farmacologia do sna

Farmacologia do SNA

Prof. Ms. Daniele Cazoni Balthazar

• Todos os estímulos do nosso ambiente Todos os estímulos do nosso ambiente causam, nos seres humanos, sensações como causam, nos seres humanos, sensações como

dor e calor. Todos os sentimentos, dor e calor. Todos os sentimentos, pensamentos, programação de respostas pensamentos, programação de respostas

emocionais e motoras, causas de distúrbios emocionais e motoras, causas de distúrbios mentais, e qualquer outra ação ou sensação mentais, e qualquer outra ação ou sensação do ser humano, não podem ser entendidas do ser humano, não podem ser entendidas

sem o conhecimento do processo de sem o conhecimento do processo de comunicação entre os neurônios.comunicação entre os neurônios.

SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO

SINAPSE QUÍMICASINAPSE QUÍMICA

• A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do sinal no sistema nervoso centraL da espécie humana são as sinapses químicas, que sempre transmitem esse sinal em uma direção, ou seja, possuem uma condução unidirecional.

• Essa é uma característica importante desse tipo de sinapse, permitindo que os sinais atinjam alvos específicos.

• Esse evento se inicia com a secreção de uma substância química chamada neurotransmissor, que irá atuar em proteínas receptoras presentes na membrana do neurônio subsequente, promovendo a excitação ou inibição.

As substâncias neurotransmissoras mais conhecidas são: acetilcolina, norepinefrina, epinefrina, histamina, ácido gama-aminobutírico, glicina, serotomina e

glutamato.

SNC• Na sinapse química o terminal pré-sinático é separado do corpo celular do

neurônio pós-sinático pela fenda sináptica. • O terminal pré-sináptico possui vesículas transmissoras que contém

substâncias transmissoras que serão liberadas na fenda sináptica, essa liberação é controlada por canais de cálcio dependentes de voltagem.

• O potencial de ação despolariza a membrana pré-sináptica, os canais de cálcio se abrem e íons de cálcio entram no terminal pré-sináptico, que se ligam a proteínas especiais, chamadas de sítio de liberação, que se encontram na superfície interna da membrana pré-sináptica, fazendo com que esses sítios se abram liberando as vesículas transmissoras, que podem ter função inibitória ou exitatória.

• As vesículas transmissoras, liberadas na fenda sináptica, passam para o terminal pós-sináptico.

• A membrana do neurônio pós-sináptico possui um grande número de proteínas receptoras, cujas moléculas podem possuir componentes de ligação onde o neurotransmissor, que está na fenda sináptica, se liga a um componente ionóforo, que atravessa toda a membrana pós-sináptica até alcançar o interior do neurônio pós-sináptico.

• O componente ionóforo pode ser de canal iônico, que permite a passagem de tipos específicos de íons.

• Os canais iônicos podem ser do tipo catiônios, que conduzem íons de sódio, ou do tipo aniônico, que passam íons cloreto.

SNC• Os canais catiônicos permitem a entrada de cargas positivas, promovendo

a excitação do neurônio. Portanto as substâncias transmissoras que abrem esses canais são chamadas de transmissores excitatórios. Os canais aniônicos permitem a entrada de cargas negativas, promovendo a inibição do neurônio, desse modo as substâncias transmissoras que abrem esses canais são chamadas de transmissores inibitórios.

• O componente ionóforo também pode ser um ativador de segundo mensageiro, uma molécula que projeta-se para o citoplasma da célula e ativa uma ou mais substâncias localizadas no interior do neurônio pós-sináptico, promovendo aumento ou diminuição de funções celulares específicas.

SNASNA

Regula processos corpóreos que não estão Regula processos corpóreos que não estão sob a dependência direta do controle sob a dependência direta do controle

voluntário.voluntário.

Ex: manter respiração; freqüência cardíaca; Ex: manter respiração; freqüência cardíaca; produção de urina produção de urina

OLHO:OLHO:11- Midríase- Midríase

CORAÇÃO:CORAÇÃO:1 1 - - F.C. e Contratilidade F.C. e Contratilidade

ARTERÍOLAS:ARTERÍOLAS:Pele e Mucosa - Pele e Mucosa - 11; ; 2 2 - Contração- Contração

Vísceras Abdominais - Vísceras Abdominais - 11- Contração- Contração

Músc. Esquelético - Músc. Esquelético - 2 2 - Dilatação- Dilatação

PULMÃO:PULMÃO:2 2 - Broncodilatação- Broncodilatação

FÍGADO:FÍGADO:2 2 - Gliconeogênese- Gliconeogênese

MÚSCULO ESQUELÉTICO:MÚSCULO ESQUELÉTICO:2 2 - - Contratilidade e Glicogenólise Contratilidade e Glicogenólise

SNASNA

NEUROTRANSMISSORESNEUROTRANSMISSORES

ACETILCOLINAACETILCOLINAPARASSIMPÁTICOPARASSIMPÁTICO

NORADRENALINANORADRENALINASIMPÁTICOSIMPÁTICO

Componente central do SNAComponente central do SNA

HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO : Controla homeostasia interna e : Controla homeostasia interna e estabelece padrões comportamentaisestabelece padrões comportamentais

NEURÔNIOS: transmissão de informações via NEURÔNIOS: transmissão de informações via neurotransmissores ou mediadores químicos, no neurotransmissores ou mediadores químicos, no sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR; LIBERAR; sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR; LIBERAR; UTILIZAR E INATIVAR. UTILIZAR E INATIVAR.

SINAPSESINAPSE

Vesículas pré sinápticasVesículas pré sinápticas

• Responsável pela liberação do neurotransmissor Responsável pela liberação do neurotransmissor

• Existem 3 tipos de vesículas intra axonaisExistem 3 tipos de vesículas intra axonais

1- Agranulares – associadas a acetilcolina1- Agranulares – associadas a acetilcolina

2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina

3- Granulares grandes – liberam noradrenalina; 3- Granulares grandes – liberam noradrenalina; serotoninas ou outros.serotoninas ou outros.

Substância química liberada pela terminação nervosa. Substância química liberada pela terminação nervosa. Interação com seus receptores, estimulando ou Interação com seus receptores, estimulando ou

inibindo a célula. inibindo a célula.

FUNÇÂO: FUNÇÂO:

• contração e relaxamento muscularcontração e relaxamento muscular

• secreção ou inibição de substâncias (via glândula)secreção ou inibição de substâncias (via glândula)

• Estimula produção de enzima; hormôniosEstimula produção de enzima; hormônios

• Regulam o SNCRegulam o SNC

• Regulam nossos movimentos; comportamento; vida afetivaRegulam nossos movimentos; comportamento; vida afetiva

EXEMPLOS DE ALGUNS: EXEMPLOS DE ALGUNS:

• ACETILCOLINAACETILCOLINA

• NORADRENALINANORADRENALINA

• DOPAMINADOPAMINA

• ADRENALINAADRENALINA

• GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA)GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA)

• ENDORFINASENDORFINAS

• SEROTONINASSEROTONINAS

• SUBSTÂNCIAS PSUBSTÂNCIAS P

Sistema Nervoso Autônomo

• Enerva a maioria dos tecidos.• Mantém o equilíbrio interno do corpo.• Estimula a musculatura lisa, cardíaca e

glândulas.• Involuntário• Medular e ganglionar

• SIMPÁTICO– ADRENÉRGICO– TORACOLOMBAR– CATABÓLICO– SISTEMA DE

DESGASTE

• PARASSIMPÁTICO– COLINÉRGICO– CRANIOSSACRAL– ANABÓLICO– SISTEMA DE

CONSERVAÇÃO

SIMPÁTICO:• Gânglios • Neurotransmissores• Receptores• Sistema de desgaste• Luta ou fuga

– Taquicardia– Midríase– Broncodilatação– Glicogenólise– Sudorese– Parada na digestão– Aumento da FR

• Resposta geral

Parassimpático• Gânglios• Neurotransmissores• Receptores• Sistema de conservação• Descanso• Funcional• Resposta local

ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO

Íris Dilatação da pupila(midríase) Constrição da pupila(miose)

Glândula lacrimal Vasoconscrição;

Pouco efeito sobre a secreção.

Secreção abundante.

Glândulas salivares Vasoconscrição; secreção viscosa e pouco abundante.

Vasodilatação; secreção fluída e abundante.

Glândulas sudoríparas Secreção copiosa

( fibras colinérgicas )

Ausência de inervação.

Músculos eretores dos pelos

Ereção dos pelos. Ausência de inervação.

Coração Aceleração do ritimo cardíaco;

Dilatação das coronárias.

Diminuição do ritmo cardíaco;

Constrição das coronárias.

Brônquios Dilatação Constrição

Tubo digestivo Diminuição do peristaltismo e

fechamento dos esficteres.

Aumento do peristaltismo e abertura dos esficteres.

ORGÃO SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO

Bexiga Pouca ou nenhuma ação. Contração da parede promovendo o esvaziamento.

Genitais masculinos Vasoconstrição; ejaculação. Vasodilatação; ereção.

Glândula supra-renal Secreção de adrenalina( através fibras pré-ganglionares)

Nenhuma ação.

Vasos sanguíneos dos troncos e das extremidades

Vasoconstrição***(α) Nenhuma ação; inervação possivelmente ausente.

Molécula transmissora Derivada de Local de síntese

Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpáticos

Serotonina 5-Hidroxitriptamina (5-HT)

Triptofano SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas

GABA Glutamato SNC

Glutamato SNC

Aspartato SNC

Glicina Espinha dorsal

Histamina Histidina Hipotálamo

Metabolismo

da epinefrinaTirosine Medula adrenal, algumas células do SNC

Metabolismo da

norepinefrinaTirosina SNC, nervos simpáticos

Metablolismo da

dopaminaTirosina SNC

Adenosina ATP SNC, nervos periféricos

ATP nervos simpáticos, sensoriais e entéricos

Óxido nítrico, NO Arginina SNC, trato gastrointestinal

Neurotransmissão Adrenérgica

Prof. Ms Daniele Cazoni Balthazar

• Os impulsos nervosos são transmitidos nas sinapses através da liberação de neurotransmissores.

• Quando um impulso nervoso ou potencial de ação alcança o fim de um axônio pré-sináptico, as moléculas dos neurotransmissores são liberadas no espaço sináptico.

• Os neurotransmissors constituem um grupo variado de compostos químicos.

Recordando...

• A transmissão sináptica refere-se à propagação dos impulsos nervosos de uma célula nervosa a outra.

• Isso ocorre em estruturas celulares especializadas, conhecidas como sinapses--- na qual o axônio de um neurônio pré-sináptico combina-se em algum local com o neurônio pós-sináptico.

Transmissão Sináptica

Sinapse

• Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina

• No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós-ganglionares para os órgãos efetuadores.

Neurônios Adrenérgicos

• Síntese• Etsocagem• Liberação• Ligação ao receptor• Remoção da NA

Noradrenalina

• A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sangüínea.

• A tirosina é transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+).

Síntese da Noradrenalina

• A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina).

• A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase (também denominada L-amino-descarboxilase ácida aromática), sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina.

• A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina

• em noradrenalina

• Na medula da adrenal, a noradrenalina é metilada para produzir adrenalina; ambas são estocadas na células cromafin.

• A estimulação na medula da adrenal libera 80% Ad e 20% NA.

• Tirosina = aminoácido Tirosina = aminoácido

•Tirosina hidroxilaseTirosina hidroxilase

•DOPA= diidroxifenilalaninaDOPA= diidroxifenilalanina

•DOPA descaboxilaseDOPA descaboxilase

•Dopamina β hidroxilaseDopamina β hidroxilase

•Feniletanolamina N metil Feniletanolamina N metil transferasetransferase

• Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal adrenérgico e varicosidades).

• A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão – evita destruição enzimática – complexo inativo), até liberação por estímulo

Estocagem da NA

• Um potencial de ação que chega a terminação nervosa (despolarização – libera ach – aumenta permeabilidade ao cálcio) desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio.

• Este aumento de cálcio faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a extrusão do seu conteúdo na fenda sináptica.

• Esta liberação é bloqueada por fármacos como a guanetidina.

Liberção da NA

Liberação da NA

MAOMAO

CaCa2+2+

XXCaCa2+2+

RESPOSTA

NANAAMPcAMPc

(-)(-)

COMTCOMTNANA

NANANANA

• A NA liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal.

• Ocorre um evento em cascata dentro da célula, resultando na formação do segundo mensageiro intracelular

• Receptores adrenérgicos usam ambos, os sistemas de segundo mensageiro: AMPc e/ou IP3 e DAG para transmitir o sinal para dentro do órgão efetor.

Ligação aos Receptores

• Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula pré-sináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo.

• A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação.

Após ligação aos receptores

• As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina.

• A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido vanilmandélico

Enzimático

MAOMAO

CaCa2+2+

XXCaCa2+2+

RESPOSTA

NANAAMPcAMPc

(-)(-)

COMTCOMTNANA

NANANANA

A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes.

As terminações nervosas adrenérgicas têm a capacidade também de recapturar a noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas pré-sinápticas, também através de outro sistema de transporte.

Enzimático

Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina e iniciam uma

seqüência de reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros

intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a

ação gerada na célula efetuadora.Condições como o exercício, o frio, o trauma, o

pânico e a hipoglicemia ativam os neurôniossimpáticos.

Fármacos Agonistas Adrenérgicos

No sistema nervoso simpático, 2 classes de adrenoceptores são distinguidos alfa e beta, e são identificados baseado nas respostas dos adrenérgicos agonistas: epinefrina, norepinefrina e isoproterenol.

1 ) Os alfa receptores são subdivididos em alfa 1 e alfa 2.

Para os receptores alfa existe uma ordem decrescente de resposta: epinefrina >= norepinefrina >> isoproterenol

Receptores Adrenérgicos

1. Receptores alfa 1: estão presentes na membrana dos órgãos efetores pós- sinápticos e são mediadores de efeitos clássicos.Ex: constricção dos músculos lisosAtivação de alfa l receptores inicia uma série de reações:=>ativação da proteína G da fosfolipase C, => geração de IP3 (inusitol tri fosfato ), => causando liberação de Ca++ do retículo endoplasmático para o citosol.

2- Receptores alfa2: localizados nos terminais dos nervos pré-sinápticos e em outras células como a célula beta do pâncreas.

Com a norepinefrina na fenda sináptica haverá a estimulação do alfa l,com suas reações acima citada, assim como a estimulação do receptor alfa2 na membrana do próprio neurônio. Esta estimulação do alfa2 causa um "feedback" inibidor da própria liberação da norepinefrina

• O alfa2 serve como mecanismo modulador local para a diminuição do neuromediador sináptico.Os alfa2 são mediados pela inibição da adenilciclase e o controle do nível de AMPc intracelular.

Beta receptores:

Os beta receptores exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa receptores. Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta: isoproterenol > epinefrina > norepinefrina.

Os beta receptores são divididos em Beta 1 e Beta 2.O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade para a epinefrina e norepinefrina.

O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina do que a norepinefrina.Recepção do neurotransmissor através do beta l ou beta 2 resulta na ativação da adenilciclase aumentando a concentração de AMPc dentro da célula.

São conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenérgicos:

Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3.

Logo...

• Alfa 1: Vasoconstrição –aaumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial –midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal.

• Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular.

Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da

contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena

diminuição da resistência periférica –aumento da glicogenólise muscular e hepática –

aumento da liberação de glucagon –relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor

muscular.Beta 3 - Termogênese e lipólise.

As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são

denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde ao

diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação, entretanto,

a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem metabolizadas

pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal.

Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e,

possui maior duração.

Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores.

O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células.

Agonistas adrenérgicos

• Os agonistas adrenérgicos podem ser de:

• Ação direta • Ação indireta• Ação mista.

Agonistas Adrenérgicos

Agonistas de ação indireta – são os que não afetam diretamente os receptores pós-sinápticos, mas provocam a liberação de noradrenalina dos terminais adrenérgicos.

Os fármacos de ação indireta são: anfetamina – tiramina.

Agonistas de ação mista – são os que ativam os receptores adrenérgicos na membrana póssináptica, e, causam a liberação de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos).

Os fármacos de ação mista são: efedrina – metaraminol

1. Agonistas de ação direta - São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal.

Os fármacos de ação direta são: adrenalina – noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina – dopamina – dobutamina – fenilefrina – metoxamina – clonidina – metaproterenol ou orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol.

Adrenalina

• Estimula predominantemente o receptor adrenérgico beta 1,

• Possui também embora também tenha ação sobre o receptor alfa 1 e outros receptores

• Aumenta a força de contração do miocárdio e freqüência cardíaca.

Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta

Adrenalina• Contrai as arteríolas da pele, das membranas

mucosas (sobre receptores alfa);• Provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do

fígado e musculatura esquelética ocorre aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica

• É um dos vasopressores mais potentes

Adrenalina• Provoca a elevação da glicemia devido estimular

a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina. Também provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos.

• É utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em potencial), e, do choque anafilático.

• Adrenalina

• Utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação de histamina.

• Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000 partes de adrenalina) aumentando a duraçãoda anestesia:

• vasoconstrição reduz o fluxo sangüíneo local na regiãoreduz a velocidade de absorção do anestésico

• Oftalmologia = é utilizada no tratamento do glaucoma.

A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula endotraqueal, inalação, e, ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser administradas por

• Via oral = são inativadas pelas enzimas intestinais.

Efeitos adversos:• Arritmia cardíaca • Hemorragia • Hiperglicemia• Ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no

SNC).• Pode também provocar o edema pulmonar. Em

pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser reduzida,pois, aumenta as ações cardiovasculares

Interações medicamentosas:• Adrenalina + digoxina = aumento das arritmias• Adrenalina + bloqueadores adrenérgicos =

aumento ou diminuição da pressão arterial e a freqüência cardíaca.

Noradrenalina • Utilizada no tratamento do choque• Sua ação ocorre predominantemente sobre o

receptor adrenérgico alfa 1 e beta.• Nunca é utilizada no tratamento da asma.

Provoca aumento da pressão arterial sistólica e diastólica devido a vasoconstrição da maioria dos vasos sangüíneos incluindo do rim.

Efeitos adversos

• Disritmias ventriculares,• Intensa vasoconstrição• Hipertensão arterial.

Isoproterenol

• Catecolamina sintética que estimula (agonista) predominantemente os

• receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2.• Utilizado no tratamento do bloqueio átrio-

ventricular ou da parada cardíaca, pois, provoca a estimulação cardíaca (através dos receptores beta-1).

Isoproterenol• Embora produza rápida broncodilatação (através

dos receptores beta-2) que deve ser por via inalatória, pouco tem sido usado no tratamento da asma, devido aos efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina.

• A forma injetável é usada no tratamento do choque.

• Ação curta é eficientemente biotransformada pelo COMT.

Dopamina• Estimula predominantemente os receptores

adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1 (em doses baixas).

• Consiste no precursor metabólico da adrenalina, e, ocorre normalmente no

• SNC, nos gânglios de base e na medula adrenal.

• A dopamina é fármaco de escolha para o tratamento do choque, tem sido também usada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Aumentando a pressão sangüínea devido à estimulação do coração (no receptor beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea renal e do baço.

• No rim aumenta a filtração glomerular provocando a diurese de sódio

• A única via de administração é intravenosa em infusão, inclusive pode causar necrose

• tecidual em conseqüência do extravasamento durante a infusão. Não deve ser diluída em

• solução alcalina (bicarbonato de sódio), podendo ser diluída em soro fisiológico 0,9%, mas, preferencialmente, em soro glicosado 5%. A alcalinização das soluções de adrenalina ou

• dopamina com bicarbonato produz a formação de pigmentos escuros (semelhantes à melanina) provenientes de pequena fração de catecolamina ativada, além da possibilidade de formar precipitado que pode obstruir a via de infusões, e, formar êmbolos.

• Como a dopamina é metabolizada pelo ácido homovanílico, seus efeitos adversos são fugazes, como a hipertensão, náusea e arritmia.

• Os sinais clássicos do choque cardiogênico são: Hipotensão arterial, pulso rápido e fraco,

• hipóxia ou anóxia cerebral, diminuição do débito urinário, e, pele fria e úmida.

• A alcalinização das soluções de adrenalina ou• dopamina com bicarbonato produz a formação de

pigmentos escuros (semelhantes à melanina) provenientes de pequena fração de catecolamina ativada, além da possibilidade de formar precipitado que pode obstruir a via de infusões, e, formar êmbolos.

• Como a dopamina é metabolizada pelo ácido homovanílico, seus efeitos adversos são fugazes, como a hipertensão, náusea e arritmia.

• Os sinais clássicos do choque cardiogênico são: Hipotensão arterial, pulso rápido e fraco,

• hipóxia ou anóxia cerebral, diminuição do débito urinário, e, pele fria e úmida.

Neurotransmissão Colinérgica

Prof. MsC Daniele Cazoni Balthazar

1) Síntese da Acetilcolina

É sintetizado no citosol do neurônio a partir da coenzima A (mitocôndria) e da

colina (fenda sináptica).

Coenzima ACoenzima A ColinaColina

Catalizada pela O acetil transferaseCatalizada pela O acetil transferase

AcetilcolinaAcetilcolina

2) Estocagem da Acetilcolina

• Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal axônico).

3) Liberação de Acetilcolina:• Ocorre um potencial de ação ou impulso

nervoso que chega a terminação nervosa levando a despolarização

• aumenta permeabilidade ao cálcio - desencadeia um influxo de cálcio do extracelular para o citoplasma do neurônio – leva a liberação Ach.

• Este aumento de cálcio faz com que as vesículas intraneuronais se fundam com a membrana celular e permitam a extrusão do seu conteúdo na fenda sináptica.

4. Ligação com o receptor:

• A Ach liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor (colinérgicos; colinomiméticos; coliniceptores) pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do nervo terminal.

• Ex: Nicotínicos ou N colinérgicosMuscarínicos ou M colinérgicos

5. Remoção da Acetilcolina

A remoção da acetilcolina pode se dar por três caminhos:

1. Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação.

2. Ser metabolizada pela acetilcolinesterase. 3. Ser recaptada.

Receptores

• Nicotínicos

• Muscarínicos

Receptores nicotínicos

• Receptores nicotínicos:Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana

plasmática de algumas células, cuja abertura é desencadeada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico.

O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista selectivo descrito é o curare (d-tubocurarina).

Transmissão Colinérgica

Receptores nicotínicos

Divididos em três classes principais:• Muscular = são confinados à junção neuromuscular

esquelética• Ganglionar = responsáveis pela transmissão nos

ganglios simpáticos e parassimpáticos• Do SNC = encontram-se disseminados no cérebro e

são heterogêneos quanto a sua composição

Receptores Nicotínicos

• Atuação sobre o receptor do tipo ganglionar:• Carbacol: instrumento experimental.• Trimetafan: uso clínico, porém raro.• Principal efeito sobre sistema cardiovascular.• Redução da pressão arterial na cirurgia e em

emergências.• Ação curta

Receptores Nicotínicos

• Atuação sobre o receptor do SNC• Mecamilamina:• Inicialmente utilizada para redução da PA

(1950).• Adesivos contra dependência nicotínica.• Estudos para uso de adesivos para o

tratamento de alcoolismo.

Receptores Muscarínicos

• São receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G, presentes no corpo humano e animal.

• São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas "muscarínicas“.

• Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que activa selectivamente estes receptores.

• O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna.

Receptores Muscarínicos

• Receptores muscarínicos:• 5 receptores distintos• M1: neurais• M2: cardíacos• M3: glandulares/ musculares lisos• M4 e M5: SNC• Papel funcional não está bem elucidado.

Agonistas Colinérgicos

• Fármaco ou medicamento agonista colinérgico, são os caracterizados pelos efeitos que produzem de modo semelhante aos da acetilcolina, e, agindo ao nível da sinapse colinérgica (do sistema nervosos autônomo parassimpático).

• Os fármacos agonistas colinérgicos ou parassimpaticomiméticos ou colinomiméticos são distribuídos em dois grupos:

Agonistas colinérgicos

• Agonistas colinérgicos de ação direta, também denominados de colinérgicos diretos ou colinomiméticos diretos ou parassimpaticomiméticos diretos :que agem nos receptores colinérgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas semelhantes às provocadas pela estimulação do parassimpático.

• Agonistas colinérgicos de ação indireta, também denominados de colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos indiretos – que embora não tenham ação direta sobre os receptores colinérgicos, são drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos

Agonistas colinérgicos

• Estes inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversíveis e irreversíveis.

• Pouca seletividade = efeitos adversos

FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA

• Mais utilizados: Betanecol, e, a pilocarpina.• O betanecol (Liberan))• É um éster da colina, que não é hidrolisado pela acetilcolina, e,

possui intensa atividade muscarínica, e, pouca ou nenhuma ação nicotínica.

• Devido a ação de estimular o músculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trígono e o esfíncter, provocando a expulsão da urina, o betanecol é utilizado para estimular a bexiga atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção urinária não-obstrutiva pós-operatória.

• Efeitos adversos:• efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada, como a

queda da pressão arterial, a sudorese, a salivação, o rubor cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o broncoespasmo

• Via de administração do betanecol : oral ou subcutânea, não devendo ser

• utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos

• adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotensão arterial.

• Contra-indicação: úlcera péptica, asma, insuficiência coronária, e , hipertireoidismo.

• A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de atravessar a membrana conjuntival, e, consiste em uma amina terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. É muito menos potente do que a acetilcolina, possui atividade muscarínica.

• Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar, provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para terapêutica do glaucoma, principalmente em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a pressão intra-ocular.

• Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente em idosos com a idade avançada provocando confusão), e, produzir distúrbios de natureza central, e, produzir sudorese e salivação profusas.

• A via de administração da pilocarpina é unicamente ocular.

FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA OU

ANTICOLINESTERÁSICOS• Mecanismo de ação: inibem a enzima

acetilcolinesterase, prolongando a ação da acetilcolina;

• Provocam a potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular.

• Estes anticolinesterásicos podem ser:• reversíveis, se a ação não for prolongada, e,• irreversíveis, se esta ação for prolongada.

• Fármacos anticolinesterásicos reversíveis: Fisostigmina – neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC.

• A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus),• alcalóide que consiste em uma amina terciária,• bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase• potencializa a atividade colinérgica em todo o

organismo• A duração de ação : 2 a 4 horas.

• Usos clínicos da fisostigmina:• tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração

do músculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a pressão intraocular,

• tratamento da superdosagem de fármacos com atividade anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no SNC

• Utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes órgãos.

• Vias de administração :• Para tratamento sistêmico, a fisostigmina pode ser

administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em todos os locais de aplicação,

• ***Distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos tóxicos, inclusive convulsões

Neostigmina (Prostigmine):]• Derivado do trimetilbenzenamínio, • Mecanismo de ação: inibe reversivelmente a enzima

acetilcolinesterase• É mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC, tendo

atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa do que a fisostigmina.

• Duração de ação: 2 a 4 horas.• Efeitos adversos da neostigmina: estimulação colinérgica

generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão arterial, náusea, dor abdominal, diarréia e broncoespasmo.

• A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutânea, intramuscular e intravenosa.

• Indicações: Atonia do intestino e bexiga; miastenia grave (prolongando a duração da acetilcolina na placa motora terminal, conseqüentemente, aumentando a força muscular);

• como antídoto a agentes bloqueadores neuromusculares (por exemplo, a tubocurarina)

• A neostigmina é mais útil no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a fisostigmina tem menor potencia na junção neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto, a fisostigmina é mais útil do que a neostigmina em condições de etiologia central, como por

• exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a

• neostigmina não atinge o SNC).

• A piridostigmina (Mestinon):• derivado do metilpiridínio• Mecanismo de ação: inibidor da

acetilcolinsterase• Duração de ação: 3 a 6 horas

• *tempo de ação maior do que a neostigmina, e, a fisostigmina, também é utilizado no tratamento da miastenia grave e como antídoto de agentes bloqueadores neuromusculares.

• A piridostigminae a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (ésteres do ácido carbâmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores nicotínicos existentes no músculo esquelético.

• Os efeitos adversos são semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com menor incidência de bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal.

• A via de administração é de acordo com a forma farmacêutica.

• O edrofônio (Tensilon):• consiste em uma amina quaternária,• Ações farmacológicas semelhantes às da neostigmina, porém

possui ação de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo utilizada em administração venosa, geralmente para fins de diagnóstico da miastenia grave, provocando rápido aumento da força muscular, **O excesso pode levar a uma crise colinérgica.

• Tem sido também referido o uso do edrofônio para reverter os efeitos do bloqueador neuromuscular após uma cirurgia

INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO

SNC • Consistem nos fármacos utilizados no tratamento da Doença

de Alzheimer, pois tem facilidade em penetrar no SNC, e, com ação inibitória (reversível) da enzima acetilcolinesterase, conseqüentemente, aumentando o nível de acetilcolina.

• A Doença de Alzheimer consiste em doença neurodegenerativa de desenvolvimento lento provocando a perda progressiva da memória, e, da função cognitiva (a cognição), comprometendo também capacidade de auto cuidado dos indivíduos, levando à demência.

• Estudos indicam que essas alterações funcionais são resultantes inicialmente da perda da transmissão colinérgica no neocórtex.

• A tacrina é considerada hepatotóxica, e, todos os fármacos atualmente utilizados no tratamento da doença, embora proporcionem melhora da função cognitiva, principalmente, em pacientes com alterações discretas a moderadas, mas, não retardam a evolução da doença.

• Estes fármacos não devem prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com história de asma, condução atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestinal.

• Os anticolinesterásicos irreversíveis correspondem aos compostos organofosforados

sintéticos que possuem a capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima

• aceticolinesterase, com ação bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da concentração de acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada. As únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica é o isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e, oecotiofato (Phospholine iodide) utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do

• glaucoma.

• A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis foi desenvolvida com finalidade bélica, e, são também utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado intoxicações. Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversível dura cerca de 100 horas.

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