fisiopatologia della guarigione delle ferite barbara zavan, dipartimento di istologia, microbiologia...
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Fisiopatologia della Fisiopatologia della guarigione delle feriteguarigione delle ferite
Barbara Zavan, Barbara Zavan,
Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Dipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie MedicheBiotecnologie Mediche
Università di PadovaUniversità di Padova
IntroduzioneIntroduzione
Il processo di guarigione delle feriteIl processo di guarigione delle ferite
Le fasi del processo di guarigioneLe fasi del processo di guarigione I differenti tipi di guarigioneI differenti tipi di guarigione
La classificazione delle feriteLa classificazione delle ferite
La guarigione patologicaLa guarigione patologica I processi di guarigione a livello I processi di guarigione a livello
della parete addominaledella parete addominale La guarigione delle ferite della La guarigione delle ferite della
parete intestinaleparete intestinale L’ingegneria dei tessutiL’ingegneria dei tessuti
IntroduzioneIntroduzione
FeritaFerita – – lesione traumatica di un lesione traumatica di un organo/tessuto causata da un agente organo/tessuto causata da un agente fisico esterno e caratterizzata fisico esterno e caratterizzata dall’interruzione della continuità dall’interruzione della continuità tessutale.tessutale.
Processo di guarigioneProcesso di guarigione – – combinazione combinazione ordinata di eventi rigenerativi e di ordinata di eventi rigenerativi e di riparo (sintesi di nuova matrice riparo (sintesi di nuova matrice extracellulare, contrazione della ferita, extracellulare, contrazione della ferita, riepitelizzazione) che conduce al riepitelizzazione) che conduce al ripristino della continuità del tessuto ripristino della continuità del tessuto leso.leso.
IntroduzioneIntroduzione
Tutti i tessuti del corpo rispondono Tutti i tessuti del corpo rispondono piu’ o meno con la stessa sequenza piu’ o meno con la stessa sequenza di eventi biochimici e cellulari in di eventi biochimici e cellulari in risposta ad un dannorisposta ad un danno..
IntroduzioneIntroduzione
La comprensione degli eventi La comprensione degli eventi biochimici e cellulari che biochimici e cellulari che guidano il processo di guarigione guidano il processo di guarigione è la base della chirurgia e è la base della chirurgia e permette di pianificare in modo permette di pianificare in modo razionale la terapia delle ferite, razionale la terapia delle ferite, dall’ulcera da decubito alla dall’ulcera da decubito alla sutura estetica di una ferita sutura estetica di una ferita cutanea.cutanea.
Il processo di guarigioneIl processo di guarigione
Il processo di guarigioneIl processo di guarigione
Il processo di guarigione ha luogo in Il processo di guarigione ha luogo in maniera ordinata e sequenzialemaniera ordinata e sequenziale
1.1. CoagulazioneCoagulazione
2.2. FlogosiFlogosi
3.3. ChemiotassiChemiotassi
4.4. Proliferazione cellulareProliferazione cellulare
5.5. Sintesi di collageneSintesi di collagene
6.6. Sintesi della matrice extracellulareSintesi della matrice extracellulare
7.7. Contrazione della feritaContrazione della ferita
Il processo di guarigioneIl processo di guarigione
Le 3 FASI PRINCIPALI DEL PROCESSO DI Le 3 FASI PRINCIPALI DEL PROCESSO DI GUARIGIONE:GUARIGIONE:
1.1. Fase infiammatoriaFase infiammatoria
2.2. Fase proliferativaFase proliferativa
3.3. Fase di rimodellamementoFase di rimodellamemento
Le cellule coinvolte nel Le cellule coinvolte nel processo di guarigioneprocesso di guarigione
Fase infiammatoriaFase infiammatoria
Fase infiammatoriaFase infiammatoria Caratterizzata dall’emostasi e Caratterizzata dall’emostasi e
dall’infiammazione e dall’inizio della dall’infiammazione e dall’inizio della migrazione degli elementi epitelialimigrazione degli elementi epiteliali
Il suo obiettivo è di limitare il danno Il suo obiettivo è di limitare il danno tessutale:tessutale:
Fermando il sanguinamentoFermando il sanguinamento
Impermeabilizzando la superficie della Impermeabilizzando la superficie della feritaferita
Rimuovendo tessuti necrotici, corpi Rimuovendo tessuti necrotici, corpi estranei e batteriestranei e batteri
FASE INFIAMMATORIAFASE INFIAMMATORIA
L’infiammazione è un evento positivo
2- 4 giorni
Le cellule dell’infiammazione uccidono i microrganismi e rilasciano proteasi (MMP, elastasi) che rimuovono i componenti non vitali della ECM e permettono la prosecuzione del processo di guarigione.
EMOSTASIEMOSTASI I vasi danneggiati mettono in contatto il I vasi danneggiati mettono in contatto il
collagene IV e V con le piastrine collagene IV e V con le piastrine promuovendone l’aggregazionepromuovendone l’aggregazione
Le piastrine vengono attivate e secernono:Le piastrine vengono attivate e secernono:
- PDGF- PDGF - Fibronectina- Fibronectina- TGF-- TGF- - Fibrinogeno- Fibrinogeno- IGF-1- IGF-1 - Trombospondina- Trombospondina- VWF- VWF
Inoltre rilasciano serotonina che causa Inoltre rilasciano serotonina che causa vasodilatazione ed aumento della permeabilità vasodilatazione ed aumento della permeabilità capillarecapillare
EMOSTASIEMOSTASI
Sia la via intrinseca che quella estrinseca Sia la via intrinseca che quella estrinseca della coagulazione vengono attivate, della coagulazione vengono attivate, portando alla formazione di trombina:portando alla formazione di trombina:
Ulteriore attivazione delle piastrineUlteriore attivazione delle piastrine
Conversione del fibrinogeno in fibrinaConversione del fibrinogeno in fibrina Le maglie di fibrina intrappolano i Le maglie di fibrina intrappolano i
globuli rossi, permettendo così la globuli rossi, permettendo così la formazione del coaguloformazione del coagulo
EMOSTASIEMOSTASI
Le maglie di fibrina forniscono anche Le maglie di fibrina forniscono anche l’impalcatura per l’adesione e l’impalcatura per l’adesione e proliferazione delle altre cellule proliferazione delle altre cellule coinvolte nel processo di guarigione:coinvolte nel processo di guarigione:
Cellule endotelialiCellule endoteliali
Cellule dell’infiammazioneCellule dell’infiammazione
FibroblastiFibroblasti
INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE
La serotonina secreta dalle piastrine e La serotonina secreta dalle piastrine e l’istamina secreta dai mastociti l’istamina secreta dai mastociti aumentano la permeabilità vascolare.aumentano la permeabilità vascolare.
Il Il PDGFPDGF e il e il TGF-TGF- attirano attirano ((CHEMIOTASSICHEMIOTASSI) ed attivano i ) ed attivano i PMNPMN e e i i MACROFAGIMACROFAGI nel sito della lesione. nel sito della lesione. Queste cellule aderiscono alla parete Queste cellule aderiscono alla parete dei vasi e migrano attraverso di essa.dei vasi e migrano attraverso di essa.
INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONECHEMIOTASSICHEMIOTASSI
NEUTROFILINEUTROFILI
Degradano i frammenti di tessuto Degradano i frammenti di tessuto necrotico, i corpi estranei ed i necrotico, i corpi estranei ed i batteribatteri
Una loro azione prolungata può Una loro azione prolungata può portare anche alla distruzione portare anche alla distruzione del tessuto sanodel tessuto sano
NEUTROFILINEUTROFILI
MACROFAGIMACROFAGII monociti vengono convertiti in I monociti vengono convertiti in
macrofagi a livello della feritamacrofagi a livello della feritaRilasciano numerose citochine in Rilasciano numerose citochine in
grado di stimolare ed orchestrare le grado di stimolare ed orchestrare le fasi successive del processo di fasi successive del processo di guarigioneguarigione
Continuano il lavoro di fagocitosi Continuano il lavoro di fagocitosi iniziato dai neutrofiliiniziato dai neutrofili
MACROFAGIMACROFAGI
I macrofagi producono enzimi proteolitici, secernono collagenasi proseguendo gli eventi colliquativi.
Secernono inoltre fattori di crescita che stimolano la proliferazione dei fibroblasti, la secrezione di collagene e l’angiogenesi.
Coordinano l’iniziale sviluppo del tessuto di granulazione.
MACROFAGIMACROFAGI
CITOCHINE CELLULE AZIONI
Citochine pro-infiammatorie Tumor Necrosis Factor (TNF-α)
Interleuchina-1 (IL-1)
Interleuchina-6 (IL-6)
Interleuchina-8 (IL-8)
Interferone-γ (INF-γ)
Macrofagi
Macrofagi, cheratinociti
Macrofagi, cheratinociti, PMN
Macrofagi, fibroblasti
Macrofagi, T-linfociti
↑ marginazione dei PMN, ↑ sintesi MMP
↑ chemiotassi dei fibroblasti e cheratinociti, ↑ sintesi MMP
↑ proliferazione dei fibroblasti
↑ chemiotassi dei macrofagi e dei PMN, ↓ sintesi collagene
↑ cehmiotassi dei macrofagi e dei PMN, ↓ sintesi collagene, ↑ sintesi MMP
Citochine anti-infiammatorie Interleuchina-4 (IL-4)
Interleuchina-10 (IL-10)
Linfociti-T, basofili, mast-cellule
Linfociti-T, macrofagi, cheratinociti
↓ TNF-α, IL-1, sintesi di IL-6↑ proliferazione dei fibroblasti, sintesi di collagene
↓ TNF-α, IL-1, sintesi di IL-6↓ attivazione dei macrofagi e dei PMN
Principali citochine coinvolte nel processo di guarigione
I macrofagi attivati coordinano lo sviluppo del tessuto di
granulazione
Rilasciano citochine e fattori di crescita che promuovono:• l’angiogenesi• l’attivazione dei fibroblasti che producono nuova ECM• provvedono alla rimozione della matrice provvisoria, formatasi durante le fasi precoci del processo di guarigione
INFIAMMAZIONE
TESSUTO DI GRANULAZION
E
CONTRAZIONE DELLA FERITA
↑ Collagene
Rimodellamento
GIORNI
MACROFAGI
FASE PROLIFERATIVAFASE PROLIFERATIVA
FASE PROLIFERATIVAFASE PROLIFERATIVA
Qunado la fase dell’emostasi e Qunado la fase dell’emostasi e dell’infiammazione acuta si stanno dell’infiammazione acuta si stanno concludendo, si inizia a creare una concludendo, si inizia a creare una matrice ricca di fattori per il matrice ricca di fattori per il proseguimento degli eventi di riparo.proseguimento degli eventi di riparo.
Inizia la fase PROLIFERATIVA della Inizia la fase PROLIFERATIVA della guarigione, che incomincia 2-3 guarigione, che incomincia 2-3 giorni dopo il trauma e si protrae per giorni dopo il trauma e si protrae per circa 2-4 settimanecirca 2-4 settimane
FASE PROLIFERATIVAFASE PROLIFERATIVA
È rappresentata da:È rappresentata da:
Angiogenesi (endoteli)Angiogenesi (endoteli)Fibroplasia (fibroblasti)Fibroplasia (fibroblasti)Riepitelizzazione Riepitelizzazione (cheratinociti)(cheratinociti)
FASE PROLIFERATIVAFASE PROLIFERATIVA
Caratterizzata dalla formazione Caratterizzata dalla formazione del tessuto di granulazionedel tessuto di granulazione
Fitta rete di microcapillariFitta rete di microcapillariFibroblastiFibroblastiMacrofagiMacrofagiFibre collagene, Fibre collagene, fibronectina, acido fibronectina, acido ialuronicoialuronico
Il tessuto di granulazioneI fibroblasti secernono grandi quantità di collagene III e I e fibronectina che costituiscono una matrice tridimensionale per lo scorrimento di nuovi vasi (angiogenesi) e del nuovo epitelio.
TESSUTO DI GRANULAZIONE
1.È un tessuto specializzato, transitorio (presente solo dove e quando è necessario)
2.Il suo sviluppo è coordinato dai macrofagi che rilasciano fattori di crescita e citochine con attività angiogenetica
3.Le prime cellule presenti nel suo contesto sono le cellule endoteliali ed i fibroblasti
È ricchissimo di micro-capillari derivanti dalle cellule endoteliali originarie dai vasi pre-esistenti e dal sangue periferico (cellule endoteliali progenitrici circolanti).
Ha la funzione di portare ossigeno, nutrienti, fattori di crescita, anticorpi, necessari al proseguimento degli eventi di riparo.
TESSUTO DI GRANULAZIONE
Eventi molecolari e cellulari a livello di una ferita cutanea durante i primi 4-8 giorni.
La matrice provvisoria di fibrina viene progressivamente sostituita dal
tessuto cicatriziale
I fibroblasti, con il progredire del processo di guarigione, vengono stimolati a produrre nuovo collagene, elastina e glicoproteine che rimpiazzano la matrice provvisoria di fibrina e iniziano a formare la cicatrice.
ANGIOGENESIANGIOGENESIÈ necessaria per il proseguimento degli eventi di È necessaria per il proseguimento degli eventi di
riparoriparoViene stimolata da diverse citochine:Viene stimolata da diverse citochine:
FGFFGFTGF-TGF-αα, TGF-, TGF-TNF-TNF-ααVEGFVEGFÈ stimolata dall’ipossia, dalla fibronectina e È stimolata dall’ipossia, dalla fibronectina e dall’acido ialuronico che si trovano in dall’acido ialuronico che si trovano in grande quantità a livello del letto della feritagrande quantità a livello del letto della ferita
1.Proteolisi
2.Migrazione e chemiotassi
3.proliferazione
4.Formazione del lume vasale
5.Aumento della permeabilità capillare
ANGIOGENESIANGIOGENESI
FIBROPLASIAFIBROPLASIA
I fibroblasti attirati dagli stimoli I fibroblasti attirati dagli stimoli chemiotattici a livello della ferita, chemiotattici a livello della ferita, proliferano e producono i principali proliferano e producono i principali componenti della matrice componenti della matrice extracellulareextracellulare
Vengono stimolati ed attivati dai Vengono stimolati ed attivati dai fattori rilasciati dalle piatrine e dai fattori rilasciati dalle piatrine e dai monocitimonociti
Producono principalmente Producono principalmente glicosaminoglicani e pro-collageneglicosaminoglicani e pro-collagene
COLLAGENECOLLAGENE
È la molecola dominante nel È la molecola dominante nel contesto della matrice della contesto della matrice della ferita e del tessuto cicatrizialeferita e del tessuto cicatriziale
Costiuisce una sottile maglia Costiuisce una sottile maglia che conferisce proprietà che conferisce proprietà cellulari e meccaniche alla feritacellulari e meccaniche alla ferita
COLLAGENECOLLAGENE Il collagene di tipo 3 viene attivamenete Il collagene di tipo 3 viene attivamenete
secreto durante le prime fasi del processo secreto durante le prime fasi del processo di guarigionedi guarigione
I livelli di collagene aumementano nel I livelli di collagene aumementano nel corso dellle prime tre settimanecorso dellle prime tre settimane
Con l’aumentare della quantità di collagene Con l’aumentare della quantità di collagene diminuisce il numero dei fibroblastidiminuisce il numero dei fibroblasti
Il collagene di tipo 1 viene quasi Il collagene di tipo 1 viene quasi completamente sostituto dal collagene di completamente sostituto dal collagene di tipo 3 durante il processo di maturazione tipo 3 durante il processo di maturazione della cicatrice (Rapporto nella cute della cicatrice (Rapporto nella cute normale 4:1)normale 4:1)
Principali tipi di collagene e Principali tipi di collagene e loro distribuzioneloro distribuzione
TipoTipo Distribuzione nei tessutiDistribuzione nei tessuti
II Tutti I tessuti connettivi ad eccezione Tutti I tessuti connettivi ad eccezione della cartilagine e della membrana della cartilagine e della membrana basele, rapresenta il 90% del basele, rapresenta il 90% del collagene presente nei tessuticollagene presente nei tessuti
IIII Cartilagine, umor vitreo, disco Cartilagine, umor vitreo, disco intervertebraleintervertebrale
IIIIII Cute, vasi sanguigni, organi interniCute, vasi sanguigni, organi interni
IVIV Membrana basale (Lamina Densa)Membrana basale (Lamina Densa)
VV In tutti i tessutiIn tutti i tessuti
VIVI In tutti i tessutiIn tutti i tessuti
RIEPITELIZZAZIONERIEPITELIZZAZIONE
Inizia già nelle prime ore dopo la Inizia già nelle prime ore dopo la feritaferita
Segue sempre un’ordinata Segue sempre un’ordinata sequenza di eventi:sequenza di eventi:MobilizzazioneMobilizzazioneMigrazioneMigrazioneMitosiMitosiDifferenziazione cellulareDifferenziazione cellulare
I follicoli piliferi presenti sono la principale fonte di cheratoniciti ad alta potenzialità rigenerativaNelle fasi di riparo e rigenerazione, la migrazione dei cheratinociti dai margini della ferita o dai follicoli piliferi rappresenta l’evento fondamentale
RIEPITELIZZAZIONERIEPITELIZZAZIONE
RIEPITELIZZAZIONERIEPITELIZZAZIONE
MEMBRANABASALE
FOLLICOLOPILIFERO
I cheratinociti presenti nei tessuti I cheratinociti presenti nei tessuti circostanti la lesione:circostanti la lesione:
Cambiano morfologiaCambiano morfologia Si appiattisconoSi appiattiscono Si distaccano dalle cellule Si distaccano dalle cellule
circostanti e dalla membrana circostanti e dalla membrana basalebasale
RIEPITELIZZAZIONE - RIEPITELIZZAZIONE - MOBILIZZAZIONEMOBILIZZAZIONE
Lo stimolo alla migrazione è dato dalla Lo stimolo alla migrazione è dato dalla perdita della inibizione da contattoperdita della inibizione da contatto
Quando le cellule iniziano a migrare dai Quando le cellule iniziano a migrare dai margini della ferita, le cellule a loro margini della ferita, le cellule a loro immediatamente vicine entrano nella immediatamente vicine entrano nella fase di mobilizzazionefase di mobilizzazione
Questi eventi caratterizzano il flusso dei Questi eventi caratterizzano il flusso dei cheratinociti lungo il letto della feritacheratinociti lungo il letto della ferita
Il processo continua fintantochè le Il processo continua fintantochè le cellule confluiscono incontrandosi → cellule confluiscono incontrandosi → INIBIZIONE DA CONTATTOINIBIZIONE DA CONTATTO
RIEPITELIZZAZIONE - RIEPITELIZZAZIONE - MIGRAZIONEMIGRAZIONE
Durante la migrazione il numero dei Durante la migrazione il numero dei cheratinociti è mantenuto attraverso la cheratinociti è mantenuto attraverso la mitosi cellularemitosi cellulare
Le cellule della membrana basale iniziano Le cellule della membrana basale iniziano I processi di mitosi per rimpiazzare le I processi di mitosi per rimpiazzare le cellule che stanno migrandocellule che stanno migrando
Con il progredire del processo di Con il progredire del processo di riepitelizzazione le cellule che stanno riepitelizzazione le cellule che stanno migrando si dividono e si differenziano migrando si dividono e si differenziano aumentano lo spessore del nuovo aumentano lo spessore del nuovo epitelioepitelio
RIEPITELIZZAZIONE - RIEPITELIZZAZIONE - MITOSIMITOSI
Quando i cheratinociti hanno Quando i cheratinociti hanno ristabilito la continuità dell’epitelio ristabilito la continuità dell’epitelio al di sopra della ferita, riprendono i al di sopra della ferita, riprendono i normali processi differenziativinormali processi differenziativi
Cellule basali in attiva mitosi → Cellule basali in attiva mitosi → Cheratinociti differenziatiCheratinociti differenziati
RIEPITELIZZAZIONE - RIEPITELIZZAZIONE - DIFFERENZIAZIONEDIFFERENZIAZIONE
FASE DI FASE DI RIMODELLAMENTORIMODELLAMENTO
FASE DI FASE DI RIMODELLAMENTORIMODELLAMENTO
Inizia circa 3 settimane dopo Inizia circa 3 settimane dopo l’insulto iniziale e dura fino ad l’insulto iniziale e dura fino ad un announ anno
La sintesi e la degradazione del La sintesi e la degradazione del collagene sono accellaratecollagene sono accellarate
Non si osserva un aumento della Non si osserva un aumento della quantità totale di collagene quantità totale di collagene
→ → EQUILIBRIO DEL COLLAGENEEQUILIBRIO DEL COLLAGENE
I capillari continuano a I capillari continuano a svilupparsi nel letto della feritasvilupparsi nel letto della ferita
Le fibre collagene cominciano Le fibre collagene cominciano a diporsi ed organizzarsi in a diporsi ed organizzarsi in base alle linee di trazione delle base alle linee di trazione delle forze meccaniche localiforze meccaniche locali
La maggior parte del collagene La maggior parte del collagene III è sostituito dal collagene IIII è sostituito dal collagene I
FASE DI FASE DI RIMODELLAMENTORIMODELLAMENTO
Sebbene non ci sia un netto Sebbene non ci sia un netto incremennto della quantità di incremennto della quantità di collagene, il collagene si collagene, il collagene si dispone in maniera da dispone in maniera da aggiungere resistenza aggiungere resistenza meccanica al nuovo tessuto meccanica al nuovo tessuto cicatriziale. cicatriziale.
FASE DI FASE DI RIMODELLAMENTORIMODELLAMENTO
TENSIONE DELLA TENSIONE DELLA FERITAFERITA
CONTRAZIONE DELLA FERITACONTRAZIONE DELLA FERITA
È un evento essenziale nel È un evento essenziale nel processo di riparoprocesso di riparo
Permette la chisura di perdite Permette la chisura di perdite di sostanza tessutalidi sostanza tessutali
I I MIOFIBROBLASTI MIOFIBROBLASTI sono le sono le cellule responsabili della cellule responsabili della contrazionecontrazione
MIOFIBROBLASTIMIOFIBROBLASTI Sono reponsabili della contrazioneSono reponsabili della contrazione Contengono microfilamenti che li Contengono microfilamenti che li
rendono simili alle cellule muscolari rendono simili alle cellule muscolari liscelisce
Hanno strutture specializzate di Hanno strutture specializzate di adesione intercellulareadesione intercellulare
Gli innesti di cute inibiscono il Gli innesti di cute inibiscono il processo di contrazione riducendo processo di contrazione riducendo la differenziazione di fibroblasti in la differenziazione di fibroblasti in miofibroblasti a livello della feritamiofibroblasti a livello della ferita
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