formularea de comprimate cu dizolvare rapidă cu meloxicam
Post on 25-Nov-2021
14 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Formularea de comprimate cu dizolvare
rapidă cu meloxicam și evaluarea
caracteristicilor lor
CUPRINS
INTRODUCERE 15
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII 17
1. Comprimatele cu dizolvare rapidă 19
1.1. Justificarea apariției unei noi forme farmaceutice 19
1.2. Considerații generale 19
1.3. Avantaje ale comprimatelor orodispersabile 20
1.4. Criterii de calitate ale comprimatelor orodispersabile 20
2. Preparareaa comprimatelor cu dizolvare rapidă 23
2.1. Prelucrarea substanței medicamentoase în vederea mascării gustului 23
2.2. Prelucrarea substanței medicamentoase în vederea creșterii vitezei de dizolvare 25
2.3. Încorporarea în matricea de cedare 26
2.4. Ambalarea 34
3. Controlul calității comprimatelor orodispersabile 35
3.1. Metode oficinale de control al calității comprimatelor orodispersabile 35
3.2. Metode neoficinale de control al calității comprimatelor orodispersabile 36
4. Alegerea meloxicamului ca substanță medicamentoasă model în cercetările experimentale
41
4.1. Denumirea chimică 41
4.2. Formula moleculară 41
4.3. Formula structurală 41
4.4. Proprietăți fizico-chimice 41
4.5. Proprietăți biofarmaceutice și farmacocinetice 41
4.6. Proprietăți farmacodinamice 42
4.7. Motivația alegerii meloxicamului ca substanță model 43
CONTRIBUȚIA PERSONALĂ 45
1. Ipoteza de lucru/ obiective 47
2. Metodologie generală 48
3. Prepararea de comprimate orodispersabile cu meloxicam folosind superdezagreganți 49
3.1. Introducere 49
3.2. Ipoteza de lucru 49
3.3. Material și metodă 50
3.4. Rezultate 52
3.5. Discuții 60
3.6. Concluzii 62
4. Prepararea de comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam folosind un polimer natural ca formator de matriță
63
4.1. Introducere 63
4.2. Ipoteza de lucru 64
4.3. Material și metodă 64
4.4. Rezultate 67
4.5. Discuții 74
4.6. Concluzii 80
5. Prepararea de comprimate orodispersabile prin liofilizare folosind metilceluloză ca formator de matriță
81
5.1. Introducere 81
5.2. Ipoteza de lucru 81
5.3. Material și metodă 82
5.4. Rezultate 86
5.5. Discuții 96
5.6. Concluzii 100
6. Optimizarea parametrilor tehnologici la prepararea nanocristalelor de meloxicam prin ultrasonicare
103
6.1. Introducere 103
6.2. Ipoteza de lucru 103
6.3. Material și metodă 104
6.4. Rezultate 106
6.5. Discuții 113
6.6. Concluzii 115
7. Aplicarea conceptului de Calitate prin Design (Quality by Design – QbD) la dezvoltarea de liofilizate orale cu nanocristale de meloxicam
117
7.1. Introducere 117
7.2. Ipoteza de lucru 117
7.3. Material și metodă 118
7.4. Rezultate 124
7.5. Discuții 138
7.6. Concluzii 145
8. Concluzii generale (sinteză) 147
9. Originalitatea și contribuțiile inovative ale tezei 151
REFERINȚE 153
Cuvinte cheie: comprimate orodispersabile, meloxicam, superdezagreganți, palatabilitate, liofilizate orale,
biopolimer, metilceluloză, analiza texturii, nanocristale, sonicare, omogenizare la înaltă presiune.
INTRODUCERE
Ineficiența terapeutică este cauzată printre altele de inaderența pacienților la tratament. Printre
motivele incriminate sunt dificultățile întâmpinate la administrarea formelor farmaceutice solide
administrate oral, mai ales de către unele categorii particulare de pacienți: pediatrici, geriatrici, cu boli
psihiatrice sau tulburări de deglutiție (Sindrom Sjogren). În acest context, în care este necesar ca terapia
medicamentoasă să fie orientată înspre nevoile pacientului, cercetătorii au fost motivați să dezvolte forme
farmaceutice ușor de administrat, adaptate pacienților cu nevoi speciale, de tipul comprimatelor cu dizolvare
rapidă.
Obiectivul acestei lucrări a fost prepararea de comprimate cu dizolvare rapidă cu meloxicam, prin
asigurarea dezagregării rapide a comprimatului și prin creșterea vitezei de dizolvare a meloxicamului și
includerea sa ulterioară în matrice orodispersabile. În vederea realizării obiectivului propus, prima parte a
lucrării cuprinde un studiu bibliografic al principalelor aspecte legate de prepararea comprimatelor cu
dizolvare rapidă, iar a doua parte conține cinci capitole de cercetări experimentale în care s-au dezvoltat
aceste forme farmaceutice.
STADIUL ACTUAL AL CUNOAȘTERII
Comprimatele cu dizolvare rapidă păstrează avantajele formelor farmaceutice solide: robustețe, costuri
de producție scăzute, posibilitatea administrării de doze exacte și a modulării cineticii de cedare, dar oferă în
plus dezagregarea în câteva secunde în salivă, fără a fi necesară administrarea de lichid pentru a le înghiți, fapt
care le face accesibile unei populații extinse de pacienți. Întrucât dezagregarea imediată poate fi corelată cu
dizolvarea mai rapidă a substanțelor medicamentoase, aceste forme farmaceutice pot contribui la grăbirea
debutului efectului terapeutic.
Prepararea comprimatelor cu dizolvare rapidă implică evaluarea nevoii de mascare a gustului sau de
creștere a vitezei de dizolvare a substanței medicamentoase, includerea într-o matrice orodispersabilă
preparată prin comprimare cu superdezagreganți, liofilizare, tranziție între faze sau sublimare a excipienților
volatili și ambalarea. Formularea trebuie să asigure timp de dezagregare scăzut, rezistență mecanică
suficientă și caracteristici gustative plăcute.
CONTRIBUȚII PERSONALE
Contribuțiile personale sunt cuprinse în cinci studii experimentale, primele trei având ca temă
dezvoltarea de matrice orodispersabile prin comprimare directă cu superdezagreganți sau liofilizare, iar
următoarele două cu scopul creștere a vitezei de dizolvare a meloxicamului prin reducerea mărimii
particulelor la nivel nanometric.
Studiul 1. Prepararea de comprimate orodispersabile cu meloxicam folosind superdezagreganți
Studiul a avut ca scop investigarea influenței unor factori de formulare și tehnologici asupra
caracteristicilor comprimatelor orodispersabile preparate prin comprimare directă cu superdezagreganți,
evaluate in vitro și in vivo. S-a realizat un plan experimental în care au fost selectați ca factori de formulare:
raportul dintre superdezagreganți (amidonglicolat de sodiu și croscarmeloză sodică), raportul dintre diluanți
(manitol și celuloză microcristalină), raportul dintre îndulcitori (zaharină sodică și aspartam), iar factorul
tehnologic a fost forța de comprimare aplicată. Evaluarea in vitro a urmărit măsurarea timpului de
dezagregare, a timpului de îmbibare, a procentului de apă absorbită, a rezistenței mecanice, a friabilității și a
procentului de meloxicam cedat. Evaluarea in vivo a constat în măsurarea timpului de dezagregare in vivo,
aprecierea gustului, a volumului de reziduu și a palatabilității totale.
Din planul experimental se poate concluziona că factorii cu cea mai mare influență asupra
caracteristicilor comprimatelor sunt raportul dintre diluanți și forțele de comprimare. Forțe de comprimare
scăzute și conținut crescut de celuloză microcristalină au determinat dezagregare rapidă, între 9 și 96 s, cu
respectarea cerințelor oficinale privind calitatea lor. La un conținut total de 15% superdezagregant, raportul
dintre amidonglicolatul de sodiu și croscarmeloza sodică nu a avut influență asupra timpului de dezagregare,
dar un conținut mai mare de croscarmeloză sodică a determinat absorbția mai lentă a mediului de dizolvare.
Timpii de dezagregare in vivo s-au încadrat între 25,44 și 133,88 s, demonstrând o corelație bună cu metoda
de evaluare in vitro și fiind influențați de aceiași factori de formulare. În ceea ce privește aprecierea
caracteristicilor gustative, voluntarii au raportat un gust mai plăcut pentru comprimatele cu conținut crescut
de manitol, iar la evaluarea palatabilității au fost preferate formulările care au prezentat gust plăcut, în
detrimentul celor cu dezagregare rapidă și duritate mare.
Formularea rezultată prin optimizarea variabilelor independente alese a prezentat un timp de
dezagregare rapid, confirmat și prin teste de dezagregare in vivo, spre deosebire de alte studii din literatură.
Rezistența mecanică a formulării optime a fost superioară față de rezultatele raportate de alți cercetători,
susținând astfel aplicabilitatea metodei comprimării directe cu adaos de superdezagreganți în industria
preparării medicamentelor.
Studiul 2. Prepararea de comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam folosind un polimer
natural ca formator de matriță
Liofilizarea, un proces utilizat inițial pentru uscarea substanțelor termolabile, s-a remarcat și ca
metodă de preparare a unor noi forme farmaceutice. Porozitatea mare, cea mai importantă caracteristică a
produselor liofilizate, a dus la utilizarea lor ca forme farmaceutice cu dezagregare rapidă. În ultimii ani, multe
dintre studiile pe tema liofilizării s-au concentrat pe identificarea și testarea de excipienți noi, care să poată
conferi o rezistență mecanică suficientă, o viteză de uscare mai mare, stabilitate crescută în timp și dizolvare
rapidă a principiului activ. Astfel, studiul a urmărit testarea mucilagiilor din semințe de Trigonella foenum
graecum (schinduf) (MSS) ca formatori de matrice orodispersabilă. Prima etapă a studiului a avut ca obiectiv
izolarea și caracterizarea MSS obținute din culturi indigene de schinduf. Ulterior, s-au preparat dispersii
coloidale cu concentrații variabile de MSS, testându-se comportamentul reologic și dimensiunea polimerilor.
Pornind de la rezultatele obținute în prima etapă, s-a continuat cu optimizarea procesului de liofilizare și apoi
cu prepararea liofilizatelor orale (Fig.1) . Factorul variabil în formularea tabletelor a fost concentrația de MSS.
Pentru a putea argumenta proprietatea MSS de formator de matriță, comprimatele rezultate au fost
comparate cu unele care conțin gelatină ca formator de matriță, preparate în aceleași condiții.
Fig.1. Prepararea comprimatelor orodispersabile liofilizate cu MSS ca formator de matriță
Analiza cromatografică a mucilagiilor a revelat un raport de galactoză: manoză de 1,2:1, din totalul de
76,36% polizaharide hidrolizabile. La evaluarea preliminară a dispersiilor coloidale ale mucilagiilor, acestea
au prezentat comportament pseudoplastic, cu vâscozități care au crescut odată cu creșterea conținutului lor.
Consistența lor crescută a favorizat menținerea stabilității suspensiilor supuse liofilizării, în timpul procesului
de preparare. Utilizarea noului excipient a dus la obținerea de comprimate rezistente, cu structură poroasă,
confirmată de analiza prin microscopie electronică de baleiaj (SEM). Comparând caracteristicile
comprimatelor cu MSS cu cele ale comprimatelor cu gelatină, cele cu MSS au avut dezagregare mai lentă, între
4 și 46,5 s, față de 3 s. În schimb, rezistența mecanică a fost superioară, între 6,58 și 24,13 N pentru
comprimatele preparate cu MSS, față de 6,4 N pentru cele preparate cu gelatină. Formularea cu un conținut de
1 % MSS a stabilit un echilibru între dezagregarea rapidă și o rezistență mecanică suficientă.
Rezultatele au arătat ca mucilagiile izolate din semințele de schinduf pot fi utilizate ca excipient
formator de matriță în forme farmaceutice liofilizate orodispersabile, contribuind și la stabilizarea sistemelor
de tip suspensie și pot constitui baza utilizării de noi astfel de excipienți de origine vegetală. Studiul
contribuie la extinderea gamei excipienților cu rol structural utilizați la prepararea formelor farmaceutice
liofilizate și prezintă o metodă de valorificare superioară a resurselor vegetale.
Studiul 3. Prepararea de comprimate orodispersabile prin liofilizare folosind metilceluloză ca
formator de matriță
Acest studiu a avut ca scop aplicarea conceptului de Calitate prin Design la dezvoltarea de
comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam. Printre factorii care pot influența profilul de calitate al
comprimatelor orodispersabile (timpul de dezagregare, rezistența mecanică și cedarea meloxicamului), au
fost identificați: tipul și conținutul de formator de matriță, tipul și conținutul de crioprotector și ritmul de
răcire. S-a ales studierea influenței conținutului de metilceluloză (MC) ca formator de matriță, al celui de
manitol cu rol de crioprotector și al tipului de răcire (lentă sau rapidă) asupra caracteristicilor comprimatelor,
cu ajutorul unui plan experimental.
MC a fost utilizată cu succes atât ca agent de suspendare, cât și ca formator de matriță. Creșterea
conținutului de metilceluloză a dus la creșterea rezistenței mecanice, dar și la prelungirea dezagregării și
cedării meloxicamului. Manitolul a avut efect negativ asupra rezistenței mecanice și efect pozitiv asupra
dizolvării meloxicamului. Tipul de răcire a avut o influență importantă asupra tuturor proprietăților
comprimatelor, inclusiv asupra structurii poroase (Fig.2). Formulările N1 și N2, supuse înghețării lente
prezintă o structură stratificată, cu forme aciculare care indică sublimarea unor cristale. Formulările N5 și N6,
care au fost înghețate rapid au prezentat pori cu aspect continuu, unistratificat. În plus, răcirea lentă a dus la
îmbunătățirea rezistenței mecanice și a dizolvării, rezultat care confirmă necesitatea integrării etapei de
înghețare în design-ul experimental. Față de alte studii raportate în literatură care au avut ca temă liofilizarea,
acest studiu a confirmat necesitatea unui control riguros al etapei de înghețare și a evidențiat modul în care
variațiile ritmului de răcire pot influența caracteristicile produsului finit.
N1: N2:
N5: N6:
Fig.2. Imagini SEM ale unor fracțiuni din comprimate. Formulările N1 și N5, respectiv N2 și N6 au
același conținut, dar N1 și N2 au fost răcite lent, iar N5 și N6 au fost răcite rapid
Profilul de calitate stabilit la debutul studiului a fost utilizat la optimizarea formulării și la generarea
unui domeniu optim în care toate condițiile de calitate sunt îndeplinite cu probabilitate mare. Utilizarea
domeniului optim generat pentru prepararea de comprimate orodispersabile liofilizate cu meloxicam a
permis înțelegerea procesului și dezvoltarea de operații robuste.
Modelul experimental dezvoltat a avut capacitate predictivă bună, a demonstrat un nivel de încredere
ridicat și ar putea fi utilizat la prepararea de comprimate orodispersabile cu caracteristici dorite.
Studiul 4. Optimizarea parametrilor tehnologici la prepararea nanocristalelor de meloxicam prin
ultrasonicare
Obiectivul acestui studiu a fost dezvoltarea și optimizarea unei metode de reducere a mărimii
particulelor de meloxicam, prin ultrasonicare. Eficiența ultrasonicării depinde de amplitudine, de timpul de
procesare și de pulsul aplicării ultrasunetelor. Pentru a dezvolta un proces de ultrasonicare optim, s-a realizat
un plan experimental, în care s-a evaluat influența amplitudinii, a timpului de procesare și a pulsului. Pe scurt,
suspensii de meloxicam cu PVP ca stabilizator au fost supuse unor regimuri diferite de aplicare a
ultrasunetelor și apoi au fost liofilizate. Nanocristalele obținute au fost caracterizate sub aspectul mărimii, al
gradului de dispersie și al dizolvării.
S-a demonstrat că aplicarea tratamentelor cu ultrasunete în suspensii poate duce la obținerea de
nanocristale în condiții controlate și reproductibile, prin scăderea mărimii particulelor de la 4,51µm până la
valori cuprinse între 638,73 și 1187 nm. Variabilele tehnologice la care are loc procesul sunt foarte
importante pentru caracteristicile produsului finit. Aplicarea continuă a ultrasunetelor, pentru un timp
îndelungat a dus la rezultate satisfăcătoare. Cea mai eficientă procedură a fost ultrasonicarea timp de 45
minute, la amplitudine de 100% și puls 1, ce a avut ca rezultat o reducere a mărimii cristalelor până la
14,14% din mărimea inițială. Modul în care reducerea mărimii particulelor influențează dizolvarea este
ilustrat în Fig.3.
Fig.3. Aspectul cristalelor (stânga) înainte (a) și după aplicarea unui tratament continuu cu ultrasunete timp
de 45 minute cu amplitudine 100% (b) și profilurile de dizolvare a meloxicamului din suspensia stoc
liofilizată, comparativ cu suspensia prelucrată prin ultrasonicare (dreapta)
Pentru a justifica profilul de dizolvare s-a studiat comportamentul termic al formulării optime
liofilizate comparativ cu amestecul fizic meloxicam:PVP și s-a constatat o scădere marcată a entalpiei de
topire de la 66,66 mJ/g la 0,51 mJ/g. Acest fapt indică transformarea meloxicamului în timpul tratamentului
cu ultrasunete, din stare cristalină, într-o formă parțial amorfă, pentru a cărei topire a fost necesar un aport
foarte mic de căldură.
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30
% d
e m
elo
xica
m d
izo
lvat
Timp(minute)
Formularea
optimă (b)
Suspensia stoc
liofilizată (a)
Studiul a demonstrat adaptarea unui procedeu modern în tehnologia farmaceutică ca metodă rapidă și
accesibilă de reducere a mărimii particulelor, rezultatele putând sta la baza dezvoltării de forme farmaceutice
solide cu meloxicam cu biodisponibilitate crescută.
Studiul 5. Aplicarea conceptului de Calitate prin Design (Quality by Design – QbD) la dezvoltarea de
liofilizate orale cu nanocristale de meloxicam
Obiectivul acestui studiu a fost obținerea de liofilizate orale care să asigure nu doar dezagregarea
rapidă, ci și dizolvarea rapidă a meloxicamului, iar în acest scop s-a aplicat reducerea mărimii particulelor
prin omogenizare la înaltă presiune (HPH). Studiul a urmărit optimizarea fiecărei etape importante de
preparare, cu ajutorul metodei planurilor experimentale. Prima etapă a realizat optimizarea nanosuspensiilor
și evaluarea influenței tipului, a conținutului de stabilizator și de crioprotector asupra caracteristicilor
nanocristalelor. În a doua etapă s-a utilizat nanosuspensia optimă obținută în prima etapă la prepararea
liofilizatelor orale, studiind influența tipului și conținutului de formator de matriță și a modului de răcire
asupra caracteristicilor liofilizatelor orale.
În urma aplicării aceluiași regim de HPH asupra nanosuspensiilor, mărimea particulelor de meloxicam
a scăzut de la 4,51µm la valori cuprinse între 477,57 nm și 1232,00 nm. Dintre stabilizatori, cei mai eficienți
în privința reducerii mărimii particulelor au fost PVP și Poloxamer, și mai puțin eficient a fost PEG-ul. Pentru
majoritatea nanosuspensiilor, mărimea nanocristalelor a scăzut în timpul liofilizării. Un efect individual
pozitiv semnificativ a fost înregistrat din partea PVP-ului, însemnând că la concentrații mici a determinat
creșterea cristalelor. Este probabil că fiind prea scăzută concentrația de polimer, nu a acoperit în totalitate
particulele prin adsorbție și astfel a fost posibilă agregarea, cu creșterea dimensiunii măsurate și a indicelui
de polidispersie (PdI). Un efect interactiv între PVP și concentrația lui a arătat că la creșterea concentrației,
mărimea medie a scăzut, ceea ce a confirmat ipoteza anterioară. Poloxamerul a avut un efect pozitiv asupra
mărimii cristalelor, în întreg intervalul de concentrație. Dimpotrivă, liofilizarea nanosuspensiilor cu PEG a dus
la o scădere semnificativă a mărimii particulelor. Hidrofilia crescută a PEG-ului a permis adsorbția apei prin
formarea de legături de hidrogen, iar formarea cristalelor de gheață și creșterea volumului acestora a produs
desfacerea aglomerărilor în particule fine. În timpul liofilizării, adăugarea de manitol a produs scăderea
mărimii particulelor chiar sub valoarea inițială la are fuseseră aduse prin HPH. Acest lucru se poate datora
penetrării soluției de manitol în fisurile particulelor, a cărui cristalizare în timpul liofilizării și creștere în
volum au determinat spargerea cristalului.
Imaginile captate cu SEM au indicat schimbări ale aspectului și morfologiei cristalelor de meloxicam în
urma tratamentului cu HPH. Cristalele de meloxicam micronizat (Fig.4A) prezintă forme regulate, prismatice
delimitate de suprafețe plane, dar este evidentă lipsa de uniformitate a mărimii particulelor. Imaginile B, C și
D ilustrează nanocristalele de meloxicam obținute cu 1% PVP (B), Poloxamer (C), respectiv PEG (D) și în
fiecare caz s-a observat o scădere vizibilă a mărimii particulelor. Utilizarea poloxamerului a dus la obținerea
unor cristale dispuse individual, de formă ovală, cu margini rotunjite, fapt care indică fenomenele de eroziune
suferite în timpul HPH (Fig.4C). Difracția cu raze X și analiza termică DSC au indicat caracterul amorf al
nanoparticulelor obținute cu PVP și PEG și au confirmat păstrarea cristalinității particulelor stabilizate cu
Poloxamer.
A B C D
Fig.4. Imagini captate prin microscopie electronică ce reprezintă cristale de meloxicam micronizat (A),
nanocristale stabilizate cu PVP (B), cu Poloxamer (C) și cu PEG (D)
S-a generat o formulare optimă care a conținut 1% Poloxamer și 5% manitol cu rol de crioprotector
în timpul liofilizării, pentru care s-a obținut o mărime a particulelor de 463,5 nm și un PdI de 0,312. Această
formulare a fost inclusă în al doilea plan experimental pentru optimizarea liofilizatelor orale. Dintre
formatorii de matriță testați (croscarmeloză sodică și alginat de sodiu), alginatul de sodiu a asigurat atât
dezagregare rapidă, cât și rezistență mecanică suficientă și un procent mare de meloxicam dizolvat în scurt
timp. Răcirea lentă și tratamentul termic aplicat în timpul etapei de răcire din cadrul liofilizării au favorizat
dizolvarea meloxicamului. Formularea optimă a conținut 1.157% alginat de sodiu și a fost supusă liofilizării
după un tratament termic.
CONCLUZII GENERALE
Comprimatele orodispersabile oferă multiple avantaje față de formele farmaceutice solide clasice,
care au dus la studierea lor extensivă, dar vin și cu o serie de provocări care fac necesară continuarea studiilor
în domeniu. Această teză de doctorat a contribuit la dezvoltarea de comprimate cu dizolvare rapidă cu
meloxicam prin două metode care pot fi ușor preluate de industria medicamentului: comprimare directă și
liofilizare.
Primul studiu a dus la dezvoltarea unei formulări optime de comprimate orodispersabile cu
meloxicam, folosind un amestec de superdezagreganți. Următoarele două studii au pus în evidență utilizarea a
doi excipienți cu rol de formatori de matriță liofilizată, metilceluloza și un polimer obținut prin izolare dintr-
un produs vegetal. Ultimele două studii au realizat creșterea vitezei de dizolvare a meloxicamului prin
optimizarea parametrilor tehnologici ai ultrasonicării, respectiv prin omogenizare la înaltă presiune.
ORIGINALITATEA TEZEI
Comprimatele orodispersabile obținute prin comprimare directă cu superdezagreganți au prezentat
un timp de dezagregare rapid și caracteristici organoleptice acceptabile, confirmate și prin teste de
dezagregare și de evaluare a palatabilității in vivo. Studiile următoare au raportat pentru prima dată
utilizarea metilcelulozei și a mucilagiilor extrase din semințe de schinduf ca formatori de matriță la obținerea
liofilizatelor orale. În plus, a fost demonstrată importanța controlului riguros al fazei de răcire asupra
proprietăților structurii poroase și asupra dizolvării substanței active, în condițiile în care anterior această
etapă a procesului de liofilizare a fost mai puțin studiată. Prin protocolul de ultrasonicare dezvoltat în
capitolul al patrulea, s-a realizat reducerea mărimii cristalelor de meloxicam micronizat până la nivel
nanometric, facilitând astfel dizolvarea rapidă a substanței active. Ultimul capitol este o aplicație în două
etape a conceptului de Calitate prin Design, care și-a propus monitorizarea strictă a tuturor variabilelor ce pot
influența calitatea produsului finit sau a produselor intermediare.
The formulation and characterization of
fast dissolving tablets with meloxicam
TABLE OF CONTENTS
INTRODUCTION 15
REVIEW OF THE LITERATURE 17
1. Fast dissolving tablets 19
1.5. Motivation of the emergence of a new dosage form 19
1.6. General aspects on fast dissolving tablets 19
1.7. The benefits of fast dissolving tablets 20
1.8. The quality attributes of the fast dissolving tablets 20
2. The preparation of fast dissolving tablets 23
2.1. Taste maskingmethods 23
2.2. Methods to increase the active ingredient dissolution rate 25
2.3. The incorporation of the active ingredient into the release matrix 26
2.4. The conditioning 34
3. The characterization of fast dissolving tablets 35
3.1. Official methods 35
3.2. Unofficial methods 36
4. Meloxicam as active ingredient for fast dissolving tablets experimentale 41
4.1. Chemical name 41
4.2. Molecular formula 41
4.3. Structural formula 41
4.4. Physico-chemical properties 41
4.5. Pharmacokinetic and biopharmaceutical properties 41
4.6. Pharmacodynamic properties 42
4.7. Motivation for the selection on meloxicam as active ingredient 43
PERSONAL CONTRIBUTION 45
1. Work hypothesis/ objectives 47
2. General methodology 48
3. The preparation of orodispersible tablets containing meloxicam using superdisintegrants
49
3.1. Introduction 49
3.2. Work hypothesis 49
3.3. Material and methods 50
3.4. Results 52
3.5. Discussion 60
3.6. Conclusions 62
4. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets with meloxicam using a biopolymer as matrix forming agent
63
4.1. Introduction 63
4.2. Work hypothesis 64
4.3. Material and methods 64
4.4. Results 67
4.5. Discussion 74
4.6. Conclusions 80
5. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets using methylcellulose as matrix forming agent
81
5.1. Introduction 81
5.2. Work hypothesis 81
5.3. Material and methods 82
5.4. Results 86
5.5. Discussion 96
5.6. Conclusions 100
6. The optimization of sonication parameters at the preparation of meloxicam nanocrystals
103
6.1. Introduction 103
6.2. Work hypothesis 103
6.3. Material and methods 104
6.4. Results 106
6.5. Discussion 113
6.6. Conclusions 115
7. Using the Quality by Design concept at the formulation of oral lyophilisates with meloxicam nanocrystals
117
7.1. Introduction 117
7.2. Work hypothesis 117
7.3. Material and methods 118
7.4. Results 124
7.5. Discussion 138
7.6. Conclusions 145
8. General conclusions 147
9. Originality and innovative contributions of the thesis 151
REFERENCES 153
Key words: orodispersible tablets, meloxicam, superdisintegrants, palatability, oral lyophilisates, biopolymer,
methylcellulose, texture analysis, nanocrystals, sonication, high-pressure homogenization.
INTRODUCTION
Therapeutic inefficiency is caused inter alia by the patients’ lack of adherence to treatment. Among the
incriminated reasons are the difficulties met at the administration of solid dosage forms, especially by some
particular groups of patients: pediatric, geriatric, with psychiatric disease or swallowing disorders (Sjogren's
syndrome). In this context, when the drug therapy needs to be oriented towards patients, the researchers
were motivated to develop manageable formulations tailored to patients with special needs, such as fast
dissolving tablets.
The objective of this work was the preparation of fast dissolving meloxicam tablets either by
providing rapid disintegration of the tablet or by increasing the dissolution rate of meloxicam and its
subsequent inclusion in an orodispersible matrix. In order to achieve the objective, the first part contains a
bibliographic study of the main aspects of the preparation of fast dissolving tablets, and the second part
contains five chapters of experimental research that have developed these formulations.
CURRENT STATE OF KNOWLEDGE
The fast dissolving tablets retain the advantages of solid dosage forms: robustness, low manufacturing
costs, the possibility of administering accurate doses and the modulation of release kinetics. Moreover, they
disintegrate in the saliva in a few seconds, without the need of a fluid in order to be swallowed, which makes
them accessible to a large population of patients. As immediate disaggregation can be correlated with faster
dissolution of the drug substances, these formulations can speed up the onset of the therapeutic effect.
The preparation of fast-dissolving tablets involves the assessment of the need for taste masking or
for the active ingredient dissolution rate increase, followed by the inclusion in an orodispersible matrix
prepared by direct compression using superdisintegrants, freeze-drying, volatile excipients sublimation or
phase transition and packaging. The formulation must ensure low disintegration time, sufficient mechanical
strength and pleasant taste.
PERSONAL CONTRIBUTIONS
The personal contributions contain five experimental studies, the first three on the development of
orodispersible matrices by direct compression with superdisintegrants or freeze-drying and the second two
on the increase of the dissolution rate of meloxicam by reducing the particle size down to nanometer level.
Study 1. The preparation of orodispersible tablets containing meloxicam using superdisintegrants
The study aimed to investigate the influence of formulation and technological factors on the
characteristics of orodispersible tablets prepared by direct compression with superdisintegrants, evaluated
in vitro and in vivo. The study was conducted after an experimental design, which had as formulation factors:
the ratio of superdisintegrants (sodium starch glycolate and croscarmellose sodium), the ratio of diluents
(mannitol and microcrystalline cellulose), the ratio of sweeteners (saccharin and aspartame) and the
compression force as technological factor. The in vitro evaluation consisted in the measurement of the
disintegration time, wetting time, water absorption ratio, mechanical strength, friability and the meloxicam
release. The in vivo evaluation consisted in the measurement of the oral disintegration time, the taste
evaluation, the volume of residue and the total palatability.
From the statistical analysis of the experimental design, it can be concluded that the factors with the
greatest influence on the characteristics of tablets were the diluent ratio and the compression forces. Low
compression forces and microcrystalline cellulose content determined fast disintegration, between 9 and 96
s, in compliance with the official quality criteria. At a total content of 15% superdisintegrants, the ratio
between sodium starch glycolate and croscarmellose sodium had no effect on disintegration time, but a
higher content of croscarmellose sodium resulted in slower absorption of the dissolution medium.
The in vivo disintegration times ranged between 25.44 and 133.88 s, showing a good correlation with
the in vitro method and with the same influences from the formulation and technological factors. Regarding
the taste assessment, the volunteers reported pleasant taste for tablets with increased mannitol content and
concerning the palatability, formulations with good taste were preferred instead of the ones with fast
disintegration and high mechanical strength.
The resulting formulation chosen by optimizing the independent variables showed a rapid
disintegration time, also confirmed by in vivo tests, in contrast to other studies in the literature. The
mechanical strength of the optimal formulation was superior to the results reported by other researchers,
supporting the applicability of the direct compression method with added superdisintegrants to the drug
manufacturing industry.
Study 2. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets with meloxicam using a biopolymer as
matrix forming agent
Freeze-drying, a process originally used for drying thermo sensitive substances, was recently used as
method of preparing new dosage forms. High porosity, the most important characteristic of the lyophilized
products, has led to their use as a fast disintegrating dosage forms. In recent years, many studies have focused
on the identification and testing of lyophilization excipients, which can impart sufficient mechanical strength,
high drying speed, increased stability and rapid dissolution of the active principle. This study aimed to test
Fenugreek seed mucilage (Trigonella foenum-graecum) (MSS) as orodispersible matrix forming agent. The
first stage of the study aimed the isolation and characterization of mucilage extracted from indigenous
fenugreek. Subsequently, colloidal dispersions were prepared with varying concentrations of MSS and the
rheological behavior and the polymer size were evaluated. Based on the results obtained in the first step, the
study continued with the freeze-drying cycle optimization, followed by oral lyophilisates preparation (Fig.1).
The variable factor in the formulation of the tablets was the concentration of MSS. In order to prove that MSS
works as matrix forming agent, the resulting tablets were compared with others that contained gelatin as the
matrix forming agent, prepared under the same conditions.
Fig.1. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets
Chromatographic analysis of the mucilage revealed a ratio galactose: mannose of 1,2: 1, from the
total of 76.36% hydrolysable polysaccharides. The preliminary assessment of the mucilage colloidal
dispersions showed their pseudo plastic behavior, with viscosities that increased with increasing MSS
content. Their high consistency favored maintaining the stability of the suspensions subjected to
lyophilization during preparation. Using the new excipient yielded resistant tablets with porous structure,
confirmed by scanning electron microscopy (SEM). Comparing the characteristics of the MSS tablets with the
gelatin tablets, those with MSS had slower disintegration, between 4 and 46.5 s, while those with gelatin
disintegrated in 3 s. On the other hand, the mechanical strength was high, between 6.58 and 24,13 N for
tablets prepared with MSS, compared with 6.4 N for the ones prepared using gelatin. The formulation
containing 1% MSS has established a balance between fast disintegration and sufficient mechanical strength.
The results showed that the mucilage isolated from fenugreek seeds may be used as matrix-forming
excipient in lyophilized orodispersible tablets, contributing to the stabilization of the suspension before
freeze-drying. The study contributes to expanding the range of excipients with structural role used in the
preparation of lyophilized dosage forms and proposes a method to better use the plant resources.
Study 3. The preparation of freeze-dried orodispersible tablets using methylcellulose as matrix
forming agent
The aim of this study was to apply the concept of Quality by Design in the development of lyophilized
orodispersible tablets with meloxicam. Among the factors that may influence the quality profile of
orodispersible tablets (disintegration time, mechanical strength and meloxicam release) are the type and
content of matrix forming agent, the type and content of cryoprotectant and the cooling rate. Three variables
were chosen: the influence of the content of methylcellulose (MC) as the matrix forming agent, the content of
mannitol as cryoprotectant and the type of cooling (slow or fast). The effects of the independent variables on
the tablets’ characteristics were assessed by means of an experimental design.
MC was successfully used as both suspending agent and matrix forming agent. The increase in
methylcellulose content has increased mechanical strength and prolonged the disintegration and meloxicam
release. Mannitol had a negative effect on the mechanical strength and positive effect on the dissolution of
meloxicam. The cooling rate had a significant influence on all the properties of tablets, including on their
porous structure (Fig.2). Formulations N1 and N2, subjected to slow freezing had a layered structure with
needle shaped walls, which indicate the sublimation of the crystals. Formulations N5 and N6, which had been
quickly frozen, had pores with monolayer, continuous aspect. In addition, slow cooling has improved
mechanical strength and dissolution, a result that confirms the need to integrate the freezing stage the
experimental design. Unlike other studies reported in the literature that dealt with lyophilization, this study
has confirmed the necessity of a rigorous control of the freezing step and highlighted the way cooling rate
changes can influence the final product characteristics.
N1: N2:
N5: N6:
Fig.2. SEM images of tablet fractions. Formulations N1 and N5, N2 and N6, respectively have the same
content, but N1 and N2 were cooled slowly, while N5 and N6 were rapidly cooled
The quality profile set at the beginning of the study was used to optimize the formulation and to
generate the Design Space where all the desired conditions are met with high probability. Using the generated
Design Space for the lyophilized orodispersible tablets preparation led to a thorough understanding of the
process and to the development of robust operations.
The developed experimental model showed good predictive capacity, high confidence level and may
be used in the preparation of orodispersible tablets with the desired characteristics.
Study 4. The optimization of sonication parameters at the preparation of meloxicam nanocrystals
The objective of this study was to develop and optimize a method for particle size reduction by power
ultrasound. Ultrasound efficiency depends on the amplitude, on the processing time and on the pulse during
ultrasound application. In order to develop an optimal sonication process, the study was conducted after an
experimental design to assess the influence of amplitude, time and pulse on the suspension characteristics.
Briefly, meloxicam suspensions with PVP as a stabilizer were subjected to different ultrasound regimes and
then freeze-dried. Nanocrystals were evaluated in terms of size, degree of dispersion and meloxicam
dissolution.
The results indicated that the application of ultrasonic treatment in the suspension leads to the
production of nanocrystals in a controlled and reproducible manner by decreasing the particle size from
4,51μm down to a range between 638.73 and 1187 nm. The right technological variables were of high
importance for the quality of the final product. The continuous application of ultrasound for a long time led to
satisfactory results. The most effective sonication procedure lasted for 45 minutes at 100% amplitude and
pulse 1 and resulted in a crystal size reduction down to 14.14% of the original size. The way the crystal size
reduction influenced dissolution is illustrated in Fig.3.
Fig.3. The meloxicam crystal appearance (left) before (a) and after the continuous ultrasound treatment for
45 minutes and 100% amplitude (b) and the meloxicam dissolution profiles from the freeze-dried stock
suspension, compared with the freeze-dried sonicated nanosuspension
To justify the dissolution profile of the optimal freeze-dried formulation, its thermal behavior was
evaluated and compared to the physical mixture meloxicam: PVP. The size reduction determined a marked
decrease in meloxicam melting enthalpy, from 66.66 mJ / g to 0.51 mJ / g. This indicates meloxicam physical
transformation during ultrasound treatment, from crystalline state to a partially amorphous form, for whose
melting a very low heat intake was necessary.
This study demonstrated the application of a modern process in pharmaceutical technology as a fast
and easily available method of particle size reduction. The results may stand at the basis of novel solid dosage
forms development, with increased meloxicam bioavailability.
Studiul 5. Using the Quality by Design concept at the formulation of oral lyophilisates with meloxicam
nanocrystals
The objective of this study was to develop novel formulations of oral lyophilisates with meloxicam that
could ensure not only fast disintegration, but also a high dissolution rate for the active ingredient. To this end,
the size reduction was achieved by high-pressure homogenization (HPH). Within the Quality by Design
concept, each important stage of the dosage form development was individually optimized, using
experimental design. The first stage achieved nanosuspension optimization and assessed the influence of the
type and content of stabilizer and cryoprotectant on the nanocrystals’ characteristics. The second stage used
the optimal nanosuspension from the first stage to obtain oral lyophilisates, studying the influence of the type
and content of the matrix forming agent and the cooling rate on the characteristics of oral lyophilisates.
Following the application of the same HPH regime, the meloxicam particle size decreased from 4,51μm
down to a range between 477.57 nm and 1232.00 nm. The most effective stabilizers regarding particle size
reduction were PVP and Poloxamer, while PEG was less efficient. For most of the nanosuspensions, the
particle size of the nanocrystals decreased during lyophilization. A significant individual positive effect was
recorded for PVP as stabilizer, meaning that at low concentrations, it determined crystal growth. A possible
explanation is that low polymer concentrations did not achieve full particle coverage by adsorption and thus
aggregation phenomena occurred with average size and polydispersity index (PdI) increase. An interactive
effect between PVP and its content showed that while increasing the concentration, the average size
decreased, which confirmed the previous hypothesis. Poloxamer had a positive effect on the crystal size in the
whole concentration range. On the contrary, freeze-drying PEG nanosuspensions led to a significant particle
size reduction. PEG’s hydrophilic character has allowed increased water adsorption by hydrogen bonding,
while the ice crystals formation and their subsequent growth determined the cluster detachment into fine
particles. The addition of mannitol during lyophilization led to particle size decrease, down to even lower
levels than the ones obtained after HPH. This may be due to the penetration of the mannitol solution into the
particle fissures that determined the particle breakage during mannitol crystallization.
The SEM images indicated changes in the appearance of meloxicam and its crystal morphology
following treatment with HPH. Micronized meloxicam crystals (Fig.4A) showed regularly shaped, prismatic
particles, limited by plane surfaces, with an obvious lack of size uniformity. Images B, C and D illustrate the
meloxicam nanocrystals obtained with 1% PVP (B), poloxamer (C) and PEG (D) and each image shows a
particle size decrease. Using poloxamer as stabilizer led to oval-shaped individual crystals, with rounded
edges, which indicates erosion phenomena suffered during HPH (4C). X-ray diffraction and thermal analysis
showed the amorphous nature of the nanoparticles produced with PVP and PEG and the preservation of
crystallinity of the particles stabilized with Poloxamer.
A B C D
Fig.4. SEM images representing micronized meloxicam (A) or meloxicam nanocrystals stabilized with
PVP (B), Poloxamer (C) or PEG (D)
The optimal nanosuspension contained 1% poloxamer and 5% mannitol as cryoprotectant during
freeze-drying. Its evaluation revealed an average size of 463.5 nm, with a PdI of 0.312. This formulation was
taken forward to the second experimental design that aimed at the development of oral lyophilisates. From
the tested matrix forming agents (croscarmellose sodium and sodium alginate), sodium alginate ensured fast
disintegration, high mechanical strength and rapid meloxicam release. Slow cooling and thermal treatment
during the freezing stage encouraged meloxicam dissolution. The optimal formulation contained 1.157%
sodium alginate and was subjected to lyophilization after thermal treatment.
GENERAL CONCLUSIONS
The fast dissolving tablets offer many advantages over conventional solid dosage forms, which led to
their extensive study, but still come with a number of challenges that require further research. This thesis has
contributed to the development of fast dissolving tablets with meloxicam by two methods that could be easily
adapted to the pharmaceutical manufacturing industry: direct compression and freeze-drying.
The first study led to the development of an optimal formulation of meloxicam orodispersible tablets
by direct compression, using a mixture of superdisintegrants. The following two studies emphasized the use
of two polymers as matrix forming agents for oral lyophilisates, methylcellulose and a biopolymer obtained by
isolation from a plant product. The last two studies achieved significant increase in meloxicam dissolution
rate by optimizing sonication process parameters and by high-pressure homogenization.
ORIGINALITY AND INNOVATIVE CONTRIBUTIONS OF THE THESIS
The orodispersible tablets obtained by direct compression with superdisintegrants displayed a quick
disintegration and good organoleptic characteristics, confirmed by disintegration tests and in vivo palatability
evaluation. The further studies have reported for the first time the use of methylcellulose and fenugreek seed
mucilage as matrix forming agents at the preparation of oral lyophilisates. Moreover, the third study
demonstrated the importance of rigorous control over the cooling phase within the freeze-drying process.
The sonication protocol developed in the fourth chapter, achieved the size reduction of meloxicam to the
nanometer level, thus facilitating the rapid dissolution of the active substance. The last chapter is a two-stage
application of the concept of Quality by Design, which proposed strict monitoring of all the variables that can
influence the quality of the final dosage form and its intermediate products.
top related