידוליםלאוקמיה חריפהקרינה בילדותסרטן השד - סרטן התירואידאברציות כרמוזומליות בלמפוציטים-למפומהקטרקט בעינים

השפעת קרינה רדיואקטיבית על העובר

מיקרוצפלוספיגור שכלימומים גנטיים מובנים