fase fase kerja obat
Post on 25-Jun-2015
1.641 Views
Preview:
TRANSCRIPT
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
KIMIA MEDISINAL
Wahyu Oktana Fajarina,SSi
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
DefinisiIUPAC (1974) mendefinisikanKimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan dan pengembangan obat, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa aktif obat dalam tingkat molekul.
Menurut Tailor (1981) mendefinisikanKimia medisinal adalah ilmu kimia atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan terhadap kehidupan, yang melibatkan hubungan struktur kimia suatu obat dengan aktifitas biologisnya dan model kerja senyawa biologisnya, dalam rangka memperoleh efek terapeutik yang maksimal dan memperkecil efek yang tidak diinginkan.
Menurut Burger (1983) mendefinisikanKimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia terapeutik, digunakan dalam klinik atau hewan percobaan.
Ruang lingkup kimia medisinal menurut burger adalah sebagai berikut:1.Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik sudah digunakan untuk pengobatan.2.Sintesa struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktifitas pengobatan yang potensial.3.Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.4.Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.5.Mengembangkan rancangan obat6.Mengembangkan hubungan struktur kimia dengan aktifitas biologisnya melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.
Struktur dan aktifitas obatSifat-sifat kimia fisika merupakan dasar untuk menjelaskan aktifitas biologis obat karena:1.Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengagngkutan obat untuk mencapai reseptor. Sebelum mencapai reseptor, molekul-molekul obat harus melalui bermacam-macam membran, berinteraksi dengan senyawa-senyawa dalam cairan luar dan dalam sel serta biopolimer. Disini sifat kimia dan fisika berperan dalam proses penyerapan dan distribusi obat sehingga kadar obat pada waktu tertentu mencapai reseptor dalam jumlah yang cukup besar.2.Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan yang tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis, sifat kimia fisika harus menunjang orientasi khas molekul pada permukaan reseptor.
Jenis-jenis kerja obat adalah sebagai berikut:1.Obat berstruktur non spesifikObat berstruktur nonspesifik , obat yang bekerja secara langsung tidak tergantung struktur kimia. Mempunyai struktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan struktur kimia spesifik. Aktifitas Biologis dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika seperti: adsorpsi, kelarutan, aktifitas termodinamika, tegangan permukaan, potensi oksidasi reduksi, mempengaruhi permeabilitas, depolarisasi membran, koagulasi protein, dan pembentukan kompleks.Contoh obat yang termasuk golongan ini adalah :•Anastetika umum•Hipnotika tertentu•Bakterisida tertentu•Antiseptik•Anti jamur
Ciri-ciri obat yang berstruktur nonspesifik adalah :•Obat tidak bereaksi dengan reseptor spesifik•Kerja biologisnya berlangsung dengan aktifitas termodinamika•Bekerja dengan dosis yang relatif besar•Menimbulkan efek yang mirip walaupun strukturnya berbeda•Kerjanya hampir tidak berubah pada modifikasi struktur
WAHYU OKTANA F,SSi Page 2
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
2.Obat berstruktur spesifikYaitu obat-obat yang memberikan aktifitas biologis akibat adanya ikatan obat dengan reseptor atau akseptor spesifik. Aktivitas biologisnya dihasilkan dari struktur kimia yang mengadaptasikandirinya ke dalam struktur reseptor dalam bentuk tiga dimensi dalam organisme dan membentuk kompleks.
Karakteristik obat berstruktur spesifik•Efektif pada kadar rendah•Modifikasi sedikit dalam struktur kimianya akan menghasilkan perubahan dalam aktifitas biologisnya•Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal•Pada keadaan kesetimbangan, aktivitas biologisnya maksimal•Melibatkan ikatan-ikatan kimia yang lebih kuat dibandingkan pada senyawa yang berstruktur nonspesifik.Mekanisme obat yang mungkin terjadi•Bekerja terhadap enzim antagonis dengan cara pengaktifan, penghambatan, atau pengaktifan kembali enzim-enzim tubuh.•Penularan fungsi gen yang bekerja pada membran, yaitu dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transport membran.
Faktor-faktor yang mempengaruhi aktifitas biologis•Sifat kimia fisika•Koefisien partisi. Koefisien partisi adalah kelarutan relatif zat antara dua fase yang saling tidak tercampur.•Derajat ionisasi
EFEK FARMAKOLOGI GUGUS SPESIFIKModifikasi dalam molekul suatu senyawa induk adalah salah satu cara untuk mendapatkan obat baru, variasi dalam struktur akan mengubah aktivitas biologis yang ditentukan oleh sifat :•Fisika•Distribusi ke sel dan jaringan•Penembusan ke enzim dan reseptor•Cara bereaksi ke target•Eksresi
MODIFIKASI LAMANYA AKSI OBATYaitu aksi yang diperpanjang atau diperpendek, biasanya diinginkan agar obat mempunyai kerja yang diperpanjang, contoh :antibiotik sering diperlukan untuk memperoleh konsentrasi yang tinggi dan harus dipertahankan dalam darah. Ada beberapa cara yang digunakan untuk memperpanjang aksi obat:•Esterifikasi: terutama untuk steroid seperti androgen, estrogen, progesteron, dan juga antibiotik tertentu, sperti eritromisin, oleondromisin.•Pembentukan kompleks, seperti: vit B-12, amfetamin tannat•Pembentukan garam, contoh: garam penisilin seperti prokain penisilin•Pengubahan senyawa-senyawa yang tidak jenuh menjadi jenuh, contoh prednison menjadi prednisolon.Jika ingin memperpendek lama kerja obat dapat dengan mengganti gugus kimia yang stabil dengan yang labil, contoh: substitusi ion cl dari Cl-profamid dengan gugus metil menjadi tolbutamid, karena gugus metil labil maka gugus ini segera teroksidasi menjadi karboksilat yang memberikan suatu produk inaktif, waktu paruh tolbutamid hanya 5,7 jam sedangkan klorporamid 33 jam.
Berdasarkan sumbernya dewasa ini obat digolongkan menjadi 3 diantaranya adalah :1.Obat alamiahObat alamiah adalah obat yang terdapat di alam, contohnya pada tanaman, kuinon dan atropin, pada hewan contohnya minyak ikan dan hormon, serta mineral contohnya adalah belerang, Kbr2.Obat semisintetik
WAHYU OKTANA F,SSi Page 3
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
Obat semisintetik adalah obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari obat bahan alam, contoh morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron.3.Obat sintetik murniObat sintetik murni adalah obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu. Contoh : obat-obatan golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretik.
Tiga fasa yang menentukan terjadinya aktifitas obat diantaranya adalah :1.Fasa farmasetisFasa farmasetis meliputi proses pabrikasi, pengaturan dosis dan proses formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya zat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk diserap oleh tubuh.2.Fasa farmakokinetikFasa farmakokinetik meliputi proses penyerapan obat (Absorpsi), distribusi obat, metabolisme obat, dan Eksresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai sasaran atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis.3.Fasa farmakodinamikFasa farmakodinamik merupakan fasa terjadinya interaksi antara obat dengan reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis
Fase Fase Kerja Obat :
1. Fase Farmasetik Hancur Dan Larut 2. Bio Pharmsi : Kimia Fisis Sedian3. Obat Dan Bentuk Sedian Obat.4. Cara Pemberian : Po, Parental, 5. Inhalasi ,Topikal, Vaginal Dan Rektal.6. Bentuk Sediaan : Tablet, Capsul, Supos, Suspensi , Sirup, Injeksi
FASE PARMASETIK
- Sel - Kelarutan Dalam Lemak (BIO TRANSF. + ; INTERKS. RESEPTOR)- Strik Parameter , Isosterik , Biosterik ( Sterio Isomer Geometris ( R, S, E Dan Z), Optik Isomer ( - / + )- Konformasi IsomerElektronik Parameter ( Induksi, Resonansi, Rho, Sigma , Sigms Star, Pi kA)
-
WAHYU OKTANA F,SSi Page 4
E = ENTGEGEN= BERLAWANAN.
Z=ZUSAMMEN= BERASAMA-SAMA
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
FASE FARMAKOMDINAMIK.
- Resptor Dan Struktur.- Tipe Ikatan : Kovalent,Momen Dipol Dandipol, Interaksi, Ionik, Hydrogen, Perpindahan Dan Transfer
Komplek, Hydropobik, Vander Waals.- Reseptor Obat Teori : The Occupancy Theory’, Rate Theory’, The Induced – Fit Theory, The
Macromolcular Partu Bation Theory. The Activation-Aggregation Theory.
STRUKTUR MEMBRAN SEL.
- Membran sel tersusun atas fosfolepid , protein dan makromolekuler lain, seperti musaik terdiri atas dua lapisan fosfolipit bimolkuler dan intrinsik globuler.
- gugus hidrofobik pada bagian dalam dan kedua sisi terdapat gugus hidrofilik.
STRUKTUR MEMBRAN SEL.
- membran multiseluler epitelium instestinal dan endotelium kapiler tebalnya satu lapis sel, sedangkan kulit beberapa lapis sel.
- antar sel terdapat pori yang dapat dilalui obat. - pada susunan saraf adanya pori yang sangat terbatas, untuk membatasi masuknya obat dalam susunan saraf ( sawar
darah otak).
MEKANISME ABSORBSI
1. PINOSITOSIS.
Obat dalam larutan, tetesan atau partikel dapat ditelan seperti fagositosis ( ditelan oleh sel).
2. DIFUSI PASIF ( tergantung sifat kimia fisika obat).- Transport melalui membran semipermiabel larutan air pada tempat absorbsi, KEMUDIAN molekul obat
melarut dalam lipoid penyusun membran,terus meninggalkan membran melarut kembalikedalam air.- Transport dari kadar tinggi ke kadar rendah.
WAHYU OKTANA F,SSi Page 5
KOMPARTEMENLUAR
OBAT MENELAN
MEMBRAN KOMPARTENDALAN
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
LAJU DIFUSI TERGANTUNG PADA - tetapan Difusi obat bahan lipoid- koofesien Partisi- tebal membrane- luas permukaan Membran- kadar obat pada kompartemen Luar dan dalam- volume kompartemen,Luar dalam dan luar, - luas permukaan Mukosa kulit 1,75m2, paru 70m2 dan Larutan cerna 120 m2.
3. DIFUSI PORI = TRANSPORT KONEKTIF
- Obat molekul kecil (bm 150 – 400) larut dalam air lewat pori / mikropori (diameter 7 – 10a).- Laju absorbsi dipengaruhi laju absorsi Air, ukuran molekul , ukuran pori.
4. TRANSFORT AKTIF.: - tak tergantung kadar kompartement dalam atau luar (perbedaan kadar). Tetapi diperlukan pengemban dan
enregi. - Substrat atau obat dengan Struktur mirip substrat, nutrisi. Contoh ; vitamin dan urasil.
- Pengemban suatu enzim atau protein, mengikuti kopetisi dan jenuh
WAHYU OKTANA F,SSi Page 6
KOMPARTEMEN MEMBRAN KOMPARTEMENLUAR DALAM
KOMPARTEMEN MEMBRAN
KOMPARTEMENDALAMLUAR
KOMPARTEMEN KOPARTEMEN LUAR MEMBRAN DALAM
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
pengemban pada permukaan membrane membentuk kompleks dengan obat dan bergerak melintasi membrane dengan energi ATP, terus pada pemukaan membran dalam dan kompleks pengemban mengadakan desosiasi.
contoh : K+ jumlahnya banyak tetapi pengemban jumlahnya sedikit, berarti K+ diabsorbsi sedikit.
5. TRANSPORT FASILITAS- Mekanisme seperti transport aktif, bedanya memerlukan perantara (faktor intriksik).
- B12 ( sianokobalamin) membentuk kompleks dendan faktor intrinsik yang dihasilkan dilambung.6. TRANSPORT ION BERPASANGAN
Obat yang terionkan tinggi pada pH fisiologis tidak bisa melalui difusi pasif atau cara lain. NH 4+atau asam sulfonat
membentuk kompleks netral dengan ionsubstansi endogen dalamalat cerna
7. ABSORPSI GABUNGAN.Absorpsi lebih satu mekanisme transpot.Contoh.
- Glikosida jantung (steroid) - dosis besar t aktif- dosis kecil t pasif- Tiamin- senyawa molekul kecil.
AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT
MOLEKUL KESELURUHAN.
Peranan gugus fungsi ?
Tujuan merubah gugus fungsi ?
ARIENS MEMBAGI GUGUS FUNGSI:
I. Gugus 2 chemofungsional mengikatkan obat kereseptor ( tidak dibahas)
WAHYU OKTANA F,SSi Page 7
ANION KATION
- +
KOMPLEK NETRAL
- +
ANION KATION
KOMPATERMEN KOMPARTEMENLUAR DALAM
KOMPARTEMEN MEMBRAN KOMPARTEMENLUAR DALAM
OBAT OBAT PENGEMBAN PENGEMBAN
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
II. Gugus 2x biofungsional bertanggung jawab atas aksi biologis
Dibagi dua :
a) bagian esensial ; bagian aktif karenabereaksi dengan reseptor tidak dapat dimodifikasi.
b) bagian tidak esensial : tidak berikatan dengan reseptor , dapat dimodifikasi.
KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIK
PE LRT POLAR / AIR ZAT Larut
media (HIDROFILIK = LIPOFOBIK PE LRT NON POLAR / LMK
( LIPOFILIK = HIDROPOBIK)
GUGUS HIDROFILIK DAN LIPOFILIK
IKATAN RANGKAP TAK JENUH
↑ SNYW HIDROFILIK
HALOGEN TERIKAT INTI AROMATIK
→ LIPOFILIK
ALIFATIK → LIPOFILIK KECUALI GUGUS
F BERSIFAT HIDROFILIK
HUBUNGAN SNYW HIDROFILIK DAN LIPOFILIK
SIFAT KELRTAN DLM AIR SIFAT KELRTAN DLM LEMAK
SNYW HIDROFILIK SNYW LIPOFILIK
WAHYU OKTANA F,SSi Page 8
SIFAT GUGUS
HIDROFILIKMAKIN KEKANANMAKINLEMH
LIPOFILIK
KUAT
SEDANG
-OSO2ONa, -COONa, SO2Na , -OSO2H-SO2H.
-OH, -SH, -O- , =C=O , -CHO , -NO2, -NH2-NHR , -NR2 , -CN , -CNS , -COOH , -COOR-OPO3H2 , -OS2O2H
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
OVERTON (1901) MENGEMUKAKAN KONSEP :
- Klrtn snyw orgnik dlm lemak berhubungan dengan mudah tidak penembusan membran sel. - Snyw non polar → lrt dlm lemak → koofesien partisi ( p = c lmk / c air ) → menembus membran sel secara difusi.
Mengapa ?
HUBUNGAN P THDP ABSORBSI TAKTERIONKAN TRN BARBITURAT.
CONTOH :
1. seri homolog N-alkohol ALKOHOL PRIMER. C1 S/D 7 NAIK MAKSM 8 = OKTANOL ( BAKT. Bassilus typhosus), KENAPA ? SEDANG TERHADAP Staphylococcus aureus MAKS 5 = AMIL ALKOKAOL. KENAPA BERBEDA ?
- Rantai bercabang ( s , t ) , lebih mudah larut dalam air dari alkohol p. N-heksanol > 2x alkh s dan > 5x alkh t. - Rantai dgn ikatan rangkap me↑ ke lrtan dalam air dan me↓kan aktv. - Alkh bm besar praktis # larut dalam air , sehingga tak berkhasiat sbg anti bakteri. Setil alkohol.2. 2. SERI HOMOLOG 4-n-ALKILRESORSINOL. Bacillus typhosa MAKSIMUM PADA C =6 ( 4-n- Hehsil resorsinol’ SEDANG
THDP Staphylo-coccus aureus MAKSM PADA C = 9 ( 4-n-nonilresorsinol). KENAPA?
WAHYU OKTANA F,SSi Page 9
SUBSTITUEN KEL. DLM. CHCl3 AKTV. ANTIVIRUSRELATIF
7-COOH 0 05-OCH3 3 0,34-CH3 8 3,44-Cl 10 8,66-F 16 39,87-Cl 29 85 H 32 100
0 20 40 60
CHCl3 / H2O
% OBAT DIABSORBSI
P
I I I
HEKSOTAL
SEKOBARBITAL
PENTOBARBITAL
SIKLOBARBITALBUTETALASAM ALILBARBITURAT
APROBARBITALFENOBRBITAL
BARBITAL
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
-
3. seri homolog 4-n-alkil resorsinol terhadap Bacillus typhosus.
4. Seri homolog ester asam para -hidroksi benzoat
WAHYU OKTANA F,SSi Page 10
II I I I I I I I I I I
1 2 3 4 5 6 7
8 9 1 0
-------
654321
KO
OF
ES
IEN
FE
NO
L
JUM
LA
H A
TO
M K
AR
BO
M
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
HUBUNGAN pH AKTVITAS BIOLOGIS
WAHYU OKTANA F,SSi Page 11
02
46
8
10
12
14
16
18
0
2
4
6
8
10
12
Series1
Series2
ASAM LEM
AH BASA LEHAH
AKTV BIOLG
pH
ESTER PHB KOOFESIEN PAR KOOF FENOL STP AU
METIL 1,2 2,6ETIL 3,4 7,1N-PROPIL 13 15ISOPROPIL 7,3 13ALIL 7,6 12N-BUTIL 17 37BENZIL 119 83
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
KLASIFIKASI GUGUS FUNGSIONAL :
1.GUGUS PEMBAWA.
enz
Met TAK AKTIF AKTIF
OBAT --------------> met
AKTIF LRT DLM AIR
¯
EKRESI
2 . Latenisasi obat:
A. formulasi struktur modifikasi snyw biologik aktif (posisi # esensiel)
Kompleksasi reseptor
A. Formulasi farmasetik menambah gugus chlor palmt
Bio akt
Prontosil rubrum sulfanilamida
( vivo # akt ) ( aktif)
3. GUGUS PEMBAWA: TERBATAS :
WAHYU OKTANA F,SSi Page 12
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
- Gugus besar (penghambat) - Gugus terionkan ® dihambat oleh barier lipid
Contoh: suksinil sulfatiasol.
5. Terpilih / terseleksi ; membatu memilih jalan untuk distribusi obat. Contoh; a.a, gula, steroida,Derivat purin ditranformasi scr aktif +gugus pengalkilasi. * urasil.
6. Terikat : gugus yang melekat pada sisi obatyang kuat sekali dilepas bigian aktif setelah melalui efek induksi. Contoh : urasil
OBAT YANG AKTIF SECARA SKEMATIK DAN BTK TRANSPORT YANG MUNGKIN.
Obat aktif Bentuk in aktif transportR-OH R-O-CO-XR-SH R-S-CO-XR-CO-OH R-CO-OXR,R’-N-H R,R’-CO-XR-OH R-FOSFATR-SH R-FOSFAT
STERIK EFEK
WAHYU OKTANA F,SSi Page 13
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
MEMPERPANJANG / MEMPRPENDEK
Ketempat tujuan ; khelating egent 8-hidroxy quinolin derivat dengan pembawa glukoronik asit
TAMBAHAN DALAM FORMULASI
kloramfenikol palmitat
MENGURANGI EFEK SAMPING / TOKSIS
CRITIKAL DAN NON CRITIKAL
WAHYU OKTANA F,SSi Page 14
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
GUGUS YANG MUDAH BEREAKSI
FORMULA SENYAWA KECEPATAN HIDROLISIS
ASETILKOLIN 100
L-(+)- ASETIL - -METILKOLIN 45
D-(-) ASETIL - - INHIBISI HIDROLISI
WAHYU OKTANA F,SSi Page 15
STRUKTUR AKTIVITAS OBAT
ANTAGONIS-AGONIS TURUNAN HITAMIN
WAHYU OKTANA F,SSi Page 16
R R’ R” KECEPATAN HIDRLS DRH MANS-NH2 -H -H 500-NH2 -H -CH3 15-NH2 -CH3 -CH3 0-F -H -H 3000
top related