fármacos ansiolíticos sensação de formigamento, calor ou calafrios. síndrome do pânico ^de...
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Fármacos Ansiolíticos
Elisa M Kawamoto
Objetivos da aula
• Visão geral da natureza da ansiedade e dos testes para medir a atividade ansiolítica
• Classificação de fármacos ansiolíticos • Antidepressivos (inibidores da recaptura seletiva de 5HT,
inibidores da recaptura de 5HT e NOR)
• Benzodiazepínicos: ansiedade aguda
• buspirona
• Anticonvulsivantes, antipsicóticos, antagonistas Beta-adrenérgicos
Fármaco para tratar de ansiedade: ansiolítico Fármaco para tratar de insônia: hipnótico
Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos
Ansiedade
Estado emocional de desconforto
desencadeado por situações
potencialmente ameaçadoras
A natureza da ansiedade
Comportamento defensivo
Reflexos autonômicos
Excitação e estado de alerta
Secreção de corticoesteróide
Emoções negativas
A resposta normal ao medo:
Ansiedade: reações antecipadas
A Natureza da Ansiedade “ Estado emocional onde a pessoa se sente inquieta,
apreensiva ou assustada (….) diante de situações desconhecidas, das quais não detêm controle, ou ainda,
diante de situações ameaçadoras e perigosas. (…) sensação
de vulnerabilidade (...)”.
Ronald J. Kulich, PhD
A natureza da ansiedade
Transtornos da ansiedade
Medo (ataques de pânico e fobias)
Sentimento mais geral de ansiedade
A natureza da ansiedade
Transtornos da ansiedade Transtorno de ansiedade generalizada (ansiedade excessiva sem
razão clara)
Ansiedade social (medo de estar/interagir com pessoas)
Síndrome do Pânico (ataques repentinos de grande medo)
Medos, fobias
Transtorno de estresse pós-traumático
Transtorno obsessivo-compulsivo (comportamento ritualístico,
irracional; medo de contaminação)
Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG)
• Preocupação persistente, excessiva e irreal com as coisas do cotidiano.
• Afeta 6,8 milhões de americanos, as mulheres parecem ser duas vezes mais afetadas.
Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC)
• Pensamentos intrusivos, indesejados e que permanecem constantemente na mente (obsessão), compelindo o indivíduo a realizar comportamentos ritualísticos, rotineiros
e repetitivos (compulsão) para tentar aliviar a ansiedade.
TOC
“Não podia fazer nada sem executar um ritual. Quando ajustava o despertador à noite, tinha que marcar um número que não fosse “mau”. Quando minha irmã tinha 33 anos e eu 24, não podia sintonizar os canais de televisão 33 ou 24. Lavava meu cabelo 3 vezes, em vez de uma, porque 3 era um número de sorte e um não. Levava muito tempo para ler porque tinha que contar as linhas de cada parágrafo”.
Síndrome de Pânico
Medo intenso de início abrupto, que alcança seu auge em poucos minutos e apresenta pelo menos 4 dos sintomas listados:
- sensação iminente de perigo e morte;
- necessidade de fuga e taquicardia;
- sudorese e tremor;
- sensação de asfixia, respiração curta;
- dores no peito, náusea e desconforto abdominal;
- tontura e vertigem;
- sentimento de perda de controle ou enlouquecimento;
- sensação de formigamento, calor ou calafrios.
Síndrome do Pânico
“De repente, eu senti uma terrível onda de medo, sem nenhum motivo. Meu coração disparou, tive dor no peito e dificuldade para respirar. Pensei que fosse morrer. "
“Eu voltava de carro para casa após um dia exaustivo. O trânsito estava engarrafado, de repente senti um desconforto abdominal seguido de um calafrio por todo o corpo, meu coração disparou, minha respiração ficou ofegante. Senti que estava tendo um ataque do coração. Comecei a buzinar e entrei em pânico. Nunca havia sentido isso em minha vida. Um guarda de trânsito socorreu-me e levou-me ao pronto-socorro. O trajeto durou 20 minutos e quando cheguei ao pronto-socorro, todos os sintomas haviam desaparecido. O médico examinou-me e nada constatou. Dias após, os sintomas voltaram e sucessivamente foram acontecendo. Dois anos depois tive o diagnóstico: Síndrome do Pânico”
Agorafobia
ansiedade que se sente em locais ou situações onde possa ser difícil ou embaraçoso escapar
Agorafobia
“Estou presa em casa, não tenho coragem de passar do portão, já tentei, mas logo começo a suar frio e meu coração dispara. Tomo medicamentos há 2 anos e também não consigo ficar sem eles. Abandonei minha profissão de professora. O mundo parece que acabou para mim.”
Fobia simples
- acrofobia, claustrofobia,…
Fobia social
- medo intenso de se expor.
Transtorno de Estresse pós-traumático Memórias de uma situação traumática recorrentes
NIMH
Kessler RC, Berglund PA, Demler O, Jin R, Walters EE. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). Archives of General Psychiatry. 2005 Jun;62(6):593-602.
Estima-se que ao redor do mundo, 20% das pessoas que tem acesso a assistência básica de saúde, apresentam distúrbios da ansiedade ou depressão;
18% da população americana sofre de Síndrome do Pânico, ou seja, 40 milhões de adultos.
Dados de 2010: -Instituto Nacional de Saúde Mental: www.nimh.nih.gov; -Associação Psiquiátrica Americana: www.healthminds.org; -Associação Americana de Distúrbios da Ansiedade: www.adaa.org
20% das pessoas que vivem em São Paulo convivem com ou tiveram algum transtorno ansioso nos últimos 12 meses. O índice mais elevado em São Paulo.
Medida da atividade ansiolítica
Modelo animal
Controle: braço fechado (medo de cair, ou de ser atacado) Com ansiolítico (BZD): braço aberto
Labirinto em cruz elevado
Medida da atividade ansiolítica
Modelo animal
Campo aberto Controle: imóvel (comportamento de inibição), na periferia Com ansiolítico (BZD): move-se mais, centro/periferia
Medida da atividade ansiolítica
Modelo animal Controle: pressiona alavanca (comida). Choque inibe (supressão do comportamento, comportamento de inibição) Com ansiolítico (BZD): pressiona alavanca (comida) mesmo na presença de choque
Medida da atividade ansiolítica
Testes em humanos
Testes subjetivos de “escala de ansiedade” (questionários) Resposta cutânea galvânica
Diazepam: pressiona alavanca mesmo com choque
Tratamentos Disponíveis
1. Terapia Psicológica;
2. Tratamentos Alternativos: massagem, exercícios físicos regulares, yoga, meditação, mudança de hábitos alimentares e etc.
3. Terapia Medicamentosa
Tratamento farmacológico
Passado
•Barbitúricos e BZDs
Presente
•Antidepressivos, anticonvulsivantes, antipsicóticos, buspirona
BZDs
• Ansiolítico (ansiedade aguda, efeito em ~30 min), amnésia, tolerância, dependência. Não são eficazes na depressão.
Antidepressivos e buspirona
• Requerem ±3 semanas para efeito.
• Buspirona: não tem efeito hipnótico
Tratamento farmacológico
Fármacos para tratar a ansiedade
ansiedade
Antidepressivos
(Fluoxetina) ansiedade
generalizada, fobia, ansiedade social e
estresse pós-traumático BZD
(diazepam) ansiedade
aguda
Buspirona ansiedade
generalizada
Anticonvulsivante
(valproato) ansiedade
generalizada
Antipsicótico atípico
(risperidona): ansiedade
generalizada e estresse pós-traumático
Antagonistas β adrenérgicos (propranolo)
redução de sintomas físicos (suor, tremor,
taquicardia).
BZD e fármacos relacionados
Indicações Clínicas * • Mais usados como ansiolíticos: diazepam (protótipo), alprazolam, bromazepam
• Mais usados como hipnóticos:
nitrazepam, flurazepam, midazolam, flunitrazepam, temazepam, triazolam, estazolam. *baseia-se principalmente nas características
farmacocinéticas !
Na prática, todos os BZD são usados como hipnóticos.
BZDs USADOS NA CLÍNICA
Indicações Clínicas
GABA
BZD
BZD Cl-
Cl- Receptor GABAA Transmissão sináptica inibitória
extracelular
intracelular
αβγ
GABA BZ
Stahl S M, Essential
Psychopharmacology (2000)
Receptor GABAA
Cl-
Cl-
GABA BZ
BZ
GABA
HIPERPOLARIZAÇÃO
Receptor GABAA
Cl-
Cl-
BZD
Liga-se na interface α e γ γ2, α1, α2, α3, α5 α1: sedativo α2, α3: ansiolítico Fármacos seletivos
BZD – Efeitos farmacológicos
Redução ansiedade e
agressão
Indução de sono e sedação
Redução do tônus muscular e
coordenação
Efeito anticonvulsivante
Amnésia anterógrada
BZD – redução da ansiedade e agressão
• Efeito ansiolítico • Em geral sem efeito antidepressivo • Irritabilidade e agressão (ação ultra-curta e
curta): síndrome de abstinência • Hoje: usados para tratar ansiedade aguda
BZD – indução do sono e sedação
Diminui tempo para dormir Aumenta tempo total de sono (< 6h) Afeta menos o sono REM Curta duração (zolpidem): menos ressaca Tratamento por curto prazo da insônia
BZD – indução do sono e sedação
Tolerância com uso contínuo Na interrupção: insônia de rebote e síndrome de abstinência BZD: pré-medicação na cirurgia (efeitos ansiolíticos, sedativos e amnésicos)
BZD – redução do tônus muscular
Diminui tônus muscular: ação central nos GABAA (medula espinhal) Aumento do tônus: característico ansiedade, pode contribuir para dores (dor-de-cabeça), efeito relaxante do BZD pode ser benéfico
BZD – efeitos anticonvulsivantes
BZDs: efeito anticonvulsivante Diazepam, clonazepam: tratamento da epilepsia Tolerância
BZD – amnésia anterógrada
BZD: previne memória durante seu efeito Benéfico em pequenas cirurgias Flunitrazepam: usada em encontros com estupros e vítima não se recorda (“estupro marcado” - Boa noite Cinderela) Ligação na α5. Knockout de α5: aprendizado e memória aumentados
BZD – farmacocinética
Bem absorvidos, administração oral
Ligação forte a proteínas plasmáticas, acúmulo na gordura (lipossolubilidade)
Administrado pela boca ou iv
Metabolizados e excretados na urina
Ação curta (hipnótico, sem ressaca), médio e longo (ansiolítico, anticonvulsivante)
Metabólitos ativos: efeitos cumulativos e ressaca prolongada (uso contínuo)
BZD – efeitos adversos
Efeitos tóxicos por overdose
Efeitos adversos no
uso terapêutico
Tolerância e dependência:
todos BZDs
BZD – toxicidade aguda
Overdose: menos perigosos Tentativas de suicídio Overdose: sono prolongado, sem depressão cárdio-respiratória. Na presença de outros depressores (álcool): depressão cárdio-respiratória
BZD – efeitos adversos durante uso terapêutico
Sonolência, confusão, amnésia, coordenação prejudicada (dirigir carro) Aumenta efeito depressor de outros compostos como álcool Lorazepam (efeito curto) pode ter efeitos prejudicados no trabalho e dirigir carro no dia seguinte
BZD – tolerância e dependência
Tolerância: aumento gradual da dose para ter efeito. Alterações em receptor: número de receptores ocupados e duração da ocupação. Uso contínuo (epilepsia). Tolerância para efeitos hipnóticos menor.
Tolerância aos efeitos dos BZD
• tolerância diferencial: rápida: efeito sedativo
intermediária: efeito anticonvulsivante
praticamente inexistente: efeito ansiolítico
• funcional (farmacodinâmica) - envolve
alteração no n° ou na sensibilidade dos receptores,ou mudanças na neurotransmissão Nor ou 5-HT.
BZD – tolerância e dependência
Dependência: interrupção abrupta: síndrome de abstinência: ansiedade intensificada, tremor, tontura, zumbido nos ouvidos, perda de peso, distúrbio do sono, nervosismo, perda de apetite, convulsões. Estes efeitos demoram para aparecer (1/2 vida longa) Retirada gradual Sem craving (fissura, desejo)
Manejo da dependência/ abstinência dos BZD
– Tratamento farmacológico
• redução gradual da dose (dias a semanas, dependendo da dose e duração do uso continuado);
• substituição do BZD de meia-vida curta por outro de meia-vida longa (ex. diazepam);
• outros: propranolol, clonidina, carbamazepina;
• cuidado com antidepressivos e neurolépticos durante abstinência a BZD: diminuição do limiar convulsivo.
Toxicidade
- aguda - superdosagem
(suicídio): sono prolongado sem profunda depressão
respiratória ou do sistema cardiovascular.
- tratamento: antagonista flumazenil
• casos fatais são raros com BZD;
• depressão respiratória grave em
combinação com álcool e outras drogas !
Interações Medicamentosas
• os BZD efeitos sedativos dos antipsicóticos, antidepressivos, anti-histamínicos e
hipnoanalgésicos;
• potencializam os efeitos do álcool;
• Cimetidina (bloqueador H2), inibe a atividade do citocromo P450, atrasando
desta forma a biotransformação de vários fármacos que são substratos das
oxidases hepáticas, inclusive os BDZ;
• anticoncepcionais esteróides podem taxa de depuração - efeito clínico; • barbitúricos - indução enzimática - efeito
• eritromicina, claritromicina, ritonavir, itroconazol, cetoconazol e grape fruit são inibidores de CYP3A4, afetando o metabolismo dos BDZ.
Antagonistas de BZD e agonistas inversos
Antagonista de BZD Flumazenil
Ação rápida, 2h
Usado para reverter overdose (coma)
Usado para reverter midazolam (pequenas cirurgias)
Agonistas inversos
Ligam-se a receptores BZD, efeito oposto (ansiedade e convulsão): agonista inverso Beta-carbolinas, análogos de BZD: agonista inverso
Receptor: 2 conformações: A (GABA liga) e B (GABA não liga). BZD liga-se a A preferencialmente e aumenta sinalização pelo GABA Agonista inverso liga-se a B e tem efeitos opostos Antagonista competitivo liga-se nos dois e antagoniza efeito dos dois
Agonistas inversos
Ações dos agonistas inversos
• Reduzem a ligação entre o GABA e seu receptor, diminuindo a abertura dos canais de cloro;
• não têm uso clínico;
• utilizados como instrumento de pesquisa da neuroquímica
da ansiedade.
Agonistas inversos parciais
• Substâncias com baixa atividade intrínseca negativa: sarmazenil, FG 7142, S-8510, Ro 15-4513, cujos efeitos também são revertidos pelos agonistas e pelos antagonistas;
• Eles podem induzir fenômenos de ansiedade, agitação, alterações das sensações e percepções, excitação mental e irritabilidade;
• pesquisados quanto à sua potencial utilidade na terapêutica
de distúrbios associados com disfunções cognitivas, melhora da memória e atenção.
Buspirona
Buspirona
Ansiedade generalizada (ineficaz para ataques de pânico ou
ansiedades graves)
Agonista parcial 5HT1A, pode ligar-se a receptor de dopamina
Efeitos ansiolíticos demoram para aparecer: sugere mecanismo de ação mais complexo. Inibidores seletivos da recaptura de 5HT também tem efeito ansiolítico tardio
Buspirona
5HT1A: pré-sináptico inibitório. Em alguns neurônios pode ser pós-sináptico (circuito cortico-límbico,
comportamento emocional)
Teoria sobre efeito tardio: indução de dessensibilização de 5HT1A pré-sinápticos: excitação de neurônios 5HT e liberação aumentada de 5HT. No início piora a ansiedade porque diminui liberação de 5HT por efeito na 5HT1A pré-sináptico
Buspirona
Inibe neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus: interfere reações de despertar. Efeitos adversos diferentes dos BZDs. Principais efeitos adversos: náusea, tontura, dor-de-cabeça, inquietação. Não causa sedação ou incoordenação motora.
Tolerância e dependência não tem sido relatados Buspirona não suprime síndrome de abstinência de BZD (mecanismos diferentes). Na troca de BZD por buspirona: retirada gradual de BZD
Buspirona
Barbitúricos
Até 1960: bastante empregados na clínica Causam morte por parada cardiorrespiratória em altas doses (uso limitado hoje)
Pentobarbital e barbitúricos similares: muito ocasionalmente usados como pílulas para dormir e ansiolíticos. Outros em uso clínico: fenobarbital (epilepsia) e tiopental (anestesia)
Barbitúricos
Ligam-se ao GABAA, sítio diferente dos BZDs. Ação menos específica Perigoso em altas doses Tolerância e dependência Induz síntese de enzimas CYP e enzimas de conjugação: aumenta metabolismo de fármacos
GABA
BZD
barbitúrico
Receptor GABAA
Barbitúricos Cl-
Cl-
Barbitúricos
Com exceção de fenobarbital, fração insignificante excretada inalterada na urina. Metabolismo costuma ser lento, administração de múltiplas doses, efeitos acumulativos.
Antagonistas de receptores -adrenérgicos
• Propanolol, Atenolol;
• Diminuem os sintomas autonômicos associados as situações especificas de fobias;
• Promove bradicardia, redução dos tremores e da sudorese;
• Não trata a ansiedade e a fobia social !!!!
Ansiedade X Efeito dos -bloqueadores
Usos terapêuticos na odontologia
Pré-medicação paciente apreensivo, criança que não coopera Midazolam e diazepam (iv): adjuvantes da anestesia local Midazolam: hidrossolúvel, não observado em geral efeito de depressão residual do SNC Diazepam: ação curta, mas o metabólito demora dias para ser eliminado (efeito residual do fármaco) Buspirona: uso limitado na odontologia (início de ação tardio)
Uso clínico de hipnóticos
Causa da insônia: estabelecer primeiro (causas comuns: álcool, mal uso de outros fármacos, desordem física ou psiquiátrica (depressão)
Uso clínico de hipnóticos
Tratamento ótimo da insônia: alteração de comportamento (exercício físico, estar acordado durante o dia) do que com fármacos BZD: por curto tempo, insônia grave
Fármacos para tratar a insônia
BZD curta duração: lorazepam
Zolpidem e zopiclone (curta ação, ~ ao BZD)
Antihistamínicos (prometazina): causa
sonolência, causa dano na performance no dia
seguinte
Outros fármacos: hidrato de cloral, meprobamato, metaqualona
Perspectivas futuras
Bloqueio receptor 5HT2: efeito ansiolítico Antagonistas 5HT2 e 5HT3: em desenvolvimento Outros neurotransmissores além de 5HT e GABA podem estar envolvidos. Fármacos que almejam isso estão em desenvolvimento.
Referências bibliográficas
Rang HP, Dale MM, Ritther JM, Flower RJ. Rang and Dale´s Pharmacology. Seventh edition. Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ – Basic and Clinical Pharmacology. 12th edition. McGraw Hill-Lange, NY, 2011. Stahl, SM. Essential psychopharmacology, 2000.
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