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日本における緩和ケアのアップデート
Ver. 年 象徴的内容 提供場所 薬剤 その他
1.0 1973~
エンドオブライフ・ケア終末期がん患者
病棟 オクトレオチドオランザピン
日本癌学会日本癌治療学会日本死の臨床研究会日本サイコオンコロジー学会日本がん看護学会日本緩和医療学会
2.0 2002~
緩和ケア診療加算早期からの緩和ケアがん患者ガイドラインがん対策推進基本計画緩和ケア研修会
病棟チーム在宅
ゾレドロン酸フェンタニル貼付剤ミルタザピンアプレピタント
日本臨床腫瘍学会
STAS-J
J-HOPE study
Care Evaluation Scale
Good Death Inventory
OPTIM study
SHARE(CST)
3.0 2010~
Temel論文(NEJM2010)
がん治療との統合支持療法緩和医療専門医緩和ケアセンター
病棟チーム在宅外来
プレガバリンデュロキセチンデノスマブメサドンフェンタニルレスキュー薬(アブストラル®)
Advance Care Planning
End-of-life discussion日本がんサポーティブケア学会
4.0 2017~
非がん患者エンドオブライフ・ケア
いつでもどこでも
ナルデメジンヒドロモルフォン
STAS-J: Support Team Assessment Schedule-Japan; J-HOPE: Japan HOspice and Palliative care Evaluation;
OPTIM: Outreach Palliative care Trial of Integrated regional Model; CST: Communication Skill Training
全人的苦痛
total pain
精神的苦痛
痛み他の身体症状
日常生活動作の支障
身体的苦痛
社会的苦痛
スピリチュアルな苦痛
不安いらだちうつ状態
経済的な問題仕事上の問題家庭内の問題
生きる意味への問い死への恐怖自責の念
全人的苦痛 (total pain)
鎮痛補助薬
WHO方式がん疼痛治療法
第1段階軽度の痛み
第2段階中等度までの痛み
第3段階中等度から高度の痛み
コデイントラマドール
モルヒネフェンタニルオキシコドン
アセトアミノフェン・NSAIDs
鎮痛薬使用の原則1:できるだけ経口で(by mouth)
2:時間通りに(by the clock)
3:痛みの強さに応じた鎮痛薬を(by the ladder)
4:患者ごとに適量を決めて(by the individual)
5:細かい配慮を(with attention to detail)
がんの痛みからの解放 第2版
0
5
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40
45
オピオイド鎮痛薬の数
年
モルヒネ末
モルヒネ注
モルヒネ錠
複方オキシコドン注
フェンタニル注
モルヒネ徐放錠
モルヒネ坐剤
オキシコドン徐放錠フェンタニル貼付剤
モルヒネ内用液
オキシコドン散 メサドン徐放錠
フェンタニル舌下錠
タペンタドール錠
フェンタニルバッカル錠
オキシコドン注
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
モルヒネ徐放カプセル
4%モルヒネ注
ヒドロモルフォン徐放錠
ヒドロモルフォン速放錠
低用量のオキシコドン・モルヒネ
鎮痛補助薬
WHO方式がん疼痛治療法
第1段階軽度の痛み
第2段階中等度までの痛み
第3段階中等度から高度の痛み
コデイントラマドール
モルヒネフェンタニルオキシコドン
アセトアミノフェン・NSAIDs
メサドン
第4段階難しい痛み
鎮痛薬使用の原則1:できるだけ経口で(by mouth)
2:時間通りに(by the clock)
3:痛みの強さに応じた鎮痛薬を(by the ladder)
4:患者ごとに適量を決めて(by the individual)
5:細かい配慮を(with attention to detail)
+αがんの痛みからの解放 第2版より一部改変
StepⅡオピオイド
StepⅢオピオイド
WHO方式がん疼痛治療法の限界
NSAIDs長期使用の意義
StepⅡオピオイドの実用性
オピオイドによる鎮痛治療の限界
オピオイド・スイッチング
突出痛への対応
臨床研究の方法論とその解釈
Natoli S, et al. Expert Opin Pharmacother 2015
StepⅡオピオイドは不要かも知れない
Bandieri E, et al. J Clin Oncol 2015
オピオイド未使用のがん患者240例を対象とした低用量モルヒネと弱オピオイドの無作為化比較試験
レスポンダーの割合
レスポンダー:治療前よりも20%以上痛みが低下した患者
%*P<.001
モルヒネ vs. オキシコドン
Riley J, et al. J Pain Symptom Manage 2015
0
10
20
30
40
50
60
70
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90
100
1回目 2回目
モルヒネ オキシコドン
オピオイド未使用のがん患者200例を対象としたモルヒネとオキシコドンの無作為化比較試験
鎮痛効果が得られた患者の割合
%
n=98 n=100 n=12 n=21
非オピオイド鎮痛薬で十分な鎮痛効果が得られない、または、中等度以上の痛みのある場合
オピオイドを使用する
強い推奨、低いエビデンスレベル
患者の状態(可能な投与経路、合併症、併存症状、痛みの強さなど)から、個々の患者に合わせたオピオイドを選択する
強い推奨、低いエビデンスレベル
がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.137
中等度以上の痛みに対する治療
オピオイドの鎮痛効果に差はない
平均の痛みの強さ
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Baseline Visit2 Visit3 Visit4 Visit5 Visit6
経口モルヒネ 経口オキシコドン
経皮ブプレノルフィン 経皮フェンタニル
Corli O, et al. Ann Oncol 2016
がん患者520例を対象としたStepⅢオピオイドによる鎮痛効果に関する無作為化比較試験
(n = 122) (n = 125)
(n = 127) (n = 124)
メサドン
WHO 3段階除痛ラダーの次のステップ
NMDA受容体阻害作用を有する
他のオピオイド鎮痛剤との不完全な交叉耐性
重大な副作用に、QT延長、呼吸抑制などがある
体内動態に個人差がある血中濃度が定常に達するまでの期間は2~9日間消失半減期は8~120時間以上
タペンタドール
2つの異なる薬理学的作用機序を有するμオピオイド受容体作動作用ノルアドレナリン再取り込み阻害作用
鎮痛効果はオキシコドンと同等
消化器系副作用が他のオピオイドより少ない
グルクロン酸抱合により代謝を受ける主代謝産物は鎮痛作用なし
疼痛機序の変化
Tzschentke TM, et al. CNS Drugs 2014
μオピオイド受容体作動
ノルアドレナリン再取り込み阻害
急性痛 慢性痛
侵害受容性疼痛 混合する疼痛 神経障害性疼痛
ヒドロモルフォン
高度な親水性とμ-受容体への強い親和性
鎮痛効果はモルヒネ、オキシコドンと同等
経口投与では、モルヒネの1/5量で換算
グルクロン酸抱合により代謝を受けるhydromorphone-3-glucuronide(H3G)は鎮痛作用なし用量依存性に神経毒性(ミオクローヌス等)を生じうる
高度な腎障害においても使用できる可能性あり
King S, et al. Palliat Med 2011
持続痛が緩和されない場合
他のオピオイドへ変更する
他のオピオイドを追加する
経口投与・注射剤を持続注射・持続皮下注へ変更する
オピオイドにケタミンを併用する
特定の病態*においては、副作用に注意しながらコルチコステロイドを投与する
がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.155-168
* 脊髄圧迫症候群など神経への圧迫による痛み、炎症による痛み、頭蓋内圧亢進に伴う痛み、臓器の被膜伸展痛、骨転移に伴う痛みなど
Mercadante S, et al. Support Care Cancer 2004より改変
0
2
4
6
8
10
0 2
フェンタニル(3.7mg)にモルヒネ(61mg)追加 (n=5)
モルヒネ(396mg)にフェンタニル(0.96mg)追加 (n=5)
2種類のオピオイドを併用すると痛みは軽減する可能性がある
週
NRS
オピオイドの併用
組み合わせを決めておく
有効性を想定する増量による効果やレスキューの効果
最終形を考えた上で実施する併用は一時的なのか継続するのか
患者・家族と相談するアドヒアランスの確認服用しやすさ
③フェンタニル
②オキシコドン or モルヒネ
①トラマドール or タペンタドール ①+②①+③②+③
①+①②+②①+②+③
①+①+②①+②+②②+②+③
最大3剤まで
麻薬適正使用量の国際比較
0
50
100
150
200
250
300
350
0
100
200
300
400
500
600
700
実使用量 適正使用量 ACM
Duthey B, et al. J Pain Symptom Manage 2014ACM: Adequacy of consumption measure
mg/人 %
日本のオピオイド使用量が増加しない理由
耐性が少ないので高用量必要とする患者が少ない?
高用量だと精神症状など副作用が出やすい?
放射線治療・化学療法・神経ブロックにアクセスできている?
高齢がん患者が多く必要量そのものが少ない?
患者の麻薬への抵抗感がある・訴えが少ない?
医師の麻薬への抵抗感がある・治療意図が少ない?
小さい規格が多い?
弱オピオイド(トラマドール)で治療されている?
開始する時期が遅い?
非がん患者にオピオイドが積極的に使用されていない
不適切な使用によるものが少ない
森田 達也 平成27年度厚生労働省科学研究費補助金「がん診療拠点病院におけるがん疼痛緩和に対する取り組みの評価と改善に関する研究」班
時間
痛みの強さ
持続痛
突出痛突出痛
薬の切れ目の痛み 薬の切れ目の痛み
定時投与オピオイド鎮痛薬の血中濃度
突出痛と薬の切れ目の痛み
大坂巌; 森田達也ら編 続エビデンスで解決!緩和医療ケースファイル 2016
オピオイドのレスキュー薬を投与する強い推奨、低いエビデンスレベル
投与量:経口投与では1日投与量の10~20%の速放性製剤を、
持続静注・持続皮下注では1時間量を急速投与する
投与間隔:経口投与の場合は1時間毎、持続静注・持続皮下注の場合は15~30分毎とする
投与経路:定期投与と同じ経路を原則とする。発現から最大になるまでの時間の短い突出痛に対しては、静脈内・皮下投与・口腔粘膜吸収剤を検討する。ただし、口腔粘膜吸収剤は持続痛がコントロールされている場合に限る
がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン2014年版 p.171
突出痛のある患者に何をするか
一般名 商品名 規格 タイプ
コデインコデインリン酸塩散 10mg/g(1%)・100mg/g(10%)
SAO
コデインリン酸塩錠 5mg・20mg
ジヒドロコデインジヒドロコデインリン酸塩末・散
10mg/g(1%)・100mg/g(10%)
モルヒネ
モルヒネ塩酸塩末 -
モルヒネ塩酸塩錠 10mg
オプソ®内用液 5mg・10mg
アンペック®坐剤 10mg・20mg・30mg
オキシコドン オキノーム®散 2.5mg・5mg・10mg・20mg
フェンタニルアブストラル®舌下錠 100㎍・200㎍・400㎍
ROOイーフェン®バッカル錠 50㎍・100㎍・200㎍・400㎍・600㎍・800㎍
SAO: short-acting opioid
ROO: rapid-onset opioid
国内で利用可能なレスキュー薬
レスキューには2つの種類がある
持続痛
Short-acting opioid (SAO)短時間作用型オピオイド(モルヒネ・オキシコドンの速放性製剤)
持続痛
Rapid-onset opioid (ROO)即効性オピオイド(フェンタニルのバッカル錠・舌下錠)
突出痛
突出痛
定時投与オピオイド(Around the clock opioid: ATC)
定時投与オピオイド(Around the clock opioid: ATC)
・効果発現が遅い・作用時間が長い
・効果発現が速い・作用時間が短い
大坂 巌 日病薬誌 2014
フェンタニル舌下錠およびバッカル錠におけるプラセボ対照の無作為化二重盲検比較試験
フェンタニルレスキューは即効性
Shimoyama N, et al. Int J Clin Oncol 2014
Kosugi T, et al. J Pain Symptom Manage 2013
*P < 0.05
n=73
疼痛強度変化量
時間(分)
フェンタニルバッカル錠
PID
時間(分)
n=74
フェンタニル舌下錠
疼痛強度変化量
Coluzzi PH, et al. Pain 2001
モルヒネ速放性製剤
フェンタニル経粘膜剤
疼痛強度変化量
n = 75
分
フェンタニル経粘膜剤およびモルヒネ速放性製剤による無作為化二重盲検ダブルダミークロスオーバー試験
フェンタニルレスキューは即効性
フェンタニル舌下錠 vs モルヒネ皮下注
Zecca E, et al. J Clin Oncol 2017
がんの突出痛におけるフェンタニル舌下錠(100㎍)のモルヒネ皮下注射(5mg)に対する非劣性試験(無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験)
フェンタニル舌下錠
モルヒネ皮下注射
フェンタニル舌下錠 vs モルヒネ皮下注
NIm: Non-inferiority margin治療前後でのNRSの差2を臨床的意義のある最小変化量とし、その30%である0.6をNImとして設定 Zecca E, et al. J Clin Oncol 2017
がんの突出痛におけるフェンタニル舌下錠(100㎍)のモルヒネ皮下注射(5mg)に対する非劣性試験(無作為化二重盲検ダブルダミー比較試験)
フェンタニル舌下錠が優れるモルヒネ皮下注射が優れる
95%信頼区間の下限が、-0.6より大きければフェンタニル舌下錠とモルヒネ皮下注は同じ効果(非劣性)と実証できた
レスキューには2つの目的がある
時期 種類 投与量 目的
持続痛がコントロールされるまで
定時オピオイドと同じ(フェンタニル製剤以外)
定時オピオイド1日量の10~20%
定時オピオイドのタイトレーション
持続痛がコントロールされてから
突出痛の性状に合うもの有害事象が少ないもの
至適用量を調整 突出痛治療
持続痛のコントロール(例)• 前週を通して1日12時間以上、痛みが「ない」または「軽度」• レスキュー・ドースが1日4回以下
痛みの強さ
週
1.06
P=0.003
Effect Size 0.513
デュロキセチン
プラセボ
デュロキセチンは化学療法による神経障害性疼痛を緩和する
Smith EML, et al. JAMA 2013
化学療法誘発性の末梢神経障害性疼痛のあるがん患者231例を対象としたデュロキセチンの無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験
プレガバリンは神経障害性疼痛には効かないかも知れない
Mathieson S, et al. N Engl J Med 2017
下肢痛の強さ
週
坐骨神経痛のある患者209例を対象としたプレガバリンの無作為化二重盲検プラセボ対照試験
インフォームドコンセントに基づいた目標の個別化
多職種チーム医療QOLを向上させるための
苦痛緩和技術
森田達也 日本緩和医療学会ニューズレター第18号 2003
緩和ケアの展開
近代医学医療における個別性の喪失
患者を全人的に理解しなくなった「病を見てひとを見ず」
ホスピスケア患者の個別性・価値観を尊重
患者の身体・心理社会・実存的側面を包括的にみる
QOLを向上させるための苦痛緩和技術
Kearney M. Palliat Med 1992森田達也 日本緩和医療学会ニューズレター第18号 2003
緩和ケアの展開
近代医学医療における個別性の喪失
患者を全人的に理解しなくなった「病を見てひとを見ず」
ホスピスケア患者の個別性・価値観を尊重
患者の身体・心理社会・実存的側面を包括的にみる
「症状を見てひとを見ず」Symptomatologist
疼痛治療の目標と目的
目標痛みなく眠れること
安静時に痛くないこと
動いても痛くないこと
よりリアルな目標子供のお弁当を作ることができる
犬の散歩に行くことができる
トイレに自分で行くことができる
より有意義なLife(生活・人生)を送れるように
緩和ケア
生命を脅かす病に関連する問題に直面している
患者と家族の痛み、その他の身体的、心理社会的、
スピリチュアルな問題を早期に同定し、適切に
評価し対応することを通して、苦痛を予防し、
緩和することにより患者と家族のQuality of Life
を改善する取り組みである
http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/
WHO2002年
緩和ケア
がんその他の特定の疾病に罹患した者に係る身体的
若しくは精神的な苦痛又は社会生活上の不安を緩和
することによりその療養生活の質の維持向上を図る
ことを主たる目的とする治療、看護その他の行為
がん対策基本法 第15条
厚生労働省2017年
ホスピス
中世の巡礼者や十字軍の兵士が、
聖地エルサレムに辿り着くまでの休息の場
hospice 客を暖かくもてなす
hospes 主、客
見知らぬ人(stranger)
hospitium 客を厚遇する
hospitality もてなしの心、厚遇、歓待
hospital 病院
近代ホスピスの創始者
アイルランドの修道女
尼僧修道会を設立(28歳)
貧しい・病める人々に対して、最期の時に人間らしい、温かなベッドと優しいケアを「ホーム」で提供
飢饉や疫病の時は路地裏に病む人を求めて歩き回った
階級、主義、国籍は問わない
メアリー・エイケンヘッド
岡村 昭彦 ホスピスへの遠い道 春秋社 1999
不易流行のがん疼痛治療
変わってはならないもの(不易)
全人的アプローチ
QOLの改善
苦痛の緩和
個別性・尊厳の重視
変わらなくてはならないもの(流行)
苦痛緩和のための新たな薬剤・技術・ケア
疾病の軌道(trajectory)に沿った治療・ケア
臨床研究
ホスピスケアへの回帰
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