fagdag ved farmasøytisk institutt 8. mars 2006 · mekanisme: folsyreantagonist lukket spina bifida...
Post on 03-Mar-2019
234 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Fagdag ved Farmasøytisk institutt 8. mars 2006
Fysiologi hos gravide og ammende
Hedvig NordengDr. philos. cand. pharm.Institutt for farmakoterapi
Universitetet i Oslo
Målsetning– Ha en oversikt over sikkerhet og risiko ved
legemiddelterapi ved sykdom hos gravide og ammende
Behov– Svangerskapsfysiologi– Fosterutvikling/ teratologi– Prinsipper for behandling av gravide og
ammende– Overgang til morsmelk og risiko ved lm
eksponering via morsmelk– Informasjonskilder
Et svangerskap
• Varer ca 40 uker eller ca. 9 måneder – Alt fra 37 til 42 uker regnes som normalt
• Deles inn i tre trimester på tre måneder
• Det fødes ca 55 000 barn i Norge årlig• 4000 (7%) er premature (< uke 37)• 1,700 (3%) har medfødte
misdannelser
Eggleder
Eggstokk = ovarieneLivmor = uterus
Morkaken = placenta
Fosterets lunger, fordøyelseskanal og nyrer
Uke 4
Uke 7
Uke 8 Uke 18Uke 13 - 16
Uke 24
Uke 32
Effekt:* ingen effekt* celledød
PREIMPLANTASJON 1.-2. uke p.c.(CELLE MULTIPLIKASJON)
⇓
EMBRYONALPERIODEN 3.-8. uke p.c.(ORGANOGENESEN)
⇓
FØTALPERIODEN 9. uke p.c. til fødsel(VEKST OG FUNKSJONELL MODNING)
Effekt:*abort*strukturellemisdannelser
Effekt:* vekst* fct. modning
p.c.= etter befruktning
Fysiologiske endringer i svangerskapet
Hensikt: bevare fosteret, greie fødselenEks:• Økt blodvolum → Økt minuttvolum
– rikelig blodtilførsel til plancenta• Redusert evne til immunreaksjon
– Hindrer frastøting av fosteret• Bevegelsesapparatet
– Økt bevegelighet i bekkenet• Blodet koagulerer lettere
– Mindre blodtap ved fødsel
Farmakokinetikk hos gravide
• Absorpsjon ↑– Senere inntredende effekt – NB! Oppkast
• Distribusjonsvolumet ↑– lavere serumkonsentrasjoner
• Levermetabolisme ↑ ↓• Utskillelse ↑
Dosering av legemidler til gravide
• Flere legemidler viser lavere serum kons. hos gravide enn ikke-gravide ved bruk av samme dosering.
• Sjeldent nødvendig å øke dosen - de fleste legemidler har bredt terapeutisk spekter.
• Unntak: antidepressiva, antiepileptika– Ofte nødvendig å øke dosen i tredje trimester– Monitoring av serumkonsentrasjonen anbefales
TeratologiTalidomid
• 1956: sedativt/hypnotisk lm mot kvalme og oppkast under graviditeten. Solgt også reseptfritt!
• Ca. 10 000 misdannede barn
• Kritisk periode: 21-36 dager etter befruktning
• Virkningsmekanisme: inhib. av angiogenesen
Kjente teratogene legemidler
Skade Risiko for skadeAntiepileptika Neuralrørsdefekter 5-20%Antikoagulantia Multiple skader5-10%Litium Kardiotoksisk 0,1%- 10%?A-vitamin derivater(isotretionin) Multiple skader 20%Kjønnshormoner Androgenisering <1%
Antiepileptika RR: =3Mekanisme: Folsyreantagonist
Lukket spina bifida
• Legemidler med direkte skadelige effekt på fosteret
• Legemidler som hindrer eggløsning / hindrer det befruktede egget i å feste seg til livmorslimhinnen– NSAIDs? Alkohol?
• Legemidler med effekt på livmoren– Prostaglandin E1-analog
• Legemidler med effekt på blodtilstrømningen til morkaken– Betablokkere, ACE-hemmere, diuretika
NB! 3. trimester
• Opiater– respirasjonsproblemer, abstinens
• ACE-hemmere - dokumentert tidlig 90-tallet– misdannelse i nyre og kranie, dødfødsel,
vekstretardasjon
• Antidepressiva – dokumentert sent 90-tallet– Respirasjonsproblemer hos nyfødte
Brystets anatomi og fysiologi
Viktige hormoner:
Progesteron Østrogen
Prolaktin – produsere melk
Oksytocin – skille ut melk
Utvikle melkekjertler og -ganger
Legemiddelterapi i svangerskapet
- med fokus på kroniske lidelser
Kroniske lidelser
• Astma og allergi – Hanna 26 år, 28 uke• Migrene – Britt-Eva 31år, uplanlagt gravid
uke 5 • Depresjon – May 23 år, 10 uke• Epilepsi – Elena 27 år, født et frisk barn
som hun ønsker å amme
Trender i tiden • Økt grad av omsorg
for egen helse• Flere reseptfrie
legemidler• Salg av legemidler
fra bensinstasjoner og butikker
• Flere naturmidler og alternative behandlere
• Internett
• Avansert farmakologisk behandling
• Vanskelige risiko-vurderinger
• Kort liggetid på sykehus/ barselavdelinger
1. Er det vanskeligere for meg å bli gravid?2. Er sykdommen arvelig? 3. Vil jeg bli dårligere/ bedre i svangerskapet?4. Er legemidlene jeg bruker farlige for
fosteret?5. Er sykdommen min farlig for fosteret?6. Skal jeg fortsette med samme dosering? 7. Vil jeg kunne amme mens jeg står på disse
medisinene?
Astma og allergi • Hanne 26 år, 28 sv.uke, bruker vanligvis
Zyrtec tabletter, Nasonex nesespray og Livostin øyedråper.
• 1. generasjons antihistaminer (Eks. Polaramin) foretrekkes til gravide
• Glukokortikoider til intranasal bruk (Nasonex) anses som trygge midler både til gravide og ammende
• Levokabastin (Livostin) øyedråper kan benyttes både til gravide og ammende.
Engstelse blant gravide
• En del kvinner bruker legemidler før de vet at de er gravide (Britt-Eva med migrene).
• Danmark: legemidler årsak til abort: 1,5/1000 ~ 25 tilfeller hvert år (Dansk legemiddelkontroll 2001)
• Koren et al. 1994: – Kvinner som hadde brukt ufarlige legemidler anslo
at de hadde en risiko for fosterskade ≈ 25%
Migrene
• Britt-Eva 31 år bruker sumatrpitan(Imigran) to - tre ganger i måneden. Har nettopp oppdaget at hun er gravid og lurer på om medisinen har skadet fosteret. Hun er engstelig, vil gjerne beholde barnet, men vet ikke hvordan hun skal greie seg uten medisiner.
Migrene
• Mange blir bedre i svangerskapet • Sumatriptan – ingen økt risiko for
fosterskader• Paracetamol kan brukes• Ergotamin bør unngås under graviditeten
på grunn av uteruskontraherende virkning
Depresjon
• May 23 år i 10. sv.uke har fått diagnosen svangerskapsdepresjon.
• Har flere tidligere episoder med depresjon. Hun har tidligere brukt citalopram(Cipramil) 20mg 2 tabletter daglig, men sluttet når hun ville bli gravid.
• Legen starter nå opp behandling med citalopram 20 mg x 1.
Antidepressiva
• Høy risiko for tilbakefall av depresjon i svangerskapet.
• SSRI førstehåndsvalg ved depresjoner. • Ingen økt risiko for større medfødte
misdannelser.• Brukt tett opp mot fødselen: risiko for
seponeringsreaksjoner hos nyfødte, blødningsrisiko?
• Ofte fortsette bruken post partum. Ikke bytt preparat.
• Amming: Forenelig med amming hvis kvinnen ønsker det.
Manglende etterlevelse• 15% av gravide epileptikere
seponerte legemidler uten samråd med lege (Williams 2002)
Epilepsianfall → føtal hypoksi
• 12% av gravide diabetikere oppga at de ikke fulgte insulinregimet (Ruggieor 1993)
Ukontrollert diabetes →misdannelser
Spørsmål: er det noen som har erfaring med bruk av antidepressiva og graviditet? Jeg går på Efexor depot og har nettopp oppdaget at jeg er gravid. Må trolig slutte med medisinene, venter på nærmere beskjed fra legen, men etter hva jeg leser på www.felleskatalogen.no kan medisinen min påvirke fosteret...
Spørsmål-og-svar tjeneste til gravide på Internett
Svar: Hvis du må vente lenge på nærmare beskjed frå legen, så kanskje du kan kutte ut medisinen enn så lenge? Gjerne i samråd med partner. Det ville i alle fall eg gjort i og med at denne medisinen kan framkalle abort og redusere veksten hos fosteret. hilsen blubben
Nettsider for gravideAmathea http://www.amathea.no/Babyverden http://www.babyverden.no/BarniMagen http://www.barnimagen.com/ DoktorOnline
http://www.doktoronline.no/section/children/D`nytter http://home.no.net/dnytter/Fødsel i Fokus http://www.fodsel-i-fokus.orgKlukkKlukk http://www.mamut.com/homepages/Lommelegen http://www.lommelegen.no/gravid/Mammanettet http://www.mammanettet.com/Mens vi venter http://krakle.com/ventenett/Nettbaby - norge http://www.netbaby.net/Snart gravid http://www.snartgravid.com/ Snart mamma http://www.snartmamma.com/plassen/Sol : gravid http://www.sol.no/helse/gravid/?referer=kvSvanger.no http://www.svanger.no
Kan Elena amme hvis hun bruker lamotrigin?
• Elena har vært behandlet med Lamictal(lamotrigin) 300 mg x 2 for epilepsi mens hun var gravid.
• Hun brukte også lamotrigin i forbindelse med forrige fødsel, men ble da frarådet amming. Siden har hun fått høre at hun kunne ha ammet, og var derfor nå innstilt på å amme, men jordmor og lege er usikre på mulig risiko for barnet og ønsker nærmere opplysninger.
• Barnet er født i 35. uke.
Morsmelk er best!
• Morsmelk er mat og medisin– Reduserer risiko for
• Infeksjoner (lunger, øre-nese-hals, tarm, urinveier)
• Allergi• Overvekt • Insulinkrevende diabetes• Brystkreft og osteoporose hos mor
• I Norge blir ca. 70% av alle barn ammet ved 9 mnd.
Etter hvert som legemidlet forsvinner fra mors blod forsvinner det også fra morsmelken
Mors blod
Mors urin, feces
Legemiddelkonsentrasjoner i morsmelk er avhengig av:
• Mors dose (mors plasmakonsentrasjon)
• Legemidlets egenskaper– Mest effektiv transport av fettløslige og ikke-
ioniserte stoffer med lav molekylvekt
Opptak fra barnets GI traktus
• Lav biotilgjenglighet– Store proteiner (heparin, insulin)– Syrelabile legemidler (omeoprazol)– Høy første passasjeeffekt (bisfosfonater,
statiner, nitroglyserin, morfin)– Lokaltvirkende legemidler (tarm - bulk
laksantia, hudsalver, vagitorier, øyedråper)
Bivirkninger via morsmelk
• 80% av bivirkningene skjer hos spedbarn under 2 måneder (Anderson 2003)
• De vanligste bivirkningene er søvnighet (analgetika), irritabilitet (antihistaminer) diaré (antibiotika) (Ito 1993)
Tilstander OBS!• Prematuritet
– < 37 uke, ca. 8% av fødslene• Syke spedbarnLegemidler OBS!• Langtidsbruk av lm med lang
halveringstid– Valium: 40-110 timer hos premature– Fontex: 1-3 døgn/ aktiv metabolitt: 4-16
døgn• Polyfarmasi• Nye legemidler
Eksempel på legemidler som frarådes ved amming
Legemiddel Årsak til kontraindikasjon, bivirkning hos barnet eller effekt på melkeproduksjonen
Cytostatika Cytotoksisk, immunsupprimerende, ukjent effekt på vekst hos barnet
Metotreksat Ved antirevmatisk behandling bør amming utsettes en dag etter
legemiddelinntak Ciklosporin/ Mulig immunsupprimerende effekt hos
barnetazatioprinLitium Gir høye serumkonsentrasjoner hos
brysternærte barn. Sløvhet, tremor,
Hvor stor dose lamotrigin får Elenas barn via morsmelken?
Teoretisk dose av lamotrigin via morsmelk er 1 mg/kg/døgn
Teoretisk dose av lamotrigin for barn < 1år er 1 - 5 mg/kg/døgn
Prosentandel av terapeutisk dose hos barn via morsmelk ligger mellom 20 -100%
→ Høy risiko for farmakologiske effekter + liten klinisk erfaring
KONKLUSJON: Anbefales ikke til ammende / blandingsernæring
Virkestoff Teoretisk dose via morsmelk /kg/dag
Prosentandel av terapeutisk dose hos barn (TDB) via morsmelk
Bivirkningspotensialet hos spedbarn
Karbamazepin 0,6 mg Under 10%gitt TDB: 10-20 mg/kg/dag
L2 Lav
Fenytoin 0,4 mg Under 5%gitt TDB: 10 mg/kg/dag
L2 Lav
Valproat 0,2 mg Ca. 1 %gitt TDB: 20 mg/kg/dag
L2 Lav
Fenemal(fenobarbital)
Opp til 5 mg Ca. 60 - 100%gitt TDB: 5-8 mg/kg/dag
L4 Høy
Lamotrigin 1 mg Mellom 20-100% gitt TDB: 1-5 mg/kg/dag
L3 Relativt høy
Klonazepam 2 µg Under 5%gitt TDB 80 µg/kg/dag
L3 Middels
Etosuximid 7 mg Mellom 25-40% gitt TDB: 20-30 mg/kg/dag
L4 Middels
Topiramat 0,7 mg Ca. 15%gitt TDB: 5 mg/kg/dag
L3 Middels
Gabapentin 1,7 mg Under 10%gitt TDB: 30-60 mg/kg/dag
L3 Middels
Levetiracetam 4 mg Ingen foreslått TDB L3 MiddelsOkskarbazepin 0,03 mg Under 1%
gitt TDB: 10 mg/kg/dagL3 Middels
Vigabatrin - TDB: 60-80 mg/kg/dag L3 MiddelsPregabalin - Ingen foreslått TDB ?Felbamat - TBD: 15 mg/kg/dag L4 Høy
Informasjon
• Hvilke kilder bør brukes?– Motstridende informasjon i oppslagsverk
(Felleskatalogen kontra Norsk Legemiddelhåndbok)
• Problemer:– Kunnskapsmangel blant helsepersonell
• Motstridende råd fra helsepersonell– Informasjon finnes ikke
Klindamycin (Dalacin) hos gravide og ammende
Graviditet: Kan brukes (FK)Ammeperiode: Kan ikke brukes (FK)Rasjonale for kontraindikasjon?
– Godkjent av American Academy of Pediatrics– Dose via morsmelk: 0,6 mg/kg/dag tilsvarer <
6% av terapeutisk dose hos spedbarn– Ett rapportert tilfelle av psuedomembranøs
kolitt hos et diebarn (kausualitet?)
FK: Felleskatalogen
Forskjellig informasjon – Eksempel: Tetracykliner og amming
Felleskatalogen:”Overgang til morsmelk: 50-100% av serumkonsentrasjonen.”
Norsk Legemiddelhåndbok:”Overgang til morsmelk er minimal. Syv dagers kur er
forenlig med amming. Kelatdannelse med kalsiumioneri morsmelken hindrer sannsynligvis absorpsjon hos barnet. Langvarig bruk bør unngås i ammeperioden pga. teoretisk risiko for misfarging av barnets tenner. Se også antibakterielle midler.”
Godkjent av American Academy of Pediatrics til bruk hos ammende.
Kilder til kunnskap• Bøker:
– Norsk legemiddelhåndbok, FASS– G. Briggs: Drugs in pregnancy
and lactation 2002• Internett:
http://www.legemiddelhandboka.nohttp://motherisk.org/http://neonatal.ttuhsc.edu/lact/
• Informasjonssenter: RELIS, Institutt for farmakoterapi, Nasjonalt ammesenter
Oppsummering• De aller fleste legemidler er ikke
fosterskadelige.• Risiko ved medikamentbruk er størst i de 3 først
månedene av fosterutviklingen.• Fordelende ved å amme oppveier som regel
risikoen ved å eksponere diebarnet for legemiddel via morsmelken.
• Farmasøyter har et ansvar for å gi råd og veiledning av gravide og ammende om medikamentbruk, spesielt når det gjelder reseptfrie medikamenter.
• Bruk Norsk Legemiddelhåndbok.
top related