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FARMACOLOGA
FARMACODINAMIA IFARMACODINAMIA IRELACIN CONCENTRACIN-EFECTO
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PROPIEDADES DE UN FRMACO:
DROGA
FARMACOCINTICA
FARMACODINAMIA
DROGAAbsorcin
FARMACODINAMIA
DROGA
DBIOFASE Distribucin
Eliminacin FC
D Unin a biofase Mecanismo de accin Efectos farmacolgicos Efectos adversos
FD
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PROPIEDADES FARMACODINMICAS DE UNA DROGA
L LR+ RUNIN ACCIN EFECTO
FACTORES DEPENDIENTESL LRR
DROGA RECEPTOR RESPUESTA
DEPENDIENTESDE TEJIDO
DROGAMEDIO
DROGA RECEPTOR ACCIN EFECTODROGA RECEPTOR ACCIN EFECTO
aspirina COX Inhibicin actividad
analgsicoantiinflamatorio
adrenalina -adrenrgico Aumenta entrada Ca
presin arterial
anestsicos Canales de Na Inhiben bloqueo sensitivoanestsicos locales
Canales de Na (VOC)
Inhiben apertura
bloqueo sensitivo anestesia
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SITIOS Y MECANISMOS DE ACCIN DE FRMACOS:
DISTRIBUCIN DE LOS BLANCOS MOLECULARES CONOCIDOS
45 % receptoresDNA 2%receptores nucleares
canales inicos
2%desconocidos
7%5%
45 % receptores de membranahormonas y 11%
factores
N 48328 %
enzimas
N = 483
Science 287: 1960-64, 2000
EFECTOS A DISTINTOS NIVELES: SUBCELULARCELULAR, TISULARORGANSMICOORGANSMICOSOCIOLGICO
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MECANISMOS DE ACCIN DE FRMACOS:
MECANISMOS ESPECFICOS INESPECFICOSMECANISMOS ESPECFICOS INESPECFICOS
Unin especfica saturable noConcs. bajas, unin alta afinidad Conc. altas, unin baja afinidadj jEspecificidad biolgica Muy bajaPosibilidad de antagonismo no
(Hay drogas que actan por ambos mecanismos por ejemplo(Hay drogas que actan por ambos mecanismos, por ejemplo los anestsicos locales
sobre la subunidad de canales de Na (especf.)sobre los lpidos de membrana (inespecf.)p ( p )
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UNIN, ACCIN Y EFECTO DE UNA DROGA
L LR+ RUNIN ACCIN EFECTO
L LRRDROGA RECEPTOR RESPUESTA
DOSIS O EFECTO ODOSIS OCONCENTRACINDE LA DROGA
EFECTO O RESPUESTADE LAS CLULAS
TEJIDOS U RGANOS
Cmo y dnde se mide esta respuesta?
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Diferencias entre ocupacin y respuestaEcuacin de Hill
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RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN Y EL EFECTO
CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado)
L LR+ R EFECTO
EfectoEfecto
(DROGA)(DROGA)E l it ti E l l t i
CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA CUANTALES (en una poblacin)
(DROGA)(DROGA)Escala aritmtica Escala logartmica
Efecto
(DROGA)
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EVALUACIN DE LA RELACIN CONCENTRACIN-RESPUESTA
TRANSDUCTOR Y REGISTRO
AGUA a 37 C
MEDIO CON SALES Y FUENTE DE ENERGA
TEJIDO
AGUA a 37 CGASEO DE OXGENO YDIXIDO DE CARBONO
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RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN Y EL EFECTO
L LR+ R EFECTO
Ef t
CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA GRADUALES (sistema aislado)
Ef t EfectoEfecto
(DROGA)(DROGA)Escala aritmtica Escala logartmica
Primeras teoras de receptores
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Un poco de historia
Langley 1905 Concepto de RECEPTOR
Farmacologa clsica en animal entero, rgano
Antes de los 70
Dcada del 70 Binding
animal entero, rgano aislado, tejido
Binding
Dcada del 80 Clonado y secuenciacin
Dcada del 90 Biologa MolecularDcada del 90 g
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ESTUDIO DE RECEPTORES A TRAVS DE SISTEMAS DE EXPRESION HETERLOGA
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CLASIFICACIN DE RECEPTORESC S C C C O S
Ionotrpicos Factores deMetabotrpicos ReceptoresIonotrpicos Factores detranscripcin
Metabotrpicos
NH2
Receptoresprotein-kinasas
Uninligando
DNA
Ncleo
CitosolCOOH
Citosol
ligando
Catlisis
AcetilcolinaAMPA, NMDA
17-EstradiolProgesterona
mGluRMuscarnico
Catlisis
InsulinaCitokinas
GABAA5HT3
Glicina
AldosteronaCortisol
AdrenrgicoDopaminaSerotonina
PptidosFactores de crecimiento
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Respuesta biolgica enanimal entero, rgano i l d t jid taislado,tejidos, etc
Estudios de binding
Cmo se estudian los receptores?
en homogenatos o rebanadas de tejido Log Kd
los receptores?Registros electrofisiolgicos(intracelulares patch(intracelulares, patch clamp)
Clonado y secuenciacin
Ingeniera gentica
molec lar
Expresin en distintos modelosy molecularAnimales
transgnicos
modelos
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Bacterias, levaduras
Modelos de expresin Clulas de mamferos
pheterloga
Cultivos organotpicos
Ovocitos de Xenopus laevisOvocitos de Xenopus laevis
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http://www.nih.gov/science/models/
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Remocin de ovarios y oviductos
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Los ovocitos se encuentran dentro de lbulos de tejidode lbulos de tejido conectivo
Vasos sanguneos
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La apertura de los lbulos permite observar ovocitosobservar ovocitos en distintos estados del desarrollo. En el ovocito maduroovocito maduro pueden observarse dos hemisferios bien diferenciados.
Hemisferio animal
Hemisferio vegetalHemisferio vegetal
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Expresin de receptores en ovocitos de Xenopus LaevisXenopus Laevis
Dopamine
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El ovocito es impalado por dos microelectrodos de 1m de di t d f l i t i idimetro y de esa forma las corrientes inicas son registradas a travs de la tcnica de Fijacin de voltaje con dos electrodos
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Colagenizacin de ovocitos
Miledi, Parker and Sumikawa, 1989
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Diferencias regionales en el ovocito en la sensibilidad a AchDiferencias regionales en el ovocito en la sensibilidad a Ach
Kusano, Miledi and Stinnakre, J. Phisiol.1982
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Concepto de agonista y antagonista
Concepto de actividad intrnseca yConcepto de actividad intrnseca y definicin de agonista (= 1), antagonista y ag parcial
La teora no explicaba a los agonistas inversosy se plantea entonces la teora de estados delyReceptor
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Efecto de antagonistas
Razn de dosis = proporcin de concentracin de agonista requerida para una respuesta equivalente en presencia o ausencia delpara una respuesta equivalente en presencia o ausencia del antagonista.Grfico de Schild: estima el Kd del antagonista competitivo
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CLASIFICACIN DE LIGANDOS
BASADA EN LA REGULACIN DE ESTADOS DE RECEPTORES
LIGANDO Unin al R (relativa) RESPUESTALIGANDO Unin al R (relativa) RESPUESTAR* R
AGONISTA (COMPLETO) +++++ 0 +++++AGONISTA PARCIAL +++ + ++ANTAGONISTA COMPETITIVO ++ ++ 0 (*)AGONISTA INVERSO 0 +++++ -
Rrespuesta
L LR+respuesta
R
R* LR*L +
L LR+
LL
L+L(*)
(L) (L)(*) bloquea el efecto del agonista
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PARMETROS FARMACODINMICOS
Cmo se determina o calculala afinidad y la eficacia de un agonista
y la afinidad de un antagonista?y la afinidad de un antagonista?
Emax, CE50, pD2, pA2
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Identificacin y clculo de la CE50 a partir de una sigmoideay de Lineweaver burk, pD2
Diferencia entre parmetros (CE50) y propiedades (afinidad, eficacia)
Ecuacin y grfico de Schild para calcular pA2
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RELACIN ENTRE LA CONCENTRACIN Y EL EFECTO
Efecto
CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA GRADUALES
Efecto EfectoEfecto
(DROGA)(DROGA)Escala aritmtica Escala logartmica
CURVAS CONCENTRACIN-RESPUESTA CUANTALES (en una poblacin)
Escala aritmtica Escala logartmica
EfectoSE USAN PARA MEDIR
EFECTOS TERAPUTICOSY ADVERSOS-TXICOS
(DROGA)
Y ADVERSOS TXICOSEN UNA POBLACIN
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EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
DROGA Efectos BENEFICIOSOS, TERAPUTICOS (Principales)
Efectos INDESEABLES, NOCIVOS, ADVERSOS (espectro de efectos menos definido)
EFECTO ADVERSO: Consecuencia indeseable de la administracinde un medicamento, efecto perjudicial para el paciente
DROGA Medicamento ideal: BENEFICIOSO, INOCUODROGA
Medicamento real: efectos teraputicos y adversos
ADECUADA RELACIN riesgo beneficio
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS
TIPO A TIPO BTIPO A TIPO BBASADOS EN EL MECANISMO POR VARIABILIDAD INDIVIDUAL DE ACCIN DE LA DROGA (IDIOSINCRTICOS) Y ALERGIAS
POR SOBREDOSIS HIPERSENSIBILIDAD COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN
POR CARACTERSTICAS GENTICAS
SNDROME DE SUPRESIN
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS
D + R DR EFECTOBENFICO
D + R DR EFECTOTXICO
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES COLATERALES
D + R DR EFECTOBENFICO
D + R DR EFECTOTXICO+ R DR
+ R DR+ ROTRO TEJIDO DROTRO TEJIDO
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES COLATERALES SECUNDARIOS
D + R DR EFECTOBENFICO
D + R DR EFECTO
TXICOTXICO
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO ATIPO ABASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
DOSIS MAYORES QUE TERAPUTICAS: SOBREDOSIS COLATERALES COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA
D + R DR EFECTOBENFICO
TXICO
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EFECTOS ADVERSO: FARMACODEPENDENCIA
FARMACODEPENDENCIA
ADICCIN HABITUACIN
COMPULSIN DESEOCOMPULSIN DESEO
TOLERANCIA POCA
ACOSTUMBRAMIENTO (P i l i ) SACOSTUMBRAMIENTO (Psicolgico) S
ACOSTUMBRAMIENTO FSICO NO(Sndrome de abstinencia al suspenderla)( p )
EFECTOS NOCIVOS INDIVIDUALES Y PUEDE TENER SOCIALES
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO ABASADOS EN EL MECANISMOBASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN SNDROME DE SUPRESIN
D DD + A R DR D inhibe EFECTO de A
A
EFECTOR R R
D DD D DD D
BENFICOS - TXICOS
= EFECTOR R RR R
D D
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO ABASADOS EN EL MECANISMOBASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN SNDROME DE SUPRESIN
D + AR DR D inhibe EFECTO de AD D
A
D DD D DD D
Ef TXICOSR R R Ef. TXICOSR R RR R A A A
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPO A Frecuencia de BASADOS EN EL MECANISMODE ACCIN DE LA DROGA
Efectos adversos
POR SOBREDOSIS COLATERALES SECUNDARIOS Nmero FARMACODEPENDENCIA SNDROME DE SUPRESIN INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
1 2 3 4Nmero de drogas
D + R DR EFECTOBENFICO
TXICOM
X + R XR EFECTOBENFICO
TXICO
Mayor toxicidad
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TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS DE LOS FRMACOS
TIPOS DE EFECTOS ADVERSOS
TIPO BTIPO BPOR VARIABILIDAD INDIVIDUAL (IDIOSINCRTICOS) Y ALERGIAS
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
(IDIOSINCRTICOS) Y ALERGIAS
POR CARACTERSTICAS GENTICAS
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RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUANTALES (en una poblacin)
EfectoSE USAN PARA MEDIR
EFECTOS TERAPUTICOSY ADVERSOS-TXICOS
(DROGA)
Y ADVERSOS-TXICOSEN UNA POBLACIN
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RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
(en una poblacin)
Dosis Efecto (R/T)(mg) (>20 lat/min: S-NO)
1 2/101 2/1010 5/10100 10/10
Efecto R/T (%)100
5050
20Dosis (mg)1 10 100
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RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
(en una poblacin)
R/T (%)99
Efecto teraputico99
50
Efectos txicos(letales)
1 10 100 10 000 DOSIS
50
1 10 100 10.000 DOSIS
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PARMETROS FARMACODINMICOS
Cmo se determina la afinidad,la eficacia y la inocuidad
de una droga?de una droga?
DE50, DL50
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Obtencin de DE50Obtencin de DE50, diferencia con la CE50 de las curvas graduales, DL50, DE99 y DL1ndices de seguridad
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RELACIN CUANTAL ENTRE LA DOSIS Y EL EFECTO
(en una poblacin)
R/T (%)99
Efecto teraputico99
50
Efectos txicos(letales)
1 10 100 10 000 DOSIS
50
1 10 100 10.000 DOSIS
INDICES TERAPUTICOS Y DE SEGURIDADI.T.
INDICES TERAPUTICOS Y DE SEGURIDAD
I.S.
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VARIACIN POBLACIONAL EN EL EFECTO DE LOS FRMACOS
DOSIS FIJADOSIS FIJASE MIDE LA VARIACIN POBLACIONAL DEL EFECTO
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Curvas de Gauss de R/T vs Intensidad del efectoCurvas de Gauss de R/T vs. Intensidad del efectopara la variacin poblacional, poblaciones tolerantes y sensibles dentro de la gaussiana o distribuciones con dos modos, y trimodales
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