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リスク評価における不確実係数の表現法

国立医薬品食品衛生研究所 総合評価研究室 広瀬明彦

平成２５年度国立医薬品食品衛生研究所シンポジウム（2013.07.26）

化学物質のリスクアセスメントの手順

①有害性確認 Hazard Identification

②用量反応評価 Dose-response Assessment

③暴露評価 Exposure Assessment

④リスク判定 Risk Characterization

•動物実験や疫学調査などから毒性の種類（発がん性・催奇形性・遺伝毒性の有無など）と発現する用量を特定する

•毒性発現の用量反応性を評価して、ヒトの健康に有害影響をもたらさないと推定される量（耐容または許容摂取量など）を算出する

•現状でヒトが摂取または暴露している化学物質の用量を実測データや計算モデルなどを使って算出または推定する

•毒性データから得られた安全量と実際の摂取量との比較から対象化学物質のリスクの大きさを評価する

2

問題の定式化 Problem Formulation •リスクアセスメントの必要

性、利害関係者、利用可能なデータの有無、情報源のレベル、評価結果を施策の決定に伝える方法、タイムラインについて明確化する

用量反応性評価

Toxic effects with threshold

Toxi

c re

spon

se

Dose 0

Threshold Toxi

c re

spon

se

Dose 0

Non-threshold carcinogenicity (DNA-direct acting chemicals)

TDI/ADI approach (UF approach)

Linear extrapolation or MOE approach (BMD method)

3

通常(長期間の動物実験が行われているとき)は、動物実験での無毒性量を不確実係数(UF)

[または安全係数(SF)と呼ぶときもある]： 100 で割った値を、ヒトに対する耐容(または許容) 摂

取量、すなわち安全量として算定する

実験動物の無毒性量÷100 ＝ヒトでの安全量

閾値のある毒性を対象とした場合の 安全量の求め方

しかし、実際には不確実係数(100)は動物実験の設定条件や毒性の性質などにより変動する。 短期間の動物実験しか行われていない場合

無毒性量が求められていない場合（最小毒性量しか求められていない） 現れた毒性が発がん性や神経毒性などの重篤な毒性の場合．．．などのケースでは100より大きい値を用いることがある

1mg

0.5kg 50kg ＝2 mg/kg/日

1/100

0.02 mg/kg/日 ＝

1mg

4

有害性用量反応と暴露量分布の比較

5

TDI

UF

用量反応曲線（ヒト）

←

有害性発症個体累積度数

←

個体数無毒性量

暴露量分布（ヒト）用量反応曲線（動物）

投与量→ 摂取量→

UFh

反応曲線（ヒト一般） （動物）

反応曲線（ヒト高感受性）

安全域

暴露量分布（ヒト）

UF

薬効反応曲線（ヒト）

安全域

投与量分布（ヒト）

医薬品の場合

化学物質や 汚染物質 の場合

TDI(N) NOAEL (A)

NOAEL (H)

UFa

UFh

有害反応曲線（ヒト一般） （動物）

有害反応曲線（ヒト高感受性）

UFa

7

閾値のある場合の評価

不確実性の要因 係数

種間の差異（動物からヒトへの種差） 1－10

個体間の差異（ヒトの個体差） 1－10

NOAELの代わりにLOAELを用いる 1―10

実験あるいはデータベースの妥当性 （長期毒性試験の報告がない、TDI設定に用いた試験が短期等）

1－10

毒性の重篤性（神経毒性、生殖・発生毒性、発がん性の疑い等） 1－10

無毒性量（NOAEL：no observed adverse effect level） （または最小毒性量（LOAEL: lowest observed adverse effect level））から 許容一日摂取量（ ADI: Acceptable Daily Intake ） 又は耐容一日摂取量（ TDI: Tolerable Daily Intake ）の算定。 ADI = NOAEL/SF (Safety factor:安全係数) TDI = NOAEL/UF (Uncertainty factor:不確実係数)

8

不確実係数の適用状況

WHO－ WQGD ： ７８

IRIS :４３６ JMPR ：１７０ ATSDR： ８５

-----------------------------------

Total ：７６９

総合不確実係数の分布

8 11 2 0

33

1 3

34

3 1 1 4

357

1 5 2

70

8

170

1

45

2 7

0

50

100

150

200

250

300

350

400

1 3 5 6 10 20 25 30 50 60 66 90 100

150

200

250

300

500

1000

2000

3000

5000

1000

0

UF

頻度

115

151 26

122

27

LOAEL

Short-term

Carcinogenisity

lack of data

その他

不確実係数の分布（ LOAEL）

1 1

24

3

86

0 0 0

10 20 30 40 50 60 70 80 90

100

UF

頻度

不確実係数の分布（ Short-term）

0 0

23

0

128

0 0 0

50

100

150

200

UF

頻度

9

閾値のある場合の評価

不確実性の要因 係数

種間の差異（動物からヒトへの種差） 1－10*

個体間の差異（ヒトの個体差） 1－10

NOAELの代わりにLOAELを用いる 1―10

実験あるいはデータベースの妥当性 （長期毒性試験の報告がない、TDI設定に用いた試験が短期等）

1－10

毒性の重篤性（神経毒性、生殖・発生毒性、発がん性の疑い等 1－10

無毒性量（NOAEL：no observed adverse effect level） （または最小毒性量（LOAEL: lowest observed adverse effect level））から 許容一日摂取量（ ADI: Acceptable Daily Intake ） 又は耐容一日摂取量（ TDI: Tolerable Daily Intake ）の算定。 ADI = NOAEL/SF (Safety factor:安全係数) TDI = NOAEL/UF (Uncertainty factor:不確実係数)

* 体表面積補正やCaloric demand補正も使用される

種差と個体差の不確実係数の分割と 化学物質特異的調整係数（CSAF）による置き換え

UNCERTAINTY FACTOR 100 FOLD

INTER - SPECIES DIFFERENCES

10 FOLD

INTER - INDIVIDUAL DIFFERENCES

10 FOLD

TOXICO - DYNAMIC

AD UF

10 0.4

(2.5)

TOXICO - KINETIC AK UF

10 0.6

(4.0)

TOXICO - DYNAMIC

HD UF

10 0.5

(3.2)

TOXICO - KINETIC HK UF

10 0.5

(3.2)

-

INTER - SPECIES DIFFERENCES

10 FOLD

INTER - INDIVIDUAL DIFFERENCES

10 FOLD

TOXICO - DYNAMIC

AD UF

10 0.4

(2.5)

TOXICO - KINETIC AK UF

10 0.6

(4.0)

TOXICO - DYNAMIC

HD UF

10 0.5

(3.2)

TOXICO - KINETIC HK UF

10 0.5

(3.2)

A – animal to human; H – human variability; toxicodynamics ; K – toxicokinetics

A – animal to human; H – human variability; D – toxicodynamics ; K – toxicokinetics

TOXICO - DYNAMIC

AD AF

- TOXICO - KINETIC AK AF

- TOXICO - DYNAMIC

HD AF

- TOXICO - KINETIC HK AF

-

AF - the adjustment factor calculated from chemical-specific data

• 動態学的パラメーター等による推定 （実験動物やヒトにおける血中濃度やAUC、CL等を比較検討）

• 標的組織、細胞の感受性の研究結果等による推定

（動物由来細胞からヒト由来細胞 を用いた研究結果での比較）

10

TKを用いた不確実係数の置き換えの実例：ホウ素

WHO飲料水水質ガイドライン

• ラットの発生毒性試験におけるNOAELは9.6 mg/kg体重/日

• トキシコキネティクスに関する種差及び個人差は、主にクリアランスと関連するが、ラットに

関する十分な動態学的研究がなく、種差の不確実係数は10とされた。

• NOAELの基となる発生学的影響を考慮し、妊娠中のデータを検討。

• 健康な女性のGFRの平均値は、145±23 mL/分（初期）；144±32 mL/分（後期）

• 集団の約95％（平均±2σ）での変動を対象とする

平均GFR（144 mL/分）÷（144－32×2=80 mL/分）＝1.8

• トキシコキネティクスの個人差1.8にトキシコダイナミクスの不確実係数のデフォルト値3.2を

かけて、個人差に関する不確実係数は6（1.8×3.2=5.7）とされた。

• 不確実係数60（種差10 ｘ 個体差6）を適用、TDI＝9.6÷60＝0.16 mg/kg体重/日

実験動物 （LOAEL） 100～200ng/kg

（免疫毒性、生殖器形態異常、 精巣上体精子数の低下）

実験動物 体内負荷量

86ng/kg

ヒト 体内負荷量

86ng/kg

ヒト （LOAEL） 1日摂取量

43.6 pg/kg/日

ヒト TDI 耐容１日摂取量

4 pg/kg/日

・無毒性量の代わりに最小毒性量を使用 ・ヒトと実験動物との生体内代謝に関する種差は不要 ・ヒトの方がAhR（ダイオキシン受容体）に対する感受

性が低い ・ヒトの個体差に関する知見の不足 ・同族体ごとの半減期に関する知見が不十分

不確実係数：10

ダイオキシン類の耐容1日摂取量の算定

5.0)(5.72ln)/(86

××

yearkgng

蓄積性の高い物質における評価事例（ダイオキシン類）

摂取量ベースでは 見かけの総合UFは約25000

CSAF（AKAF）として約2500に相当

13

閾値のある場合の評価

不確実性の要因 係数

種間の差異（動物からヒトへの種差） 1－10

個体間の差異（ヒトの個体差） 1－10

NOAELの代わりにLOAELを用いる 1―10

実験あるいはデータベースの妥当性 （長期毒性試験の報告がない、TDI設定に用いた試験が短期等）

1－10

毒性の重篤性（神経毒性、生殖・発生毒性、発がん性の疑い等） 1－10

無毒性量（NOAEL：no observed adverse effect level） （または最小毒性量（LOAEL: lowest observed adverse effect level））から 許容一日摂取量（ ADI: Acceptable Daily Intake ） 又は耐容一日摂取量（ TDI: Tolerable Daily Intake ）の算定。 ADI = NOAEL/SF (Safety factor:安全係数) TDI = NOAEL/UF (Uncertainty factor:不確実係数)

用量反応曲線と不確実係数(UF) （個体毎の重篤度の比較と追加の不確実係数）

ADI/TDI (用量)

有害影響を示す 個体の頻度

(重篤な反応レベル→)

重篤性に対する 追加の不確実係数

個体毎の用量反 応曲線における 弱い有害性反応 に対して安全性を 担保するために マージンが必要

ADI/TDI

有害影響を示す 個体の頻度

個体毎の 重篤度

個体毎の 重篤度

頻度に基づいた用量反応曲線

(用量)

(反応が有意になるレベル→)

エンドポイント毎の用量反応曲線と不確実係数(UF)

不確実係数

影響A

種差・個体差・試験期間

影響Aの 用量反応曲線

ヒトでの推定用量反応曲線

不確実係数

影響B

種差・個体差・試験期間

影響Bの 用量反応曲線

ヒトでの推定用量反応曲線

不確実係数

重大な影響C (Ex.発がん性)

種差・個体差・試験期間

影響Cの 用量反応曲線

ヒトでの推定用量反応曲線

種差・個体差・試験期間･重篤性

不確実係数の大きさが同じなら、最も感受性の高い影響を基にTDIが決まるが、 不確実係数を大きく取らなければならないエンドポイントであれば、NOAELが高くても低いTDIが導出される

16

閾値のある場合の評価

無毒性量（NOAEL：no observed adverse effect level） （または最小毒性量（LOAEL: lowest observed adverse effect level））から 許容一日摂取量（ ADI: Acceptable Daily Intake ） 又は耐容一日摂取量（ TDI: Tolerable Daily Intake ）の算定。 ADI = NOAEL/SF (Safety factor:安全係数) TDI = NOAEL/UF (Uncertainty factor:不確実係数)

不確実性の要因 係数

種間の差異（動物からヒトへの種差） 1－10

個体間の差異（ヒトの個体差） 1－10

NOAELの代わりにLOAELを用いる 1―10

実験あるいはデータベースの妥当性 （長期毒性試験の報告がない、TDI設定に用いた試験が短期等）

1－10

毒性の重篤性（神経毒性、生殖・発生毒性、発がん性の疑い等） 1－10

F3 = A variable factor to account for toxicity studies of short-term exposure F3 = 1 for studies that last at least one half lifetime (1 year for rodents or

rabbits; 7 years for cats,dogs and monkeys). F3 = 1 for reproductive studies in which the whole period of organogenesis

is covered. F3 = 2 for a 6-month study in rodents, or a 3.5-year study in non-rodents. F3 = 5 for a 3-month study in rodents, or a 2-year study in non-rodents. F3 = 10 for studies of a shorter duration. In all cases, the higher factor has been used for study durations between

the time points, e.g. a factor of 2 for a 9-month rodent study.

医薬品の残留溶媒ガイドライン（ICH Q3C (R4)） Solvents （F3は 毒性試験の期間が短い場合に適用する係数として定義されている。）

【一般毒性の場合】 試験期間 90日未：............. ... ..................................................... 6 90 日以上12ヶ月未満： .............. ................................................... 2 12 ヶ月以上の試験期間： ............................................................... 1

化審法におけるスクリーニング評価手法

食品汚染物質や飲料水基準など 多くの場合、90日間試験が採用された場合にUF:10を用いている

試験期間が短い場合の不確実係数(UF)の例

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閾値のある場合の評価

不確実性の要因 係数

種間の差異（動物からヒトへの種差） 1－10

個体間の差異（ヒトの個体差） 1－10

NOAELの代わりにLOAELを用いる 1―10

実験あるいはデータベースの妥当性 （長期毒性試験の報告がない、TDI設定に用いた試験が短期等）

1－10

毒性の重篤性（神経毒性、生殖・発生毒性、発がん性の疑い等） 1－10

無毒性量（NOAEL：no observed adverse effect level） （または最小毒性量（LOAEL: lowest observed adverse effect level））から 許容一日摂取量（ ADI: Acceptable Daily Intake ） 又は耐容一日摂取量（ TDI: Tolerable Daily Intake ）の算定。 ADI = NOAEL/SF (Safety factor:安全係数) TDI = NOAEL/UF (Uncertainty factor:不確実係数)

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ベンチマークドーズ（Benchmark Dose：BMD）法

BMDL TDI

95% 信頼限界 曲線

用量 →

BMR

数理 モデル曲線 （ 中央値 ）

不確実係数

↑ 毒 性 反 応

実験値

ベンチマークドース（BMDL）の設定概念

BMD

用量反応データを統計学的に最もフィッティングさせた数理モデルにおいて、通常の動物実験で有害影響を有意に検出できる反応レベル（BMR）の用量に対する95%信頼限界の用量下限値をBMDLとして算出する手法である（下図）。経験的に、発生毒性で5%、一般毒性で10%の反応率に対して計算されたBMDLが、NOAEL値に相当する投与量に近いとも考えられており、NOAELが得られなかった場合にTDI等を設定する際の代替値として用いることが可能である。

http://dra4.nihs.go.jp/bmd

用量反応性評価

Toxic effects with threshold

Toxi

c re

spon

se

Dose 0

Threshold Toxi

c re

spon

se

Dose 0

Non-threshold carcinogenicity (DNA-direct acting chemicals)

TDI/ADI approach (UF approach)

Linear extrapolation or MOE approach (BMD method)

21

遺伝子（DNA）障害を引き起こす場合の ベンチマークドース手法を用いた実質安全量（VSD）の求め方

100％

発がん性の確率

投与量 mg/kg/day

0％

20％

ex.10万分の1

BMDL10 10000

60％ 一般的な発がん実験として一群50匹中に10匹程

度以上の発がん率を示す用量域でフィッティングさせる

動物実験の投与量範囲

90％

10％

BMDL10 （ﾍﾞﾝﾁﾏｰｸﾄﾞｰｽ）

22

VSD＝

遺伝子（DNA）障害を引き起こす場合の安全域（MOE）求め方

100％

発がん性の確率

投与量 mg/kg/day

0％

20％

ヒトの 摂取量

60％

動物実験の投与量範囲

90％

10％

BMDL10 （ﾍﾞﾝﾁﾏｰｸﾄﾞｰｽ）

23

BMDL10 ヒトの摂取量

MOE＝ ＞10,000であれば、 懸念が少ない

ヒトに対する経口発がんリスク評価に関する手引き（清涼飲料水を対象） （平成20 年9 月2 日 化学物質・汚染物質専門調査会決定）

会議資料詳細 第５回化学物質・汚染物質 専門調査会幹事会 開催日: 2009（平成21）年6月11日

NOAEL ADI/TDI (有害性評価値)

用量→

実験動物の 用量反応曲線 ヒト（高感受性集団；一般集団）

の推定用量反応曲線

個体差

最大 暴露量

95%ﾀｲﾙ 暴露量

MOE

←

有症率

←

累積人口比率

ヒトの暴露人口 累積曲線

種差

不確実係数（UF）

有害性の用量反応曲線とヒト暴露量 不確実係数(UF)及び暴露マージン（MOE）

BMDL VSD(at 10-5 risk) (有害性評価値)

用量→

実験動物の 用量反応曲線

1/10,000

BMD 最大

暴露量 95%ﾀｲﾙ 暴露量

MOE

←

有症率

←

累積人口比率

ヒトの累積暴露 人口曲線

有害性の用量反応曲線とヒト暴露量 遺伝毒性発がん物質の暴露マージン（MOE）

清涼飲料水中の汚染物質及び化学物質（農薬を除く） に係る規格基準の設定方針について (2009年7月)

食品安全委員会

厚生労働省

水質基準逐次改正検討会（2009年6月）

ポリビニルピロリドン（PVP） 評価書（案）抜粋 （2013年5月～6月：パブコメ）

評価書（案）P35-p37、 PVP中のヒドラジンの評価

影響 NOAEL又は

BMDL10 (mg/kg体重/日)

暴露幅（MOE）

結論/コメント 平均摂取 高摂取

ラットにおける神経組織の形態変化

0.2 (NOAEL) 200 50

推定平均摂取量では神経学的な影響はないと考えられるが、アクリルアミド摂取量が多い人々の場合には神経に形態学的な変化が生じる可能性を排除できない。

ラットにおける乳腺腫 0.31 (BMDL10) 310 78 遺伝毒性及び発がん性を有する化合物としては、これらのMOEは健康への懸念を示唆するものである。 マウスにおけるハー

ダー腺腫 0.18 (BMDL10) 180 45

MOE（Margin of Exposure＝BMDLまたはNOEL／推定ヒト暴露量）評価の概要

72nd JECFA(2010)におけるリスク評価

推定一日平均摂取量：一般集団（1 μg/kg bw/day）；高摂取量集団（4 μg/kg bw/day）

BMDL 用量→

実験動物の 用量反応曲線

1/10,000

BMD 高暴露群 の暴露量

一般集団の 暴露量

MOE?

←

有症率

←

累積人口比率

ヒトの累積暴露 人口曲線

アクリルアミドの場合 （JECFA 2010）

？

疫学研究全体としては、職業あるいは食事によるアクリルアミド暴露が発がん性に関連しているという一貫

した証拠は得られていない。 いくつかの腫瘍タイプ（ホルモン依存性の腫瘍）に有意な相関が認められているが、今後の検証が必要 食事摂取頻度調査票（FFQ）を用いたデータでは、暴露量と付加体との相関性を示せていないが、個々の

食品のアクリルアミド濃度を捕捉することができないので、暴露指標と弱い発がんリスクとの相関性を検出

するには限界がある

The different MOEs for genotoxic carcinogens from different origins

Simplified MOE approaches bring different degrees of risk

• Contaminants in foods or drinking water: 10,000

(unintentionally intake, unavoidable risk)

• Byproducts in food additives: 100,000 (intentionally intake, avoidable risk?) • Foods components, chemicals generated during cooking: c.a.200～ concern? or no concern? (unintentionally intake?, unavoidable food intake?)

Risk communication and/or risk tradeoff analysis is required 31

リスク判定に必要な情報 • どんな有害作用に基づくものであるか（重篤度、ヒト蓋然性） • 有害作用の用量反応曲線の信頼性は（試験法、検体数） • どのような不確実性を見積もったものであるか（種差、個体差、遺伝毒性） • 暴露評価の基準値はどんな数値に基づくものか（最大値、95％タイル値、

平均値） • 測定データの信頼性は（測定法、測定頻度･時期） • どんな暴露シナリオに基づいた暴露評価であるか（食品･飲料水、経皮の

み、 数理モデルによる評価） • どんなリスク管理政策に使用することを目的とするか（使用制限、製造量

管理、注意喚起、暴露調査物質の選定･優先順位付け） • そのリスク管理に使用するために不足する情報は何か（現状でも十分管理

できるか？更なる実験や調査が必要か？）

• さらに、得られたリスクの大きさと不確実性に関する情報をすべての利害関係者と共有し、健康リスクに限らずあらゆる社会的なリスク等も考慮に入れて、現状で受容できる最適なリスク管理値や管理政策を議論して決定することが必要である。