farmakologická léčba nádorových onemocnění
Post on 17-Jan-2016
321 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
Farmakologická léčba nádorových onemocnění
MUDr. Radek Lakomý
Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno
Léčba nádorových onemocnění
1) Protinádorová léčba - úplné zničení, popř. maximální možná redukce nádorových bb.
chirurgie radioterapie farmakologická léčba 2) Podpůrná léčba - odstranění, popř. zmírnění obtíží
způsobené nádorem (bolest, dušnost, kašel, krvácení) nebo protinádorovou léčbou (nevolnost, emese, mucositida, průjem, infekční a krvácivé komplikace)
Protinádorová léčba
Dělení z hlediska léčebného záměru (charakter nádoru, rozsah onemocnění a celk. stav pac.)
1) Kurativní - úplné odstranění nádoru často kombinace více léčebných modalit léčba často agresivní s přechodným
zhoršením kvality života nezbytná intenzivní podpůrná léčba
Protinádorová léčba
2) Paliativní (nekurativní) - není schopna dosáhnout vyléčení, může ale prodloužit přežití a významně zlepšit kvalitu života
též často kombinace léčebných postupů intenzivnější x šetrné režimy dle předpokládaného
vlivu na prodloužení přežití (histologie, rozsah choroby, celk. stav pacienta)
podpůrná léčba snaha o zachování maximální kvality života
Protinádorová léčba - dle vztahu k základní léčebné modalitě 1) Adjuvantní léčba – indikována
s kurativním záměrem, cíl - zničit předpokládané mikrometastázy
nejčastěji po chirurgickém odstranění primárního nádoru
základní předpoklad - senzitivita onemocnění chemoterapie, radioterapie, hormonoterapie,
imunoterapie sekvenční podání x konkomitantní standardní indikace: Ca prsu, Ca kolorekta, Ca
žaludku, Ca varlat snaha o dodržení doporučené dávky a intervalu
(podpůrná léčba – růstové faktory)
Protinádorová léčba
2) Neoadjuvantní léčba - cíl zmenšit prim. nádor (downstaging) a umožnit operabilitu se zachováním funkce orgánu, potenciální ovlivnění mikrometastáz
zpravidla předchází chirurgii (méně radioterapii) chemoterapie, hormonoterapie, radioterapie konkomitantní chemoradioterapie (Ca recta) Indikace: Ca prsu, Ca recta, Ca plic, sarkomy
Farmakologická protinádorová léčba Chemoterapie - monoterapie, kombinované
režimy, intervaly podání, aplikační cesty (systémová x regionální)
Hormonoterapie Imunoterapie Biologická léčba
Protinádorová chemoterapie, mechanismy účinku
A) antimetabolity B) porucha funkce hotové nukleové
kyseliny C) alterace mikrotubulárního proteinu D) porucha syntézy proteinů E) kombinované účinky F) poškození buněčné membrány
A) Antimetabolity
Princip účinku - porucha biosyntézy nukleových kyselin: a)inhibice enzymů metabolismu NK, b)funkce falešného nukleotidu (purinová a pyrimidinová analoga)
1) Analoga kyseliny listové (antifolika) blokáda enzymu dihydrofolátreduktázy blokují syntézu purinů, zprostředkovaně pyrimidinů Methotrexát (MTX) zrušení účinku - antidotum –tetrahydrofolát (leukovorin) porucha transportního mechanismu pro antifolika a foláty HD MTX + rescue leukovorin Indikace: hematol. malignity, osteosarkom, nádory ORL, prsu
Antimetabolity- antifolika
Raltitrexed (Tomudex)- přímý inhibitor thymidylátsyntázy, inhibice tvorby thymidinu
jako polyglutamát je retinován v buňce nejméně 24 hod
indikace – kolorektální Ca Pemetrexed (Alimta) – multitarget antifolát
(dihydrofolát-reduktáza, thymidylátsyntáza, ribonukleotidformyltransferáza)
indikace – Ca plic (NSCLC), mezotheliom
Antimetabolity - purinová analoga
1) Analoga guaninu a hypoxantinu omezené uplatnění 6-merkaptopurin 6-thioguanin
hematologické malignity (akutní leukemie) Azathioprin (Imuran), Alopurinol (Milurit)
Antimetabolity - purinová analoga
2) Analoga adeninu Fludarabin (Fludara) 2-deoxykoformycin (Pentostatin) Kladribin (Leustatin)
hematologické malignity
Antimetabolity - pyrimidinová analoga
1) Fluorované pyrimidiny - analoga uracilu 5-fluorouracil Intracelulární konverze na 5-FUMP, 2 aktivní metabolity - 5-FUTP- inkorporace
do DNA (falešný prekurzor), 5-FdUMP - inhibitor thymilátsyntázy DPD – dihydropyrimidindehydrogenáza – degradace v játrech, deficit = toxicita potenciace účinku komplex: leukovorinem - thymidylátsyntáza - fluorouridin
blokuje syntézu thymydinu, kombinace FU/FA široké indikace 5-FU – kolorektální Ca, nádory ORL, Ca pankreatu, žaludku,
žlučových cest, anu, prsu Kapecitabin (Xeloda) per os prekurzor fluoropyrimidinu (označován jako prodrug) konverze v játrech a nádorové buňce na 5-FU selektivita účinku – zvýšená koncentrace thymidinfosforylázy v nádorové
tkáni, indikace – kolorektální Ca, Ca prsu
Antimetabolity - pyrimidinová analoga
2) Analoga cytidinu Cytosin arabinosid (Cytosar)- akutní
leukémie Gemcitabin (Gemzar) - II. generace
nukleosidových analogů Indikace: Ca pankreatu, prsu, plic, moč.
měchýř NUL: flue-like sy, myelotoxicita
Antimetabolity - inhibice ribonukleotidreduktázy
Hydroxyurea (Litalir) nemá strukturální podobnost s nukleotidy řadí se mezi antimetabolity blokuje konverzi ribonukleotidu na
deoxyribonukleotid Indikace - CML, prim. polycytémie,
trombocytémie
B) Poškození struktury nukleových kyselin
zabránění replikace, transkripce
Alkylace Interkalace (vmezeření) Inhibice topoizomeráz Rozštěpení molekuly DNA
1) Alkylace
Kovalentní vazba elektrofilní skupiny alkylační látky na DNA: N-7 guaninu, jde o mono,bifunkční nebo polyfunčkní látky, chybné párování bazí při replikaci a transkripci, vznik inter či intravláknových kovalentních vazeb, odloučení purinové base nebo zlomy DNA – poškození genetické informace
účinek není vázán na specifickou fázi buněčného cyklu
silné mutageny, sekundární malignity silná myelotoxicita, často sterilita reparační mechanismy: endonukleázy, ligázy
(resyntéza) zkřížená rezistence
Alkylační cytostatika
A) Beta-chlorethylaminy Dusíkatý yperit (Mustargen), mateřská látka, postiž. bb. v G0
fázi Dřívější indikace – m.Hodgkin, syndrom horní duté žíly
Melfalan (Alkeran) - myelom, hypertermická perfuze u končetinových melanomů
Chlorambucil (Leukeran) - CLL, lymfomy
Alkylační cytostatika
B) Oxazafosforiny Cyklofosfamid (Endoxan) – bifunkční alkylační látka,
nutná vícestupňová aktivace v játrech na aktivní fosforamid-N-yperit, vedlejší produkt – akrolein (urotoxicita)
Indikace – široké použití v hematoonkologii i v léčbě solidních nádorů (Ca prsu, ovarií, sarkomy)
Ifosfamid (Holoxan) – analog cyklofosfamidu, při aktivaci v játrech vzniká více akroleinu, vždy nutná profylaxe urotoxicity – Mesna, hydratace
Indikace – hematol. malignity, solidní tumory – Ca varlat, sarkomy
Alkylační cytostatika
C) Deriváty platiny Cisplatina (Platidiam) kovalentní vazba na N-7 guanin a adenin, alkyl. účinek ve vodném roztoku podléhá hydrolýze (zpomalení v roztoku s ionty Cl –
FR 1/1) vytváří trans izomer – mutagen (nutné chránit před světlem) nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, silně emetogenní hydratační režimy, diuretika Široké použití v léčbě solidních tumorů (ORL, Ca plíc, žaludku, ovarií,
varlat) Karboplatina (Cykloplatin) – méně nefrotoxická, minimálně
neurotoxická, více myelotoxická, indikace obdobné jako u cisplatiny Oxaliplatina (Eloxatin) – dominantní neurotoxicita (chladové
parestezie, faryngo/laryngeální dysestesie), myelotoxická, nefrotoxicita omezená, hlavní indikace – kolorektální Ca
Alkylační cytostatika D) Deriváty nitrosourey - monofunkční alkylační látky
liposolubilní, opožděná toxicita, interval aplikace 4-6týdnů nejsou fázově specifická, působí i na buňky v G0 fázi cyklu zkřížená rezistence Myelotoxicita, plicní toxicita průnik hematoencefalickou bariérou
Karmustin –(Carmustin)– nádory mozku, melanom, m. Hodgkin
Lomustin – (CeeNu) - nádory mozku, melanom, NHL
Fotemustin –(Mustophoran) – nádory mozku, melanom
Alkylační cytostatika
E) Ostatní alkylační látky Estery sulfonových kyselin – Busulfan –
předtransplantační režimy Antibiotika s alkylačním účinkem – Mitomycin C –
silně myelotoxický, nefrotoxicita, indikace – Ca žaludku, Ca anu, Ca moč. měchýře – intravesikulární aplikace
Alkyltriazeny - Dakarbazin - DTIC, není fázově specifický, působí i jako purinový antimetabolit, metabolizuje se v játrech, hepatotoxicita, silně emetogenní, HD (high dose) aplikace, indikace – sarkomy, maligní melanom
Temozolomid (Temodal) - derivát DTIC, metabolizuje se při fyziol. pH
per os, dobrá resorpce z GIT, liposolubilní, hlavní indikace – primární a sekundární nádory mozku (např. metastázy melanomu)
2) Interkalace
nekovalentní vazba cytostatika na DNA uvnitř dvojspirály, vazba vodíkovými můstky antracykliny aktinomycin D deriváty antracenu
Interkalační cytostatika - antracykliny
Mechanismus účinku – interakalace + alkylační látka - chromozomální zlomy
Při degradaci superoxydový radikál - poškození intracelulárních membránových organel a membrán bb, kumulativní kardiotoxicita (málo antioxidačních enzymů) – antidotum Cardioxan, myelotoxicita, iritace periferního žilního řečiště (nekrozy při paravenozním úniku), alopecie
Doxorubicin – lymfoproliferace, Ca prsu, žaludku, sarkomy, ovaria
Epirubicin – nižší kardiotoxicita, indikace obdobné Idarubicin - AML pegylovaný doxorubicin v liposomech, menší kardio a
myelotoxicita, častěji hand-foot sy. Daunorubicin - AML
Interkalační cytostatika - Aktinomyciny
aktinomycin D protinádorové antibiotikum sarkomy, nádory varlat, chorikarcinom dětská onkologie
Interkalační cytostatika - deriváty antracenu
Mitoxantron (Refador) interkalace, vazba s topoizomerázou II nižší kardiotoxicita, nepůsobí tvorbu
kyslíkových radikálů Ca prostaty
3) Inhibice topoizomeráz
Jaderné enzymy Zásadní význam při replikaci DNA Umožňují průběh rozpojení a spojení vláken
DNA Topoizomeráza I a II
Inhibitory topoizomerázy I
účinek souvisí s obsahem TOPO 1 - nádory kolorekta, ovária
Irinotecan (Campto) Akutní a pozdní cholinergní sy., alopecie, myelotoxicita,
indikace – Ca kolorekta, Ca žaludku
Topotecan (Hycamtin) – alopecie, myelotoxicita indikace – Ca ovaria, Ca plic (SCLC- 2.linie)
Inhibitory topoizomerázy II
TOPO II – potřeba ATP - rychlá proliferace buněk
Pro dostatečný efekt nutná aplikace 3-5 dnů Etopozid (Vepesid) – solidní tumory (Ca plic,
Ca varlat), předtransplantační režimy Myelotoxicita, alopecie, sekundární malignity Tenipozid (Vumon) - lymfomy
4) Rozštěpení molekuly DNA
Bleomycin – protinádorové antibiotikum polypeptidové povahy, radiomimetikum, štěpí DNA, kyslíkové radikály
kožní toxicita, plicní fibrózy - nižší aktivita deaminopeptidáz pyretické reakce, není myelotoxický Indikace: Ca varlat, m. Hodgkin, léčba pleurálních a
perikardiálních maligních výpotků
C) Alterace mikrotubulárního proteinu
vazba na tubulin, zabrání polymerizaci a tvorbě mikrotubulů 1) Inhibitory polymerizace - vinka alkaloidy Vinkristin synchronizace cyklu, zvýšení permeability membrán - kombinace s cytostatiky,
nízká hematol. toxicita neurotoxicita periferní, poruchy autonomního nervstva Hematologické malignity (lymfomy, leukemie), solidní Tu – nádory mozku
Vindesin – akutní leukemie, lymfomy
Vinblastin – Ca ledvin, Ca varlat, m. Hodgkin
Vinorelbin - myelotoxicita, nižší neurotoxicita - selektivita k buněčným mikrotubulům (ne axonálním), indikace – Ca plic, Ca prsu
2) Inhibice depolymerizace – Taxany – z tisu (Taxus sp.) mikrotubuly jsou v procesu trvalé přestavby taxany brání degradaci mikrotubulů, vznikají svazky, hvězdice,
mitoza se prodl. z 30min. na 15hod. brání přechodu G2-M – radiopotenciace indukce apoptozy Paclitaxel - neurotoxicita, hypersenzitivita (cremofor),
kardiotoxicita, myelotoxicita, alopecie Docetaxel - retence tekutin, myelotoxicita, alopecie Indikace taxanů – Ca prsu, plic, ovaria, nádory ORL, varlat
D) Inhibice proteosyntézy
narušení proliferace buňky L- asparagináza vyvolání deplece L-asparaginu
extracelulárně, postižení buněk s defektní l-aspariginázou
lymfoproliferativní onemocnění (ALL) NUL – pyretická a hypersenzitivní reakce
Hormonoterapie
Indikace - hormonálně dependentní nádorové onemocnění
karcinom prsu karcinom prostaty karcinom endometria
Hormonoterapie u Ca prsu
Cíl hormonální léčby - zastavit přirozenou tvorbu hormonů (estradiol) nebo zabránit navázání hormonu na jeho receptor
4 cesty a) ablativní léčba b) kompetitivní léčba c) inhibiční léčba d) aditivní léčba
Hormonoterapie u Ca prsu
A) Ablativní léčba (ovariectomie) chirurgická kastrace radiační kastrace (ozáření 15Gy), nástup za
2-3měsíce
farmakologická kastrace - analoga gonadoliberinů - LH-RH agonisté - Goserelin (Zoladex), inj. podání reverzibilní proces útlum produkce estrogenů na ose
hypothalamus-hypofýsa-ovária
Hormonoterapie u Ca prsu B) Kompetitivní léčba – antiestrogeny - obsazení
estrogenních receptorů, tamoxifen - agonista-antagonista, fulvestrant (Faslodex) - čistý antiestrogen
C) Inhibiční léčba - inhibitory aromatáz (enzymy přeměnující androgeny v estrogeny - hlavní zdroj u postmenopauzálních žen)
neselektivní steroidní (1.generace – aminoglutethimid), inhibice i tvorby mineralo a glukokortikoidů, hormnonů štítné žlázy
selektivní (2. generace - exemestan, formestan – steroidní a 3.generace - anastraol, letrozol - nesteroidní) - neblokují tvorbu gluko a mineralokortikoidů
Hormonoterapie u Ca prsu
D) Aditivní léčba - gestageny inhibuje sekreci gonadotropinů v hypofýze
(mechanismus zpětné vazby) potlačuje syntézu nukleových kyselin medroxyprogesteronacetát (Provera) megestrolacetát (Megace), indik. také k léčbě
nádorové anorexie (u obou pohlaví)
Hormonoterapie - Ca prostaty
1) Ablativní léčba - chirugická a farmakologická kastrace - gonadoliberiny
2) Kompetitivní léčba - antiandrogeny 2 generace
steroidní - cyproteronacetát (Androcur) nesteroidní - flutamid (Flucinom), bicalutamid
(Casodex)
Jiné hormonální přípravky v onkologii Glukokortikoidy - léčba protinádorová
(lymfoproliferativní onemocnění), - léčba podpůrná (emese, antiedematozní léčba)
Analoga somatostatinu - inhibice růstových faktorů, léčba karcinoidového sy. (flash, průjem, křeče v břiše), oktreotid (Sandostatin), lanreotid (Somatulin)
Imunoterapie
aplikace interferonů a interleukinu interferon alfa 2a nebo 2b interleukin 2 antiproliferativní účinek, imunomodulační
efekt Ca ledvin, melanom, leukémie, lymfomy,
myelom.
Biologická léčba
Pokroky v molekulární biologii Nové terapeutické cíle na buněčné a
molekulární úrovni a) růstové faktory b) receptory pro růstové faktory c) proteiny signální transdukce (nitrobuněčný
přenos informace) d) inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu e) inhibice telomerázy f) indukce apoptózy g) inhibice transkripce
Biologická léčba
a) Inhibitory růstových faktorů bevacizumab (Avastin) - monoklonální protilátka proti VEGF,
standardní léčba - Ca kolorekta, studie u Ca plic, Ca prsu, Ca ledvin, nádory mozku
b) Inhibitory receptorů pro růst. faktory rodina rec. c-erb-B1(HER-1) až c-erb-B4 (HER-4) * cíleně proti extracelulární doméně rec. (zabránění navázání
ligandu) - skupina monoklonálních protilátek, proti EGFR - cetuximab (Erbitux) - Ca kolorekta, nádory ORL, panitumumab - Ca kolorekta, proti c-erb-B2 (HER-2) - trastuzumab (Herceptin) - Ca prsu
Biologická léčba
** proti intracelulární doméně receptoru - zablokování receptorové tyrozinkinázy
receptor EGFR (c-erb-B1) - gefitinib (Iressa) - dříve Ca plic, ORL, erlotinib (Tarceva) - Ca plic, Ca pankreatu, NUL - kožní toxicita (akné), GIT toxicita (nevolnost, průjem)
receptor c-erb-B1 a c-erb-B2 - lapatinib - Ca prsu (studie) receptor pro VEGF 1,2,3, PDGF, c-kit a … – Sutent, Nexavar
– Ca ledviny c) Inhibitory signální transdukce (kaskáda biochem. reakcí
uvnitř buňky – přenesení extracelulární informace do jádra, interakce mezi kinázami a fosfatázami
imatinib mesylát (Glivec) - léčba chron. myeloidní leukemie (Bcr/abl tyrozinkináza), GIST (c-kit receptor)
Závěr
Multimodální přístup v léčbě nádorových onemocnění
Nutnost dalšího výzkumu zvláště v oblasti biologické léčby
Zlepšení preventivních programů Primární prevence - zabránit vzniku nádoru Sekundární prevence - odhalení časných
(asymptomatických) forem nádoru Terciální prevence - odhalení časného
relapsu nádoru
top related