farmakolog gözüyle metabolik sendrom - onersuzer · receptor-gama) reseptörlerini aktive...

1

11

Farmakolog GözüyleMetabolik Sendrom

Prof. Dr. Öner SüzerCerrahpaşa Tıp Fakültesi

Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD www.onersuzer.com

osuzer@istanbul.edu.tr

22

Siz bir çekiçseniz,her şey çivi gibi görünür...

2

33

Sendrom X(X = bilinmeyen)

Metabolik sendrom

İnsülin rezistansı sendromu(X = insülin rezistansı)

44

Sendrom X(X = bilinmeyen)

Metabolik sendrom

İnsülin rezistansı sendromu(X = insülin rezistansı)

3

55

Sendrom X(X = bilinmeyen)

Metabolik sendrom

İnsülin rezistansı sendromu(X = insülin rezistansı?)

66

1974’de tanımlandığı şekliyle metabolik sendrom

İnsülin rezistansıKompensatuar hiperinsülinemiGlukoz toleransında değişikliklerPlazma trigliserit konsantrasyonunda artışPlazma HDL kolesterol konsantrasyonunda düşüş

Cell Metabolism 2005, 1: 9-14

4

77

Metabolik sendromun tanı kriterleri (DSÖ 1998)

Diyabet, bozulmuş açlık glikozu, bozulmuş glikoz toleransı veya insülin direnci ile birlikte aşağıdaki faktörlerden en az ikisinin birlikte olması: Hipertansiyon (> 160/90 mm Hg)HiperlipidemiSantral obeziteMikroalbuminüri

88

Metabolik sendromun tanı kriterleri (ATP III)

Aşağıdaki 5 risk belirleyicisinden en az üçünün bulunması:Bel (göbek) çevresinin erkeklerde 102 cm’den, kadınlarda 88 cm’den geniş olması.HDL kolesterolün erkekte 40, kadında 50 mg/dL’den az olması.8 saat açlıktan sonra trigliseritlerin 150 mg/dL’ye eşit veya daha fazla olması.Arteriyel kan basıncının 130/85 (sistolik/diyastolik) mm Hg’ye eşit veya daha yüksek olması.Açlık kan şekerinin 110 mg/dL ve üzerinde olması veya diabetes mellituslu olma.

5

99NHLBI, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults

1010Süzer Farmakoloji, 2005 s 114

6

1111

İnsülin rezistansı nedir?

1212

Tip II diyabet gelişimindeki metabolik değişiklikler

Harrison, 2005 s 2157

7

1313Journal of Diabetes and Its Complications, 2002 16: 92-102

1414Süzer Farmakoloji, 2005 s 327

8

1515

İnsülin rezistansı sendromu

Cell Metabolism 2005, 1: 9-14

1616

İnsülin rezistansı sendromu (devam)

Cell Metabolism 2005, 1: 9-14

9

1717

İnsülin rezistansının sonuçları

Cell Metabolism 2005, 1: 9-14PCOS: polikistik over sendromu; NAFLD nonalkolik karaciğer yağlanması

1818Süzer Farmakoloji, 2005 s 324

10

1919Süzer Farmakoloji, 2005 s 325

2020Süzer Farmakoloji, 2005 s 326

11

2121

İnsülin salgılanmasını arttıran faktörlerKarbonhidratlar (glukoz, fruktoz, mannoz)Serbest yağ asitleriVagal uyarıSülfonilürelerRepaglinid

2222

Glukozla uyarılan insülin salgılanmasını arttıran faktörler

Amino asitler (örn. arjinin, lösin)cAMP artışı (β2-agonistler, aminofilin)Hormonlar (glukagon, ACTH, tiroksin, büyüme hormonu, sekretin, gastrin, pankreozimin, östrojenler, plasental laktojen, glukagon benzeri peptit 1, gastrin inhibe eden peptit, kolesistokinin)Nateglinid.

12

2323

İnsülin salgılanmasının inhibitörleriİnsülinα2-agonistler, β2-blokerlerSomatostatin, diazoksit, fenitoin, vinblastin, kolşisin.

Streptozosin, pentamidin ve alloksan selektif olarak Langerhans adacıklarında β hücrelerini parçalarlar.

2424Süzer Farmakoloji, 2005 s 322

13

2525Süzer Farmakoloji, 2005 s 322

2626

Mechanismsof Insulin Action

Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001

14

2727

IRS sonrası olaylarFosfoinositol-3 kinaz (PI3K) YOLUGlikoz transportuGlikojen senteziLipid metabolizmasıNO regülasyonuAntiinflamatuar etki

MAP KİNAZ YOLUProinflamatuar moleküllerin yapımı

• Vasküler hücre adezyon molekülü-1• Plazminojen aktivatör inhibitör-1

Hücre büyümesiHücre differansiyasyonu

2828

Mechanismsof Insulin Action

Saltiel and Kahn, Nature 414, 799-806, 2001

15

2929

IRS sonrası olaylarFosfoinositol-kinaz (PI3K )YOLUGlikoz transportuGlikojen senteziLipid metabolizmasıNO regülasyonuAntiinflamatuar etki

MAP KİNAZ YOLUProinflamatuar moleküllerin yapımı

• Vasküler hücre adezyon molekülü-1• Plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1)

Hücre büyümesiHücre differansiyasyonu

3030

İnsülin rezistansı sonucu diyabet gelişimi

European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

16

3131

İnsülin rezistansının kardiyovasküler hastalık geliştirme mekanizmaları

European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

3232

Metabolik sendromun önlenmesi/tedavisiSantral obesite tedavisiDislipidemi tedavisiHipertansiyon tedavisiİnsülin rezistansı tedavisi

17

3333

Yazın dondurma satışları artar,boğulmalar da...

Dondurma satışlarını yasaklarsanız,boğulmalar azalmaz...

3434

Yazın dondurma satışları artar,boğulmalar da...

Dondurma satışlarını yasaklarsanız,boğulmalar azalmaz...

18

3535Circulation 2004, 110: 227-239

3636Circulation 2004, 110: 227-239

19

3737Circulation 2004, 110: 227-239

3838Süzer Farmakoloji, 2005 s 113

20

3939Süzer Farmakoloji, 2005 s 115

4040Süzer Farmakoloji, 2005 s 120

21

4141

İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisiKilo verme EgzersizAkut etkileri: GLUT 4’ün membrana transportu artar.Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi oksidasyonu artar.

Farmakolojik tedaviBiguanidlerTiazolidinedionlarα-glukosidaz inhibitörlerAntioksidanlarDeneysel yaklaşımlar

4242

İnsülin rezistansının önlenmesi/tedavisiKilo verme EgzersizAkut etkileri: GLUT 4’ün membrana transportu artar.Kronik etkileri: Mitokondriyal serbest yağ asidi oksidasyonu artar.Farmakolojik tedaviBiguanidlerTiazolidinedionlar ve diğer PPAR agonistleriα-glukosidaz inhibitörleriAntioksidanlarDeneysel yaklaşımlar

22

4343

Biguanidler(buformin, fenformin, metformin)Normal bireylerde hipoglisemi oluşturmazlar. Hiperinsülinemik hastalarda diyabet gelişimini önleyebilirler veya geciktirebilirler.β-hücrelerinde insülin salınmasını arttırmazlar. Ancak, periferik dokularda, insülin etkinliğini reseptör sonrası mekanizmalarla arttırırlar. Anaerobik glikoliz artışına bağlı periferde glukoz kullanımı artar. Bu nedenle laktat seviyeleri artar ve laktik asidoz oluşabilir.Karaciğerden glukoz çıkışını azaltırlar. Glikoneogenez düşer. Glukozun ve B12 vitamininin bağırsaktan absorbsiyonu düşer.LDL ve VLDL kolesterol ile trigliserit konsantrasyonlarını düşürürken HDL’yi arttırırlar. Kullanan hastalar kilo kaybeder. Obez hastalarda tercih edilirler.Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdırlar. Ketonüriye neden olabilirler. Teratojeniktirler.

4444

Tiazolidinedionlar(pioglitazon, rosiglitazon, siglitazon, troglitazon)Dokuların insüline duyarlılığını arttıran yeni grup oral antidiabetik ilaçlardır. Adiponektinin sentez ve salınımını arttırırlar İnsülin rezistansını kırmak için kullanılırlar.Hedef hücrelerde insülin duyarlılığını arttırırlar. İnsülin salgılanmasını arttırmazlar ve hipoglisemi yapmazlar. İnsülinin hedef hücrelerinde PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-gama) reseptörlerini aktive ederler. GLUT 4’lerin sentezini arttırarak, yağ ve çizgili kas hücrelerinde glukoz girişini arttırırlar.Trigliseritleri azaltırken, HDL ve LDL’yi arttırırlar.Piyasaya ilk çıkan tiazolidinedion olan troglitazon, bazı hastalarda karaciğer yetmezliği ve ölüme neden olmuştur ve bu nedenle piyasadan çekilmiştir. Klinik tecrübeler şimdilik yetersiz olsa da, diğerlerinde bu yan etkiye henüz rastlanmamıştır. Su-tuz retansiyonu yaptıkları için konjestif kalp yetmezliğinde kontrendikedirler.

23

4545European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

4646European Journal of Pharmacology, 2004, 490: 135-146

24

4747

α-glukosidaz inhibitörleri(akarboz, miglitol, vogliboz)Tip I diyabette insülinle beraber, Tip II diyabette ise tek başına veya başka bir oral hipoglisemik ilaçla beraber kullanılabilirler.İntestinal epitelde disakkaritlerin emiliminde rol oynayanα-glukosidazı inhibe ederek glukoz emilimini azaltırlar. Kendisi hipoglisemi yapmaz ancak özellikle postprandiyal hiperglisemiyi önlerler.Ön çalışmalar akarbozun glukoz toleransı bozuk hastalarda Tip II diyabet gelişimini de önlediğini göstermektedir. En önemli yan etkileri bağırsakta çok fazla gaz oluşturmalarıdır.

4848

Diğer PPAR agonistleri

25

4949

5050

Endojen PPAR ligantları

26

5151

5252

AntioksidanlarAlfa lipoik asidN-asetil sisteinBenfotiamin (tiaminin lipidde çözünen formu)

27

5353Trends in Endocrinology and metabolism, 2004, 15: 425-431

5454Current Opinion in Pharmacology, 2004, 5: 135-142

28

5555

Deneysel yaklaşımlar...

5656

Teşekkürler