farmacodinamica aines
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INTRODUÇÃO
Destruição de tecidos
Injúria
INFLAMAÇÃO
Rubor Tumor Calor Dor Perda da função
(Cornelius Celsus) (Virchow)
Trauma Calor Microrganismos
Reações imunes
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular
MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO Origem celular
Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2 PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
DEFINIÇÃO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E
OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO
HISTÓRICO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
1829, Leraux: Salicilina e efeitos antipiréticos
1875: Salicilato de sódio usado para tratamento da gota
1899, Dresser: Ácido acetilsalicílico (AAS), com o nome de Aspirina,
foi introduzido na medicina
1950: 1º Antiinflamatório não salicilato, Fenilbutazona
(agrunulocitose)
1963: Surge a Indometacina, também derivado não salicilato
(derivado do ácido indolacético)
AINEs tradicionais: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam,
tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac,
nimesulida, fentiazac, e muitos outros
COXIBES: recentemente
ESTRUTURA MOLECULAR
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
COMPÕEM UM GRUPO HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS,
QUE CONSISTE DE UM OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A
UM GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL.
SÃO ÁCIDOS ORGÂNICOS FRACOS (ÁCICOS CARBOXÍLICOS)
ESTRUTURA MOLECULAR
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Ácido
Salicílico Ácido
Acetilsalicílico
(AAS)
FARMACOCINÉTICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações
entéricas e de liberação lenta
Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as
frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não
atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os
mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram
mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do
humor e na função cognitiva
Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no
fígado
Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA
INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO
DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO
(AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).
INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA. Lewis e Whittle, 1977
DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS. Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E
COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E
EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO
INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA
INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO
DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO
(AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG).
REAÇÕES MEDIADAS PELAS COXS, A PARTIR DO AA
PRODUZEM PGG2, QUE SOB AÇÃO DA PEROXIDASE FORMA
PGH2, SENDO ENTÃO CONVERTIDAS ÀS PROSTAGLANDINAS
(PG), PROSTACICLINAS (PGI2) E TROMBOXANOS (TX).
PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES
Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO)
FARMACODINÂMICA Origem celular
Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2 PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Fosfolipase A2
Tromboxano sintase
peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA
SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS
AINE seletivo para COX-2
Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
PGE2
INFLAMAÇÃO
TXA2
PGI2
PGE2
Plaquetas Endotélio
Rim
Estômago
PGI2
Macrófagos
Endotélio
Mastócitos
PGD2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
Origem celular
PROSTANOIDES
Estímulo fisiológico
COX-1
(constitutiva)
Estímulo inflamatório
COX-2
(induzida)
• Vasodilatação: Edema
• Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias
• Estimulam os Centro Hipotalâmicos
Termorreguladores: Febre
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
• Auxiliam na manutenção da
integridade da mucosa gastroduodenal
• Homeostase vascular
• Agregação plaquetária
• Modulação do fluxo plasmático renal
É Constitutiva em alguns tecidos como:
cérebro, rins, osso e provavelmente no
sistema reprodutor feminino
FARMACODINÂMICA
Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS
Ácido araquidônico COX
FLA2
PGG2
PGH2 PGI2
TXA2
PGE2 PGD2 PGF2
Tromboxano sintase
Peroxidase
TXB2
Prostaciclina-
sintase
Isomerases
AINES Fosfolipídeos da membrana celular
INIBIÇÃO DA COX
Inativação irreversível
(ligação covalente)
Inibição competitiva
reversível
Inibição não competitiva
reversível rápida
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO
INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS.
PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM
COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS.
COX Histamina
Leucotrienos
Bradicinina
Complemento
Vasodilatação
Permeabilidade
vascular
PGs
Vasodilatação Permeabilidade
vascular
+
AINES
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo
Macrófagos
EFEITO ANTIPIRÉTICO
Hipotálamo
PGEs
PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL
FEBRE
COX
AINES
Endotélio
IL-1
IL-6
TNF
IFN-
IL-8
_
INFLAMAÇÃO
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
EFEITO ANALGÉSICO
Nociceptor sensibilizado
PGEs e PGIs
Bradicinina Serotonina
Histamina
DOR
Estímulos térmicos
Estímulos mecânicos
Nociceptor
COX
AINES
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
FARMACODINÂMICA
EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS
PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO
PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E
BRONCOPESPASMO.
O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO
DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O
PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL.
EFEITOS COLATERAIS
Gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos
Diarreia / constipação
Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias
Distúrbios gastrointestinais
Hemorragia grave / perfurações
Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa
Efeito farmacológico
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EFEITOS COLATERAIS
Reações Cutâneas Erupções leves
Urticárias
Reações de fotossensibilidade
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Efeitos Renais Adversos Insuficiência renal aguda:
Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina
Nefropatia analgésica: Nefrite crônica
Necrose papilar renal
EFEITOS COLATERAIS
Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)
Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)
COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)
Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos
A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO
ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE
EVENTOS CARDIOVASCULARES
• Aumento do efeito tromboembólico:
Infarto agudo do miocárdio
Angina instável
Morte súbita
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EFEITOS COLATERAIS
Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES)
Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2)
COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2)
Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos
A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO
ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE
EVENTOS CARDIOVASCULARES
• Retenção de sódio e água
Elevação da pressão arterial
Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
EFEITOS COLATERAIS
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
Pulmonar: Inibição da Via da COX
Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de
Leucotrienos:
Broncoconstricção: agrava a asma
Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos
EFEITOS COLATERAIS
Hepáticos
Hematológicos
Sistema Nervoso Central
FARMACODINÂMICA
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico
2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido
Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico
3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona
4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol
5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina
7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco
8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida
9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno
10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican,
Meloxican
11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2:
Rofecoxibe
Celecoxibe
Valdecoxibe
Etoricoxibe
Lumiracoxibe
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Classificação dos AINE
Seletividade para as COX
Não Seletivos (COX-1 e COX-2)
Tradicionais
Seletivos para COX-2
COXIBES
Aspirina Rofecoxibe (Vioxx)
Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra)
Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra)
Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia)
Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige)
Diclofenaco (Voltaren)
Piroxicam (Feldene)
Meloxican (Movatec)
Cetoprofeno (Profenid)
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
CLASSIFICAÇÃO DOS AINE
Classificação dos AINE
Seletividade para as COX
Seletivo da
COX-1
Não Seletivo da
COX-1
Seletivo da
COX-2
Altamente Seletivo
da COX-2
Aspirina Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe
Indometacina Etedolaco Eterocoxibe
Piroxican Nemesulida Valdecoxibe
Diclorenaco Rofecoxibe
Ibuprofeno Lumiracoxibe
Nabumetona
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
AINE MAIS UTILIZADOS
• Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax)
• Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS)
• Paracetamol (Dôrico, Tylenol)
• Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin)
• Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan)
• Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin)
• Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid)
• Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular)
• Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac)
• Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat)
Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE
AINE MAIS UTILIZADOS
• Indometacina (Indocid)
• Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam)
• Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil)
• Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil)
• Nabumetona (Relifex)
• Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid)
• Parecoxibe
• Etodolaco (Flancox)
• Etoricoxibe (Arcoxia)
• Celecoxibe (Celebra)
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