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Gastrointestinale Stromatumoren Diagnose GIST
• Was bedeutet GIST ?
• GIST sind Weichteil – oder Binde – gewebstumoren ( Sarkome ) im Gastrointestinaltrakt
2
Epidemiologie – wie häufig sind GIST ?• Häufigstes Sarkom des GI - Traktes 80 % aller Sarkome des GI - Trakts• In 90er Jahren als eigenständige klinische und
histopathologische Entität identifiziert– Bislang oft diagnostiziert als Leiomyosarkom , Leiomyom
oder aggressives Neurinom
• Inzidenz : 10 – 20 / 1 Million Einwohner und Jahr ( Altersgipfel zwischen 55 – 65 J . )
Cancer Facts & Figures. 2003Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459Miettinen et al. Pol J Pathol. 2003;54:3Joensuu et al. Lancet Oncol. 2002;3:655Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577OKindblom. At: http://www.asco.org
3
GIST entstehen aus speziellen Cajal - Interstitialzellen• Erstmals von Cajal
beschrieben
• c-Kit-positive Zellen, ähnlich den Fibroblasten
• Schrittmacherzellen des Darmes– Lokalisiert zwischen intramuralen
Neuronen und glatten Muskelzellen– Regulieren Darmperistaltik über
Abgabe langsamer elektrischer Reize
Takayama et al. Arch Histol Cytol. 2002;65:1
4
Pathogenese• GIST: mehrere Charakteristika von Cajal‘schen
Interstitialzellen – Elektronenmikroskopisch: Merkmale von Nerven- und Muskelgeweben– Expression von c - kit (CD 117) in ~ 95% der Fälle
• Auffallende ICC Hyperplasie im GI-Trakt bei Patienten mit familiärem GIST
• Vermutung dass GIST und ICC aus einer gemeinsamen mesenchymalen Stammzelle entstehen, die mit dem Darm/Nerven-Plexus in Verbindung steht
Sircar et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:377Wang et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471
5
Aufbau des c-Kit Rezeptors• Typ III Rezeptor-Tyrosinkinase
• Extrazelluläre Domäne bindet Ligand: Stammzellfaktor (SCF)
• SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ und antiapoptotisch
• Intrazelluläre Domäne besteht aus:– 2 Tyrosinkinasedomänen mit multiplen Autophosphory-
lierungsstellen
− SCF Bindungsstelle− 5 IgG Domänen
Zellmembran
Tyrosinkinase-Domäne
Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517
6
c – kit ( CD 117 ) – BiologischeBedeutung und Funktionen• c – kit entspricht einer Typ 3 – Rezeptor –Tyrosinkinase
und wird vom c –kit – Protoonkogen ( auf langem Arm des Chromosom 4 ) kodiert .• c – kit hat umfassende entwicklungsbiologische und
physiologische Bedeutung : Es vermittelt nach Bindung seines Liganden SCF die Signaltransduktion für Hämatopoese , Fertilität , Haut – pigmentierung , Darmperistaltik .
• Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation verschie- dener Zellfunktionen wie Proliferation , Differenzierung , Apoptose , Adhäsion , Chemotaxis .
7
Normale c-Kit-vermittelte Signaltransduktion• c-Kit-Kinase-
domäne aktiviert Substratprotein durch Phosphorylierung (z.B. PI3Kinase)
• Aktiviertes Substrat initiiert Signaltrans-duktionskaskade die zellproliferativ und antiapoptotisch wirkt
PP PADP P
P
PP PATP
SIGNALING
Kinase-domänen
Substrat
Effektor
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen und Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
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c-Kit-vermittelteintrazelluläre Signaltransduktion• Ligandenbindung führt zu Dimerisierung von c-Kit und
Autophosphorylierung
• Phosphorylierung ermöglicht Interaktion zwischen c-Kit und Adaptermolekülen
• Resultierende proliferative und antiapoptotische Effekte– Src-Kinasen– PI3-Kinase
• Downstream-Elemente c-Kit-vermittelter Signaltransduktion– Ca2+ Zufluss durch PLCγ Aktivierung– JAK/STAT, MAPK, JNK/SAPK-Aktivierungswege
Scheijen und Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
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Ätiopathogenese von GIST Rezeptor – Tyrosinkinase - Mutation• Entstehungsursache für GIST nicht geklärt
• Tyrosinkinase – aktivierende Genabberationen ( gain - of - function mutation ) im c – kit – Protoonkogen bei ~ 95 % ; selten im PDGFR - Gen• Überexpression des mutierten defekten c – kit (CD 117 ) Rezeptorprotein bei ~ 95 % der GIST ( Hirota , S . et al . Science 279 : 577 – 580 , 1998 )
Dauerhafte Aktivierung der TK ( c – kit , PDGFR ) führt zu unkontrollierter Zellproliferation und erhöhtem zellulären Überleben ( Apoptoseverlust )
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279:577-580, 1998
GIST: Nachweis von c-Kit-‘Gain-of-Function‘-Mutationen
• c-Kit-Positivität bei 46 von 49 (94%) GIST-Fällen• c-Kit-Genmutationen bei 5 von 6 GIST• c-Kit-Mutationen führen zur konstitutiven Aktivierung der Signaltransduktion von c-Kit • Vermutung, dass GIST von ICC abstammen• Studien an ‚Knock-in‘ Mäusen mit c-Kit-Mutationen
– Zeigen dass eine konstitutive Signalaktivierung von c-Kit zu GIST führt– Entsprechend der Pathologie bei familären c-Kit-Mutationen (z.B. Mastozytose)
Sommer et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6706Hirota et al. Science. 1998;279:577
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GIST ohne nachweisbare c – kit - Expression • Bei < 5 % der GIST – Patienten kein oder nur sehr schwacher Nachweis von c – kit
• Hier lassen sich oft Mutationen im PDGF- Rezeptor nachweisen .• Mutante PDGFR A –Moleküle induzieren vergleichbare onkologische Signale PDGFRA – mutante GIST haben häufig eine epitheloide Morphologie , sind v.a. in Magen , Mesenterium , Peritoneum lokalisiert .
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GIST: Mutationen im Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha (PDGFRα)• PDGFRα-Mutationen bei ca. 5-7% der GIST nachweisbar
– PDGFRα und c-Kit-Mutationen schließen sich gegenseitig aus– 35% der GIST-Fälle mit c-Kit-Wildtyp haben PDGFRα-Mutationen
• ‚Downstream‘-aktivierte Zielstrukturen von c-Kit sind auch bei PDGFRα-Mutationen bei GIST aktiviert
• Die meisten PDGFRα-Mutationen sind ebenso Imatinib-sensitiv wie c-Kit-Mutationen (Ausnahme: D842V-Mutation)
Heinrich et al. Science. 2003;299:708
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Mutationsanalyse von kit / PDGFR
Membran
Zytoplasma
Exon 11 (67.5%)
Exon 9 (11%)
Exon 13 (0.9%)
Exon 17 (0.5%)
Exon 12 (0.9%)
Exon 18 (6.3%)
Kit PDGFRα
Gesamt- mutationsrate: 87.4%
Exon 14 (0.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447
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GIST - Diagnose Wie werden GIST diagnostiziert ?
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Lokalisation von GIST• Lokalisation im gesamten GI – Trakt ( Magen ,
Dünndarm ) ; auch extraluminal ( Mesenterium , Perito –toneum )
50%Magen
25%Duodenum
10% 15%
Kolon Andere (Rektum, Oesophagus, Mesenterium, Retroperitoneum)
Emory et al. Am J Surg Pathol. 1999;23:82
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Klinische Symptomatik
• Asymptomatisch ( bes. bei kleinen Tumoren ) häufig inzidentelle Entdeckung bei abdominellen
Operationen, endoskopischen Untersuchungen
• Symptomatisch ( variiert in Abhängigkeit von Lokalisation und Grösse des Tumors ) Schmerzen, gastrointestinale Blutungen,Anämie, Gewichtsverlust, Obstipation,Ileus , Dysphagie
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Histologische Kriterien von GIST
• Morphologisch / histologisch muß ein GIST Kriterien eines mesenchymalen Tumors erfüllen .
Spindelzelltyp , epitheloider Typ , pleomorpher Typ
• ( früher oft als Leiomyom , Leiomyosarkom, oder aggressives Neurinom klassifiziert )
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Was sind die histologischen Kriterien von GIST ?
Spindelzellig Epitheloid
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Was sind die histologischen Kriterien von GIST ?ESMO – EmpfehlungenWichtigste Voraussetzung zur Diagnose
GIST :immunhistochemischer Nachweis von c – kit
( CD 117 ) - in ~ 95 % positiv
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Ergänzende immunhistochemische Untersuchungen - Zusatzinformation
• Häufig positive Marker sind– CD34 (mesenchymaler / hämato-
poetischer Precursor Zellmarker)• Positiv in 60-70% der Fälle
– Actin (Glatte Muskulatur)• Positiv in 15-60%
– S-100• Positiv in 10% der Fälle
- Desmin 1-2 %Verschiedene
Kit-Färbungen bei GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. CorlessMiettinen und Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1
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Initiale Vorgehensweise bei GIST-Verdacht oder -Nachweis• Apparative Diagnostik: - Endoskopie - Endosonographie ( endoskopischer Ultraschall )
- CT des Abdomens und / oder Beckens mit oralem / iv. Kontrast- 18FDG-PET- MRT
• Chirurgische Beurteilung– Resektabel vs. nicht resektabel– Primärtumor vs. Metastase
CT = Computertomographie; 18FDG-PET = Positronenemissionstomographie mit 18FluorodeoxyglukoseDemetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
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GIST: Endoskopie und EUS
EUS = Endoskopischer UltraschallMit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
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Weicher submuköser Tumor im Magenkorpus
EUS: Runde homogene submuköse Raumforderung
Gestielter GIST des Magens
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
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Ulzerierter submuköserMagentumor
Irreguläre homogenesubmuköse Raumforderung
Ulzerierter GIST des Magens
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
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Kalzifizierter GIST des Magens
Irregulärer submuköser Tumorim Magenfundus
Homogene echoarme Raumforderungmit multiplen Kalzifizierungen
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
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Welche radiologische Methoden werden zur Diagnostik empfohlen ? ESMO - Empfehlungen• Kontrastmittelverstärktes CT – Methode der Wahl für Staging und OP - Planung Metastasierungsmuster : Leber , Peritoneum Lungenmetastasen sind selten LK – Metastasen sind eine Rarität
• Verfeinerung der Diagnostik mittels MRT , PET• EUS od . Abdomen - CT zur präoperativen Darstellung
der Ausdehnung v.a. kleiner , intraluminaler Tumoren
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GIST:Initiale Computertomographie• Diagnose
– Bestätigung und Charakterisierung des Tumors
• Staging– Ausdehnung des Tumors– Nachweis von Metastasen– Beurteilung der Resezierbarkeit / Operabilität
• Techniken– (Kontrastmittel) verstärkte bzw. unverstärkte Bildgebung– Vorzugsweise Dreiphasentechnik für Erstbefundung und nach
Möglichkeit für Verlaufsuntersuchungen
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
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Massive hyperdense den Magen umgebende Tumormasse
Negative endoskopische Biopsie
Solider exophytisch wachsender vom Magen ausgehender Tumor
Beachte kleine Tumorgefäße ( )
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Choi
CT bei primärem GIST
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Lebermetastasen:Hyperdense oder randverstärkte Läsionen
Lebermetastasen und peritonealer Befall:Hyperdense Tumore mit ausgedehnten (peripheren) Knötchen Beachte kleine Tumorgefäße ( )
Peritonealer Befall und subkutane Tumore:Multiple hyperdense ausgedehnte Tumore
CT bei fortgeschrittenem GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H. Choi
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GIST: Initiale Positronenemissionstomographie• Diagnose
– 18FDG-PET ist hochsensitiv aber nicht spezifisch für metabolisch aktive GIST
• Staging
– Ausdehnung des Tumors– Metastasenbeurteilung
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
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Positronenemissionstomographie
18 FDG-PET – Empfehlung• Beurteilung des frühen Ansprechens auf Imatinib
, wenn hiervon eine weitere Therapie – Entscheidung abhängt z.B . Op. - Planung
• Kann bei Evaluierung von frühen Rezidiven , kleinen Tumoren und Metastasen hilfreich sein .
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18FDG-PET Bildgebung
Große Lebermetastasen
Metastasen in Leber, Abdomen und
BeckenMit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele
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Wie werden GIST behandelt ?Therapieoptionen
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Chirurgische Therapie von GIST -Standards in der operativen Behandlung• Bis ca. 2000 war OP einzige Therapieoption
• Lokalisierte resektable GIST sollten initial operiert werden (präoperative Biopsien zur Sicherung der Diagnose – kontroverse Diskussion)
Gefahr intraabdominaler Blutungen infolge starker Vaskularisierung der Tumoren
Ziel des Eingriffs: Entfernung des Tumors ohne mikroskopisch sichtbare Resterkrankung (R0-Resektion) in der Regel als „gross complete resection“
• Laparoskopische OP-Techniken werden nicht empfohlen
• Lymphadenektomie kein Standard, da GIST nur in Einzelfällen in regionäre LK metastasieren (< 5 %)
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GIST: Chirurgische Überlegungen• Ziel ist die Totalresektion des Tumors inklusive
intakter Pseudokapsel– Vorsichtiger Umgang mit dem Tumor entscheidend– Ruptur der Pseudokapsel kann Blutung oder
Metastasierung verursachen
• Im Gegensatz zu Adenokarzinomen neigen GIST zur Verdrängung und weniger zur Infiltration umgebender Organe
• Tumorfreie mikroskopische Resektionsränder anzustreben
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
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GIST: Primärtumor
Pathologisches Gesamtbild eines primären GIST
TumorTumorMagenmukosaMagenmukosa
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
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GIST: Gesamtüberleben nach der Primäroperation• Operative Entfernung des Tumors ist Therapie der Wahl bei GIST
– 5-Jahresüberleben: 54 %– Tumorgröße bei Erstdiagnose ist Prognosefaktor für Überleben:
• 5-Jahresüberlebensrate bei Tumoren >10cm beträgt 20%
0 2 4 6 8 10 12 14 16
Years
% S
urvi
ving
>10 cmP=0.01
5-10 cm
<5 cm
100
80
60
40
20
0
DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466
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Wie sollten Patienten nach Resektion eines GIST nachuntersucht werden ? ESMO – Empfehlungen - Nachsorge• Bezüglich Nachsorgemethoden und –frequenz
gibt es bisher keine publizierten Daten
• Patienten mit low-risk-Tumoren: Halbjährliche Kontrollen mittels CT ( 5 Jahre erscheinen sinnvoll )• Patienten mit intermediate- , high-risk-Tumoren :
postoperativ 3 Jahre lang alle 3-4 Monate , dann bis 5 Jahre halbjährliche CT - Kontrollen
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Therapie fortgeschrittener oder metastasierter GIST
Target – Therapien mit zieloptimierten Krebsmedikamenten
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KolonKolon
MetastasenMetastasen
Rezidiv . und metastasierte GIST
Intraoperativer Situs eines ins Peritoneum metastasierten GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
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Chemotherapie und Bestrahlung• Sarkom-Standardtherapie ist ineffektiv
– Geringe Ansprechrate: ca. 5%– Mediane progressfreie Zeit: 3-4 Monate– Kein Überlebensvorteil
• Tumorlokalisationsbedingte Morbidität begrenzt Effektivität der Bestrahlungstherapie– Mögliche Bedeutung bei der Behandlung rektaler Tumore
• Operation bleibt Standardtherapie resezierbarer primärer GIST
Rossi et al. Int J Cancer. 2003;107:171DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466
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Target – Therapie mit Imatinib• Selektiver
Tyrosinkinaseinhibitor von– c-Kit– Bcr-Abl– PDGFR α/ß
• Erstmals eingesetzt bei der Therapie von Philadelphia-positiver (Ph+) CML
Klasse der Phenylaminopyrimidine
C29H31N7O•CH4SO3
MW 589.7
Druker et al. Nat Med. 1996;2:561
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Target – Therapie mit ImatinibImatinibmesylat ( small molecule )
• Rational entwickelter oral applizierbarer , selek - tiver kompetetiver Inhibitor der Bcr – Abl – TK bei CML ( Designerpharmakon )
Paradigma für „ targeted therapy“ auch bei soliden Tumoren ( GIST , Glioblastom, Neuroblastom ,Kaposi – Sarkom, Dermatofibrosarkoma protuberans ) tragen charakteristischerweise auch andere TK ( c – kit , PDGFR ), die als effektive Targets durch Imatinib gehemmt werden .
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Imatinib: Wirkmechanismus
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
• Imatinib besetzt ATP-Bindungsstelle der Kit-Kinasedomäne
• Blockierung der Sub- stratphosphorylierung u .Signaltransduktion
• Fehlende Signalüber -tragung hemmt Proliferation und Überleben der Zelle
P
PP PATP
SIGNALING
Imatinib
Kinasedomains
45
Klinische Wirksamkeit von Imatinib bei fortgeschrittenen oder
metastasierten GIST
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Wie sollten Patienten mit fortgeschrittenenGIST mit Imatinib behandelt werden ? ESMO – Empfehlungen• Antineoplastische Chemo - , Strahlentherapie mit Response – Raten < 5 % ineffektiv
• Standard – Sofortiger Beginn mit Imatinib Seit erstem individuellem Heilversuch bei einer finnischen Patientin mit• deutlicher Abnahme der erhöhten Stoffwechselaktivität nach 4 Wochen im FDG – PET • Reduktion des Tumorvolumens um 75 % nach 8 Monaten• Verbesserung klinischer Symptome• histologischem Nachweis myxoider Degeneration , Fehlen mitotischer
Aktivität im Tumorbioptat ( Joensuu et al . NEJM 2001 , 344 : 1052 )
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Wirksamkeit von Imatinib beifortgeschrittenen GIST ( Phase II,III )
• Tumorrückbildung ( CR , PR ) 50 – 70 %• Wachstumshemmung ( CR , PR , NC ) 85 – 90 %• Progredienz ( PD ) 10 – 15
%• Rasche Rückbildung der Symptome bei klinisch symptomatischen Patienten 80 – 90
%
• 3 – Jahres – Überlebensrate (Verweij 2005 ) 68 %
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Langzeitwirksamkeit von Imatinib bei fortgeschrittenen GIST• Medianes Überleben : 4,8 Jahre• Medianes Überleben in der größten Subgruppe ( Exon 11 –Mutation ) noch nicht erreicht ( Blanke , C.D. et al . ASCO – GI – Meeting 2006 , abstr . no. 7 )
• Mutation im Exon 11 des c – kit – Gens stärkster Prä – diktor für klinisches Ansprechen auf Imatinib ( 83,5 % )
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Was ist die optimale Dosis von Imatinib in der Therapie fortgeschrittener GIST ?
ESMO - Empfehlung• Standard : sofortige Therapie mit
Imatinib per os Startdosis 400 mg / d
2 grosse Studien mit ca. 1700 Pat. ( USA , europäisch – australisch )Vergleich 400 mg vs. 800 mg / d
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Metaanalyse ( Dosis 400 vs 800mg )van Glabbeke et al. ASCO 2007 • Keine Unterschiede im Gesamtüberleben mit median 49 Monaten• Progressionsfreies Überleben 19 vs. 24 Monate ( p 0,04 sign. ) SubgruppenanalyseHochsignif. Vorteil bei Exon 9 – Mutation für800 mg Imatinib / die ( TTP von 6 Mon. auf 19 Mon. erhöht )
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Toxizität von Imatinib bei Tages –dosen von 400 – 800 mg bei GISTNebenwirkungen ( Grad I – IV ) in %
Ödeme (periorbital) 67 Muskelkrämpfe 24 Fatigue 60 Flatulenz 22Übelkeit 54 Erbrechen 13Diarrhoe 51 Blutungen 12Kopfschmerzen 31 Bauchschmerzen 26 Anämie 88Exantheme 25 Neutropenie 32
Nebenwirkungen überwiegend gering bis mäßig ausgeprägt( Grad III / IV bei ca . 20 % der Patienten ) , bilden sich im Verlauf der Therapie zurück
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Blutungen bei GISTUrsachen• Spontan bei GIST ( starke Vaskularisierung )• Nebenwirkungen der Imatinibtherapie• Folge eines TherapieerfolgsManagement :• Sorgfältige Patientenüberwachung
Bei Auftreten starker Bauchschmerzen oder einer schweren Anämie nach Operation eines GIST oder unter Imatinib – Therapie an Blutungen denken !
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Wie lange sollten Patienten mit Imatinib bei fortgeschrittener Erkrankung behandelt werden ?• Solange keine inakzeptablen Nebenwirkungen auftreten
ist die Dauer der Therapie unbegrenzt .• Ein Absetzen von Imatinib bei Wirksamkeit kann zu
keinem Zeitpunkt empfohlen werden, auch nicht für Patienten mit kompletter Remission oder partieller Resistenz .
• Flare up – Phänomen ! (explosionsartige Progression aller Tumormanifestationen)
• Auch nach vollständiger Entfernung der Metastasen ( bildgebend Tumorfreiheit ) gilt ein GIST als System- erkrankung -Rezidivrisiko ohne Weiterbehandlung 100 % Rutkowski et al . ASCO 2005 ; Grouchi et al . ASCO 2005
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Gesteigerte 18FDG-PET-Aktivität nach Absetzen von Imatinib
Unter Therapie 17 Tage nach Absetzen
Mit freundlicher Genehmigung von A.D. Van den Abbeele
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Therapiedauer• Kontinuierliche Therapie mit Imatinib : 1 Ereignis / 24 Patienten 1 – Jahres PFS : 91,7 % (CI 95 = 76-100 )
• Therapieunterbrechung : 12 Ereignisse / 25 Patienten 1 – Jahres PFS : 20,2 % (CI 95 = 0-43,7 )
( Le Cesne et al. ASCO 2007 , # 10005 )
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Beurteilung des Therapieerfolges (Response Evaluation)
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Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens bei soliden Tumoren (RECIST)
MessbareErkrankung
CR
PR
SD Stable Disease: weder PR noch PD
PD Progressive Disease: ≥ 20% Vergrößerung der Tumormasse gemessen an der Summe der Einzelmessungen oder dem Auftreten neuer Läsionen
Läsionen - in mindestens 1 Dimension messbar– Die minimale Läsionsgröße sollte nicht weniger
als die doppelte Schichtdicke des CT betragen– Gemessen wird nur der größte Durchmesser
Partial Remission: ≥ 30% Reduktion der Tumormasse gemessen an der Summe der Einzelmessungen im Ausgangsbefund, bestätigt nach ≥4 Wochen
Complete Remission: Vollständiges Verschwinden aller Zielläsionen, bestätigt nach ≥4 Wochen
Therasse et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205
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Was ist diagnostischer Standard in der Beurteilung des Therapieerfolges mit Imatinib bei fortgeschrittenen GIST ?
CT = Methode der Wahl Ansprechen auf Imatinib nach 1 Monat evaluierbar
• GIST können im CT trotz Ansprechen an Größe zunehmen oder erst nach Monaten ein Ansprechen zeigen
• Fehlende Größenreduktion spricht nicht gegen Therapieerfolg
• Oft Umwandlung in eine zystische Raumforderung ohne räumliche Verkleinerung . Therapieansprechen bei Abnahme der Tumordichte gemessen in Hounsfield – Units ( CHOI – Kriterien )
• Für die weitere Verlaufskontrolle wird eine engmaschige Untersuchung mindestens alle 3 Monate empfohlen .
59
AusgangsbefundAusgangsbefund Krankheit durchKrankheit durchImatinib kontrolliertImatinib kontrolliert
Beurteilung des Therapieansprechens bei GIST im CT
• Reduktion der Tumordichte unter Imatinib ist Hinweis für Therapieerfolg
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri
60
Beurteilung des Therapieer –folges mit Imatinib / Response PET
Vor Imatinib 1 Monat Imatinib-Therapie18FDG-PET ermöglicht frühere Evaluation des Therapieansprechens als CTMit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele
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Wann sollte unter Imatinibtherapie bei Rezidiv , Metastasen , inkompletter Resektion( R1 / 2 ) operiert werden ?
ESMO – Empfehlungen• Der beste OP-Zeitpunkt unter Imatinib-Therapie
ist ungeklärt• Zeitpunkt des besten Ansprechens nach 4 bis 12
Monaten– Versuch der chirurg. Entfernung aller sichtbaren Läsionen– Radiofrequenzablation , Leberarterienembolisation
• Imatinibpausen präoperativ 2 Tage , postoperativ 3 – 5 Tage
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Was gibt es für neue Therapieansätzenach Progression unter Imatinibtherapie ?Primäre Resistenz:
– Progression in den ersten 6 Monaten einer Imatinib-Therapie– Ursachen : „wild type“, Exon-9- , 17 -Mutation, Mutation von
PDGFRα ; c –kit – Überexpression 2-4fach , Targetverlust ( keine C – kit - Expression )
Sekundäre (erworbene) Resistenz:– Auftreten einer Progression nach 6 Monaten * Partielle ( fokale ) Resistenz Zunahme der Größe einzelner Herde – Phänomen der „Läsion in
einer Läsion“ – Mehrheit der Tumorlokalisationen wird weiter durch Imatinib kontrolliert
* Multifokale Resistenz
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Partielle (fokale) Resistenz ESMO - EmpfehlungenDerzeit keine StandardempfehlungInterdisziplinäres Konsil:• Erhöhung der Imatinibdosis auf 800 mg / d• Operative Resektion progredienter Läsionen ?• Bei persistierender Wirksamkeit von Ima – tinib auf einen Teil der Tumorzellen : Kombinationstherapie in Studien (mTOR-Inh.)• Imatinib + RAD 001 ( Everolimus ) van Oosterom et al .• Imatinib + PKC 412 ( Staurosporin – Derivat ) Reichardt et al .• Imatinib + AMN 107 ( Offene multizentrische Phase I – Studie ) Reichardt et al .• ( AMN hemmt TK – Aktivität von kit und PDGFR A )
64
Vorbehandlung Nach 6 Monaten Nach 10 Monaten
Imatinib bei GIST: Fokale Resistenz im Anschluss an einen Therapieerfolg
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
65
Multifokale ResistenzKontrolle nur mit systemischen Therapieansatz 1. Dosiserhöhung von Imatinib auf 800mg/ d (34 - 40 % sprechen auf Dosiserhöhung an)
2 . Umstellung von Imatinib auf multifunktionalen TK - Inhibitor Sunitinib ( Sutent ) – Hemmung wichtiger Rezeptoren wie VEGFR , PDGF R, FLT-3 , c – kit mit antiangiogenetischer und antiproli – ferativer Aktivität
66
Multifunktionaler Tyrosinkinase – Hemmer Sunitinib ( Sutent )• Oral applizierbares kleines Molekül• GIST - Patienten mit Intoleranz oder Resistenz auf Imatinib in Phase I / II – Studien : 8 % PR , 37 % NC
• Phase – III – Studie mit 312 Imatinibresistenten GIST - Patienten : Verlängerung der TTP von 1,5 Monaten unter Placebo auf 6 ,3 Monate unter Sunitinib ( Demetri et al . , The Lancet 2006 )
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Rationale für adjuvante Imatinib-Therapie bei GIST• Hohe Rezidivrate speziell bei Hochrisiko-GIST
• Wirkungsvolles orales Medikament mit günstigem Toxizitätsprofil
• Möglicherweise auch wirksam bei mikroskopisch kleinen Tumoren
• 2 adjuvante Studien der ACOSOG:– Hochrisiko-GIST-Patienten, nicht-randomisiert
(Rekrutierung abgeschlossen)– Intermediärrisiko bis Hochrisiko-GIST-Patienten
(laufende Rekrutierung)
Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869 Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465
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GIST: Rezidivfreies Überleben nach Operation bei primärem GIST• Tumorgröße und Mitoseindex sind Prognosefaktoren für
rezidivfreies Überleben
0
0.25
0.50
0.75
1.0
0 20 40 60 80
<5 cm5-10 cm
>10 cm
P=0.03
Months
Rec
urre
nce-
free
su
rviv
al
0
0.25
0.50
0.75
1.0
20 40 60 80Months
3 mitoses/30 HPF
>3 to 15 mitoses/30 HPF
>15 mitoses/30 HPFP=0.0001
0
Rec
urre
nce-
free
su
rviv
al
HPF = High Power FieldsSinger et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology
69
Risikostratifikation lokaler GIST ( Fletcher et al. 2002 ) Alle GIST sind potentiell maligne
23>5jede Zahl
> 10
> 5 cm> 10 cm
jede Größe
high
206 -10< 5
< 5 cm5 – 10 cm
interme-diate
33 < 52 - 5 cmlow12< 5< 2 cmvery low
Häufigk.%
Anzahl Mitosen pro 50 HPF
TumorgrößeRisiko
Tumorlokalisation ( Magen vs. Intestinum), histopathol. Subtypen werden als Risikokriterien kontrovers diskutiert.
70
Wann sollte eine adjuvante Therapie mit Imatinib erfolgen ?ESMO - Empfehlungen• Kein Standard• Chemo-, Strahlentherapie wirkungslos
• Behandlung mit Imatinib in Studien für Patienten mit intermediate und high risk, die nach R0-Resektion ein hohes Rezidivrisiko von über 50 % haben
( Reduktion der Rezidivrate ? )
71
Doppelt blinde , Placebo – kontrol – lierte Studie ACOSOG Z9001 ( USA )• Phase – III – Studie ( 644 Pat . ) zur post – operativen adjuvanten Imatinib – TherapieEinschlusskriterien :• Komplette Resektion primär lokalisierter GIST , Rekrutierung 70 Tage postoperativ, KIT – positiver TumorStudienendpunkte :• Primär : krankheitsfreies Überleben• Sekundär : Gesamtüberleben , Sicherheit
72
Phase III - Studie (ACOSOG Z9001): Studiendesign
Resektion des primären GIST
Imatinib400 mg/d
Gesamt-überleben(OS)
Plazebo
Imatinib400 mg/d
Rezidiv
Rezidiv
1 Jahr Auf http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf
73
Adjuvante Therapie reduziert das Rezidivrisiko ( ACOSOG – Studie ) 1 – Jahres – rezidivfreies Überleben :• 97 % der Patienten im Imatinib – Arm• 83 % der Patienten im Placebo – Arm
Fazit :• Hochgradige Risikoreduktion durch Imatinib um
67 % ( v.a. bei Tumoren von 6-10 cm und > 10 cm )
De Matteo et al. ASCO 2007 , # 10079
74
Wann sollte eine neoadjuvante The –rapie mit Imatinib durchgeführt werden ?
ESMO-Empfehlungen• Ziel: Tumorverkleinerung nichtresektabler
GIST → organ- und funktionserhaltende OP ermöglichen ( CR selten )
• kein Standard• Behandlung in Studien Apollon – Studie ( Th. Licht – München ) : Offene Studie zur neo – adjuvanten Therapie mit Imatinib bei Patienten mit lokal fortge – schrittenen , nichtmet .GIST , die c – kit od. PDGFR exprimieren
75
76
Morphologie
Spindelzellig Epithelioid
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
77
Leiomyon Leiomyosarkom
Niedrig maligner GIST Hochmaligner GIST
Morphologische Ähnlichkeit mit Tumoren des glatten Muskelgewebes
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
78
Immunophänotyp• ~95% der beschriebenen GIST-
Fälle sind c-Kit (CD117) positiv
• Häufig positive Marker sind– CD34 (mesenchymaler / hämato-
poetischer Precursor Zellmarker)• Positiv in 60-70% der Fälle
– Actin (Glatte Muskulatur)• Positiv in 15-60%
– S-100• Positiv in 10% der Fälle
• Selten exprimieren GIST Desmin VerschiedeneKit-Färbungen bei GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. C. CorlessMiettinen und Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1
79
Immunhistochemie
c-Kit DesminMit freundlicher Genehmigung von Dr. C. Corless
80
• c-Kit(CD117) nachweisbar bei ca. 95% der GIST• Technische Erwägungen
– Verwendeter Antikörper– Epitoperkennung
• Interpretation der Ergebnisse– Muster der Färbung kann variieren– Intensität der Färbung kann variieren, oft innerhalb derselben Läsion– c-Kit wird auch von anderen Tumoren exprimiert
• Nicht alle GIST exprimieren c-Kit– Screening für c-Kit-Mutationen kann helfen, die GIST Diagnose zu
sichern• Färbeintensität korreliert nicht mit Imatinib-Sensitivität
Immunhistochemie
Medeiros et al. Am J Surg Pathol. 2004;28:889Miettinen et al. Mod Pathol. 2000;13:1134Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459.
81
GISTLeiomyomeLeiomyosarkome Leiomyoblastome Andere
7%
13%
18%
34%
28%
• Eine retrospektive schwedische Studie stellte fest, dass 72% der GI-Tumore, die jetzt als GIST klassifiziert wurden, ursprünglich als andere Tumore klassifiziert worden waren
n = 600
Historische Klassifikation der Weichteilsarkome
Kindblom et al. Ann Oncol. 2002;13:157. Abstract 577OKindblom. Auf www.peerviewpress.com/asco2003c
82
Risk Size Mitotic Rate
High beliebig >10/50 HPF>10 cm beliebig
>5 cm >5/50 HPF
Intermediate 5-10 cm <5/50 HPF
<5 cm 6-10/50 HPF
Low 2-5 cm <5/50 HPF
Very low <2 cm <5/50 HPF
Abschätzungdes malignen Potentials
• Auch Tumore mit niedrigem Risiko können metastasieren
HPF = high power fields. Nachdruck von Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459 mit Genehmigung von Elsevier
83
Gesamtüberlebennach Risikogruppen
Risk Groups
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
% Ü
berle
bend
e
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17Jahre seit Diagnosestellung
Normal pop.
IntermediateHighOvertly malignant
Very lowLow
Kindblom. Auf http://www.asco.org
84
Ein Überblick - Zusammenfassung• GIST: häufigstes Sarkom des GI-Trakts
– Abstammung möglicherweise von derselben mesenchymalen Stammzelle (Cajal‘sche Interstitialzelle des Plexus myentericus)
• Pathologische Charakteristika von GIST gut definiert, Diagnostik manchmal trotz allem schwierig
• Klinisches Erscheinungsbild variabel– Oft asymptomatischer Verlauf– Allgemeine, unspezifische Symptome führen manchmal zu
Fehldiagnostik
• Alle GIST sind potentiell maligne– Risiko abhängig von Tumorgröße und Mitoseindex bei
Diagnosestellung
85
GIST:Phosphorylierung der c-Kit-Mutation
Phospho-Kit
(Y703)
Kit
Actin
Deletion Missense Inse
rtion
GIS
T-88
2
Exon 11
Exon
9
Exon
13
Exon
17
GIS
T-54
4G
IST-
544
+ SC
FG
IST-
882
GIS
T-88
2 +
Imat
Duensing et al. Oncogene. 2004;23:3999
86
GIST:Aktivierte Signaltransduktionswege
Phospho-MAPKT202/Y204
Deletion Missense Inse
rtion
GIST
-882Exon 11
Exon
9
Exon
13
Exon
17
GIST
-544
GIST
-544
+ S
CFGI
ST-8
82GI
ST-8
82 +
Imat
MAPK
Phospho-AKTS473
AKT
Phospho-S6KT389
Phospho-S6KT421/S424
S6K
Duensing et al. Oncogene. 2004;23:3999
87
Nachweishäufigkeit von GIST
Zufall
Symptomatisch
Autopsie
69%
21%
10%
• Ca. ein Drittel der GIST sind asymptomatisch
Kindblom. Auf http://www.asco.orgMiettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213
88
GIST: Endoskopie und EUS
EUS = Endoskopischer UltraschallMit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
89
Zystisch Solid (low risk)
Solid (high risk) Entzündlich
Intramurale Läsionen des Magens
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
90
Schlussfolgerungen 1• GIST sind seltene Sarkome
• Die meisten GI-Sarkome sind GIST
• Die GIST-Inzidenz ist wesentlich höher als ursprünglich angenommen– 14,5 pro 1 Million pro Jahr
• Alle GIST sind potentiell maligne
• Die Mehrheit der GIST exprimieren große Mengen an c-Kit-Tyrosinkinase– Auch c-Kit-negative GIST können auf c-Kit-Signaltransduktion zum
Überleben angewiesen sein
91
Schlussfolgerungen 2• Imatinib ist Therapie der Wahl bei metastasierten und
inoperablen GIST
• Imatinib sollte nie abgesetzt werden*
• Bei Progress wird eine Dosiserhöhung von Imatinib auf 800mg empfohlen
• Mehrere Phase II/III-Studien prüfen derzeit die adjuvante oder neoadjuvante Wirksamkeit von Imatinib bei GIST
• Neue Therapieoptionen sind derzeit in Prüfung
*Ausnahmen: intolerable Nebenwirkung oder systemischer Progress unter 800mg
92
Tyrosinekinasemutationen bei GIST - Zusammenfassung• c-Kit hat eine umfassende physiologische und entwicklungs-
biologische Bedeutung
• SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ und antiapoptotisch
• 70% der c-Kit-Mutationen bei GIST betreffen die Juxtamembran-region im Zytosol (Exon 11)
• Mutierte c-Kit-Isoformen bei GIST– können in Abwesenheit des Liganden (SCF) dimerisieren– sind konstitutiv aktiv ‚eingeschaltet‘– erhöhen Proliferation und zelluläres Überleben
• PDGFRα- aktivierende Mutationen sind bei ca. 5% der c-Kit- negativen GIST zu finden
93
Tyrosinekinasemutationen bei GIST - Zusammenfassung• c-Kit hat eine umfassende physiologische und entwicklungs-
biologische Bedeutung
• SCF-Bindung an c-Kit wirkt proliferativ und antiapoptotisch
• 70% der c-Kit-Mutationen bei GIST betreffen die Juxtamembran-region im Zytosol (Exon 11)
• Mutierte c-Kit-Isoformen bei GIST– können in Abwesenheit des Liganden (SCF) dimerisieren– sind konstitutiv aktiv ‚eingeschaltet‘– erhöhen Proliferation und zelluläres Überleben
• PDGFRα- aktivierende Mutationen sind bei ca. 5% der c-Kit- negativen GIST zu finden
94
GIST Diagnose: Zusammenfassung• Patienten mit GIST-Verdacht sollten mit CT und
möglichst mit 18FDG-PET untersucht werden
• CT ermöglicht Erfassen anatomischer Details des Tumors und eine Diagnoseabschätzung
• 18FDG-PET ermöglicht Auffindung kleiner Tumore und eignet sich als Indikator eines frühen Therapieansprechens
95
GIST: CT und 18FDG-PET als diagnostische Mittel
Teuer. Weniger verbreitet als CT, aber zunehmend
mehr verfügbarGeringere Auflösung als CT;
eingeschränkte Beurteil-barkeit der Tumorgröße
Metabolische Eigenschaften des Tumors nicht beurteilbar
Befundbeurteilung entscheidend für richtige
Diagnosestellung
Nachteile
Funktionelle als auch Ganzköperbildgebung
Misst Glukose Stoffwechselaktivität
Ermöglicht Differenzierung zwischen Tumorwachstum
und Schwellung bei hämorragischer oder
myxoider Degeneration
Weitverbreitete, bewährte Technologie
Beurteilung der Tumorgröße und Morphologie möglich
Vorteile
18FDG-PETCT
96
eingeschränkt verfügbar kostenintensiv
weitverbreitet verfügbar, angemessene Kosten
Kosten/Verfügbarkeit
Beurteilung des Therapieerfolges
(früher als CT)Verlaufsüberwachung
Problemlösung
Beurteilung des Therapieerfolges
Verlaufsüberwachung
Kontrollen
DiagnoseStaging
DiagnoseStaging
Initiale Vorgehensweise
Metabolische InformationTumorviabilität
Anatomische Information,Tumorviabilität
Information
18FDG-PETCT
• CT und 18FDG-PET sollten nicht entweder/oder angewandt werden,beide Maßnahmen liefern wichtige Informationen zur Diagnose
GIST:Vergleich von CT und 18FDG-PET
97
Wissenswertes von derCML-Therapie mit Imatinib• Imatinib zunächst zugelassen für die Therapie
fortgeschrittener (Ph+) CML
• Bcr-Abl-Signaltransduktion nötig für die Aufrechterhaltung (Ph+) CML
• c-Kit und Bcr-Abl werden in ähnlicher Konzentration durch Imatinib inhibiert
CML = Chronisch Myeloische LeukämieSawyers. N Engl J Med. 1999;340:1330Manley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19
98
GIST: Historische Daten vor der Ära von Imatinib zeigen geringe Überlebensraten
Monate seit Diagnosestellung
Rat
e Ü
berle
bend
er
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
00 12 24 36 48 60
GIST
Leiomyosarkome
P<0.05
Plaat et al. J Clin Oncol. 2000;18:3211. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology
99
Chirurgische Behandlung von rezidivierenden und metastasierten GIST• Identische Behandlung von rezidivierten und
metastasierten Tumoren
• Resektion möglicherweise sinnvoll nach maximalem Ansprechen auf Imatinib
• Resektion Imatinib-resistenter Klone
• Chirurgische Entfernung von Lebermetastasen– Bei multifokalem Leberbefall oft nicht möglich– Evt. RFA oder Leberarterienembolisation
RFA = RadiofrequenzablationDemetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
100
Alternative palliative Therapie bei nicht-resezierbaren Lebermetastasen
Vor Embolisation Nach Embolisation
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
GIST: Leberarterienembolisation
101
GIST: Tumorresektion als prognostischer Marker für das Gesamtüberleben• Viele Tumore können vollständig entfernt werden (R0)• Vor der Verfügbarkeit von Imatinib schlechte Prognose
bei inoperabler / metastasierter Erkrankung oder bei inkompletter Resektion (R1/2)– Medianes Überleben < 1 Jahr
DeMatteo et al. Ann Surg. 2000;231:51
102
GIST: Rezidivfreies Überleben nach Operation bei primärem GIST• Tumorgröße und Mitoseindex sind Prognosefaktoren für
rezidivfreies Überleben
0
0.25
0.50
0.75
1.0
0 20 40 60 80
<5 cm5-10 cm
>10 cm
P=0.03
Months
Rec
urre
nce-
free
su
rviv
al
0
0.25
0.50
0.75
1.0
20 40 60 80Months
≤3 mitoses/30 HPF
>3 to ≤15 mitoses/30 HPF
>15 mitoses/30 HPFP=0.0001
0
Rec
urre
nce-
free
su
rviv
al
HPF = High Power FieldsSinger et al. J Clin Oncol. 2002;20:3898. Nachdruck mit Genehmigung der American Society of Clinical Oncology
103
GIST: Postoperatives Rezidiv• Postoperative Rezidive sind häufig
– Großteil der Hochrisiko-Patienten erleiden postoperatives Rezidiv– Mediane rezidivfreie Zeit beträgt 7 Monate bis 2 Jahre– Nur 10% der Patienten bleiben bei ausgedehnten Kontrollen
krankheitsfrei– Weitere Studien nötig, um postoperative Rezidivrate zu vermindern– Rezidive sollten wie metastasierte Erkrankung behandelt werden
DeMatteo et al. Hum Pathol. 2002;33:466Buemming et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:818. Abstract 3289Ng et al. Cancer. 1992;69:1334
104
GIST: Tyrosinkinase-InhibitorenZielgerichtete molekulare GIST-Therapie• Ca. 90% der GIST haben eine onkogen wirksame c-Kit oder
PDGFRα-Mutation• Mutationen treten in der frühen Phase der GIST-Entwicklung auf
– c-Kit-Mutationen sind nachweisbar in zufällig entdeckten Tumoren ≤1cm– Patienten mit Keimbahn-Kit-Mutationen entwickeln multiple GIST– c-Kit-Mutationen gehen den zytogenetischen Veränderungen bei GIST
voraus• Imatinib inhibiert die Kit-Tyrosinkinaseaktivität spezifisch und
blockiert Kit-vermittelte Signaltransduktionskaskaden
Hypothese• Selektive Hemmung von Kit- und PDGFRα-RTKs mit Imatinib
ermöglicht wirkungsvolle Behandlung von GIST– Analog zur CML
RTK = receptor tyrosine kinasesHeinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484; Manley et al. Eur J Cancer 2002;38(suppl 5):S19
105
Präklinische Wirksamkeit von Imatinib auf GIST-Zellkulturen in vitro • Imatinib-Wirkung auf GIST-Zellkulturen
30
25
20
15
10
5
04 days 7 days
10 µM imatinibControl
% A
nnex
in (+
), PI
(-)
0 1 3 50
102030405060708090
100
No.
of c
ells
× 1
0,00
0
Days
10 µM imatinibControl
Hemmt Proliferation Induziert Apoptose
Modifiziert mit Genehmigung von Tuveson et al. Oncogene. 2001;20:5054
106
EORTC Phase I Studie mit Imatinib zur Behandlung von GIST und anderen Sarkomen: StudiendesignZiele: Primär: MTD für Imatinib ermitteln
Sekundär: Sicherheit und TolerabilitätRadiologischer (18FDG-PET), hämato-logischer und biochemischer Nachweis der Aktivität von Imatinib bei GIST und Nicht-GIST-Sarkomen
Behandlung : Imatinib 400 mg/dDosissteigerung um 200mg/d bis zu 1000mg/d
Einschluss- Weichteilsarkome (c-Kit-Positivität für GIST-Diagnose)kriterien : Hinweis auf Progress <6 Wochen vor Therapiebeginn
Chemotherapie unterbrochen ≥ 4 Wochen vor Therapiebeginn
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83
107
EORTC Phase I Studie mit Imatinib zur Behandlung von GIST und anderen Sarkomen: Patientencharakteristika
• Gesicherter c-Kit-positiver GIST bei 90% der Patienten
• Lebermetastasen bei 75% der Patienten
• Vorausgegangene Chemotherapie bei 60% der Patienten
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83
108
Zeit bis zum Ansprechen = 1 Woche nach 1. Imatinib-TherapieDLT = 1000 mg/d (bei 5 von 40 Patienten); MTD = 400mg bid (800mg)
20
40
60
80
100
PartielleResponse
StabileErkrankung
ProgressiveErkrankung
51%
31%
8%0
Proz
ent
EORTC Phase I Studie: Tumorregression und Verbesserung der Symptomatik bei Patienten mit GIST
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421Van Oosterom et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S83
109
EORTC Phase I Studie: Schlussfolgerungen• Bei Dosierungen zwischen 400-1000 mg/d liegt die
maximale tolerierte Dosis (MTD) bei 800 mg/d
• Imatinib zeigt signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen GIST (n=35), aber wenig bis keine Wirksamkeit bei Nicht-GIST-Patienten
Van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421
110
GIST: Dreiphasen-CT
Früh arteriell Spät arteriellPortalvenöse Phase
• Hypervaskuläre Läsionen in der Leber können möglicherweise durch alleinige Darstellung der portalvenösen Phase übersehen werden
• Dreiphasenbildgebung verbessert die Nachweisbarkeit; zeitliche Koordination ist essentiell
• Bildgebung ohne Kontrastdarstellung mögliche Alternative, falls Dreiphasenbildgebung nicht verfügbar
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H.Choi
111
Beurteilung des Therapieerfolges / Ansprechens: Zusammenfassung• RECIST-Kriterien sind zur Evaluation des
Behandlungserfolges bei GIST unzureichend geeignet
• 18FDG-PET ermöglicht sehr frühen Nachweis des Ansprechens nach Therapiebeginn
• Starke Korrelation der Response zwischen CT und 18FDG-PET-Scan
• Neue objektive CT und 18FDG-PET-Kriterien sind in Entwicklung
112
Mit KM* Ohne KM
• Metastasen können im Falle von single-phase Kontrast-CT-Aufnahmen als Ausgangsbefund übersehen werden
• Metastasierung gut darstellbar durch CT-Aufnahmen ohne Kontrast
Radiologische Besonderheiten vonCT-Aufnahmen bei GIST
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. H.Choi; *Kontrastmittel
113
Behandlungsoptionen bei GIST: Zusammenfassung• Hohe Rezidivrate bei Intermediär- und Hochrisiko-GIST
– Rezidive sind wie metastasierte Erkrankung zu behandeln
• Chemo- oder Strahlentherapie bei GIST wirkungslos
• Verlaufsbeobachtung der Patienten notwendig
• Neoadjuvante Therapie verbessert möglicherweise Resektabilität
• Adjuvante Therapie reduziert möglicherweise Rezidivrate
114
Aktivitätsspektrum von ImatinibHemmung folgender Kinasen Nicht gehemmtc-Kit EGFR (HER1)Bcr-Abl VEGFR-2 (KDR)PDGFR α/ß IGFR
c-SrcPKC-α FGFR-1
GFR = growth factor receptor; EGFR = epidermal GFR; VEGFR = vascular endothelial GFR; IGFR = insulin-like GFR; PKC = protein kinase C; FGFR = fibroblast GFRManley et al. Eur J Cancer. 2002;38(suppl 5):S19
115
• Nach oraler Verabreichung komplett resorbiert (Bioverfügbarkeit 98%)
• Schnelle Absorption, Tmax 2-4 h
• Ausscheidung primär über Fäces (68%) und Urin (13%)
• Terminale Halbwertszeit (t1/2) ~18-22h; t1/2 des aktiven Metaboliten ~40h, Verteilungsvolumen ~435l, Clearance ~14l/h
• Linearer und dosisabhängiger Anstieg des AUC-Wertes nach verabreichten Dosen von 25-1000mg
• Metabolisierung in der Leber durch P450 Enzymsystem
• Kann Metabolismus von Medikamenten, die Substrate von CYP3A4 sind, und Substrate von CYP2D6 und CYP2C9 verändern
Imatinib: Pharmakokinetik
AUC = Area under the concentration: time curve.Glivec® (Imatinib) Fachinformation
116
• Arzneimittel, deren Plasmaspiegel durch Imatinib gesenkt werden können
– Paracetamol– Cyclosporin– Dihydropyridin Ca++-Kanalblocker– HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren
(z.B. Simvastatin)– Pimozid– Triazolobenzodiazepine– Warfarin
• Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Imatinib erhöhen können– Clarithromycin– Erythromycin– Itraconazol– Ketoconazol
• Arzneimittel, die den Plasmaspiegel von Imatinib senken können
– Carbamazepin– Dexamethason– Phenobarbital– Phenytoin– Rifampicin– Johanniskraut
Arzneimittelwechselwirkung von Imatinib
Glivec® (Imatinib) Fachinformation
117
Rationale zur GIST-Behandlung mit Imatinib: Zusammenfassung• Imatinib ist ein selektiver, an den ATP-Bindungstellen
wirksamer Tyrosinkinaseinhibitor von c-Kit, Bcr-Abl und PDGFR α/ß-Rezeptoren
• In Zellkulturen hemmt Imatinib wirkungsvoll aktiviertes c-Kit und führt damit zum Absterben von GIST-Zellen in der Kultur
118
Proof-of-Concept beim ersten GIST-Patienten nach Imatinib-Therapie• Heilversuch mit Imatinib 400mg/Tag oral• Dramatisches klinisches Ansprechen
– Verschwinden der erhöhten Stoffwechselaktivität nach 4 Wochen im 18FDG-PET
– Reduktion des Tumorvolumens um 75% nach 8 Monaten– Histologischer Nachweis einer myxoiden Degeneration und
Fehlen mitotischer Aktivität in Tumorbiopsien– Verbesserung der Symptomatik
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052
119
Multiple 18FDG-anreichernde Metastasen in der Leber und im
oberen Abdomen
Deutliche Abnahme der 18FDG-Anreicherung 4 Wochen nach Beginn der Imatinib-Therapie
(400mg/d)
Fortsetzung: Imatinib bei nicht resezierbarem und metastasiertem GIST
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052. Copyright - 2001 Massachusetts Medical Society
120
Zentrale Phase II Studie*Imatinib bei GIST: StudiendesignZiele: Primär: Ansprechraten von Imatinib
bei GIST-Patienten Sekundär: Pharmakokinetisches Profil
Zeit bis zum TherapieversagenÜberlebenSicherheit und Verträglichkeit
Behandlung : Imatinib 400 oder 600 mg/d solange klinischer Benefit bestehtCrossover von 400 auf 600 mg/d bei Krankheitsprogress
Einschluss- Histologische Kriterien eines GIST durch c-Kit-Positivitätkriterien : in zentralem pathologischen Reviewprozess bestätigt
Metastasierte und/oder nicht resektable ErkrankungKeine Begleittherapie
*ZulassungsstudieDemetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472
121
Zentrale Phase II StudieImatinib bei GIST: Studiendesign
Metastatischeroder nicht resektablerGIST (n =147)
ProgressionBehandlung fortsetzen solange
klinischer Benefit
Imatinib(400 mg/d)
Imatinib (600 mg/d)
Funktionelle Bildgebung mittels CT oder MRIPET Untersuchungen wurden nach dem Ermessen des Studienleiters durchgeführtDemetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472
122
Objektiv bestätigtes Ansprechen
010203040506070
4958
9(Demetri et al)
62 65
15(von Mehren et al)
400 mg/d (n=73)
600 mg/d (n=74)
% d
er P
atie
nten
3343
7 (Imatinib PI)
67 66
34(Blanke et al)
Mediane Beobachtungszeit (Monate)
Zentrale Phase II Studie - Imatinib bei GIST: Therapieansprechen in Abhängigkeit von der Behandlungszeit
Gleevec® (Imatinib) U.S. Prescribing Information (Stand: 22.04.2005)Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472von Mehren et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2002;21:403a. Abstract 1608Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2
123
Zentrale Phase II StudieImatinib bei GIST: Gesamtüberleben
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 34 Monaten sind diemedianen Überlebenszeiten noch immer nicht erreicht
0 1 2 3 4 50
20
40
60
80
100
Jahre nach Registrierung
Ges
amtü
berle
ben
(%) Imatinib (400mg + 600mg gepoolt)
SWOG S8616/S9627
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Symposium. Abstract 2
124
Zentrale Phase II StudieImatinib bei GIST: Schlussfolgerungen• Randomisierte Behandlung von 147 Patienten mit 400
oder 600 mg/d
• 83% der Patienten zeigen klinisches Ansprechen– 67% PR/CR– 16% Krankheitsstabilisierung (SD)
• Mediane Zeit bis zum Progress (TTP) beträgt 84 Wochen
• Medianes Gesamtüberleben (OS) nach 34 Monaten Beobachtungszeit noch nicht erreicht
• Imatinib zeichnet sich durch günstiges Sicherheitsprofil bei GIST-Patienten aus
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Symposium. Abstract 2
125
Indikation von Imatinib• Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem
c-Kit-positivem GIST• Dosierung: 400 oder 600mg/d
Glivec® (Imatinib) FachinformationDruker et al. N Engl J Med. 2001;344:1031
126
EORTC Phase II Trial:Imatinib bei GIST• Studie schließt Patienten mit GIST oder anderen
Bindegewebssarkomen (Soft Tissue Sarcomas) ein
• Verabreichung von 400 bid (800mg/d) Imatinib
• Therapieerfolge bei GIST-Patienten– Gesamtansprechraten (ORR - Overall Response Rate) von 71%,
in 18% Stabilisierung der Erkrankung (SD)– 73% der Patienten waren nach 1 Jahr progressionsfrei
• Therapieerfolge bei STS-Patienten– Keine ORR, mediane Zeit bis zum Progress (TTP) beträgt 58 Tage
Verweij et al. Eur J Cancer 2003;39:2006
127
Phase III-Studie (EORTC 62005 und US Intergroup S0033): Studiendesign Ziele: Primär: Progressionsfreies Überleben (PFS)
bei 400mg vs. 800mgSekundär: Gesamtansprechraten (ORR)
Sicherheit und Verträglichkeit
Behandlung : Imatinib 400mg/d oder 400mg bid (800mg/d)Crossover von 400 auf 800 mg/d bei Krankheitsprogress
Einschluss- Metastasierter oder nicht-resezierbarer c-Kit-positiverkriterien : GIST
Messbare oder nicht-messbare ErkrankungVorangegangene Chemotherapie erlaubt
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
128
Metastatischeroder nicht resektablerGIST
ProgressionProgressions-
FreiesÜberleben
Imatinib(400 mg/d)
Imatinib (800 mg/d)
Phase III-Studien: Studiendesigns
Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
129
Phase III Studie (EORTC 62005):Progressionsfreies ÜberlebenPFS - 1 Jahr geschätzt
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004
PFS
• Aktuelle Schätzung der Unterschiede im progressfreien Überleben• Risiko-Verhältnis = 0.78• Extrapolierte durchschnittliche Differenz zum Zeitpunkt des medianen
PFS = 8% (50% vs 58%)
130
5,6
44,7
32,7
9,8
3,9
47,2
33,3
6,9
0
10
20
30
40
50
60
CR PR SD PD
% o
f pat
ient
s
Imatinib mesylate 400 mg/d (n=461)Imatinib mesylate 800 mg/d (n=462)
Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272Verweij et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp. Accessed July 2004
Phase III-Studie (EORTC 62005) Wirksamkeit (Zwischenauswertung)
131
0 2,5
30,3
66,4
0,80
10
20
30
40
50
60
70
CR PR SD PD Notevaluable
% o
f pat
ient
s
n=119
Phase III-Studie (EORTC 62005) Wirksamkeit nach Crossover zu 800 mg/d
Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9004Zalcberg et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp. Accessed July
2004
132
47
76
52
72
0
20
40
60
80
100
PFS OS
% o
f pat
ient
s
Imatinib mesylate 400 mg/d (n=350)Imatinib mesylate 800 mg/d (n=351)
P=0.13
P=0.87
Phase III Study (US Intergroup S0033): Progressionsfreies Überleben undGesamtüberleben - 2 Jahre geschätzt
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004
133
3
45
27 25
3
45
26 26
0
10
20
30
40
50
60
CR PR SD NR
% o
f pat
ient
s
Imatinib mesylate 400 mg/d (n=350)Imatinib mesylate 800 mg/d (n=351)
Phase III Studie (US Intergroup S0033): Wirksamkeit
NR = no responseRankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004
134
06
32
48
13
0
10
20
30
40
50
60
CR PR SD PD Assessmentinadequate
% o
f pat
ient
s
n=77*
Phase III Studie (US Intergroup S0033): Wirksamkeit nach Crossover auf 800 mg/d
*Evaluable patientsRankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Rankin et al. At: http://www.asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp. Accessed July 2004
135
Imatinib bei GIST:Phase III Studien• Einschlusskriterien: metastasierte oder inoperable GIST
• Dosierung: 400 oder 800 mg/d Imatinib
• Ergebnisse der EORTC-Studie:– Gesamtansprechraten zeigen keine signifikanten Unterschiede
bei verschiedenen Dosierungen (50,3% vs 51,1%)– Progressfreies Überleben bei 800mg/d signifikant verlängert
(p=0,0216)
• Ergebnisse der Intergroup-Studie:– Vergleichbare Gesamtansprechraten (beide 48%)– Progressfreies 2-Jahres-Überleben bei 800mg/d verlängert
(p=0,13)
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
136
% d
er P
atie
nten
Monate nach Randomisierung1614121086420
100
80
60
40
20
0
Absetzen von Imatinib (n=25)Median PFS: 6 Monate
Weitergabe von Imatinib (n=23)
P=0.0001
GIST: Absetzen von Imatinib erhöht Risiko für Progression (BFR14)
• Patienten, die nach 12 Monaten einen klinischen Benefit zeigten, wurden randomisiert, Imatinib entweder abzusetzen oder fortzuführen
Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006
137
Auswahl aktueller klinischer adjuvanter und neoadjuvanter Studien bei GIST
Rekrutierungbeendet
OSAdjuvantImatinib 400 mg/dII89ACOSOG Z9000
OffenOSAdjuvantImatinib 400 mg/d vs. PlazeboIII38
0ACOSOG Z9001
PFS
Primärer Endpunkt
OffenNeoadjuvant/adjuvantImatinib 600 mg/dII63
RTOGS-0132
Status*AnsatzSchemaPhasenStudie
*As of January 30, 2004Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869 Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465
138
Phase II Studie (ACOSOG Z9000): StudiendesignZiele: Primär: Gesamtüberleben (OS) bei adjuvanter
Imatinib BehandlungSekundär: Rezidivraten nach 2 und 5 Jahren
Toxizität bei adjuvanter Behandlung
Behandlung : Imatinib 400mg/d
Einschluss- Hochrisiko-GISTkriterien : Operation innerhalb von 70 Tagen vor Einschluss
c-Kit-PositivitätKeine Imatinib BehandlungKeine vorangegangene adjuvante Therapie
Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272
139
Vollständige Resektion des primären Tumors bei Hochrisiko-GIST
Imatinib (400 mg/d
über 1 Jahr)
Gesamt-überleben
(OS)
Auf http://www.acosog.org/studies/synopses/Z9000_Synopsis.pdf
Phase II Studie (ACOSOG Z9000): Studiendesign
140
Phase II Studie (RTOG S-0132):StudiendesignZiele: Primär: Progressfreies Überleben (PFS) bei
adjuvanter Imatinib-BehandlungSekundär: Ansprechraten bei neoadjuvanter
Behandlung Vergleich der CT/PET-Ansprechraten bei
neoadjuvanter Behandlung Sicherheit bei adjuvanter Behandlung
Behandlung : Imatinib 600mg/d
Einschluss- c-Kit-Positivitätkriterien : Keine Imatinib Behandlung
Keine vorangegangene Therapie bis 28 Tage vor Einschluss
Auf http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf
141
Klinische Wirksamkeit von Imatinib bei GIST: Zusammenfassung• Imatinib hat nachgewiesene klinische Wirksamkeit bei
inoperablen und metastasierten GIST– Imatinib ist die einzige zugelassene und wirksame Therapie zur
Behandlung metastasierter und nicht-resezierbarer GIST – Imatinib wirksam bei 400mg/d und 800mg/d– 800mg/d korrelierte mit signifikant verlängertem progressfreiem
Überleben in einer aktuellen Phase III-Studie
• Absetzen von Imatinib nach Ansprechen erhöht das Progressionsrisiko
• Wirksamkeit von adjuvanter und nicht-adjuvanter Therapiekonzepte mit Imatinib derzeit in Prüfung– Aktuelle Phase II/III-Studien
142
Phase II Studie (RTOG S-0132):Studiendesign
Primär resektabler oder meta-statischer GIST
SD/PR
PD
Progressions-freies
Überleben
RESEKTION
RESEKTION
Studienende
NeoadjuvantImatinib
(600 mg/d über8 Wochen)
Weitergabe von Imatinib(600 mg/d
über 2 Jahre)
Auf http://www.rtog.org/members/protocols/S0132/S0132.pdf
143
Patientenmanagement
144
Objektives Ansprechenbei soliden Tumoren• Traditionelle Kriterien des Therapieerfolges basieren auf
der Tumorgröße– RECIST-Kriterien: verwendet in Phase I und III Studien mit
Imatinib bei GIST– SWOG-Kriterien: verwendet in zentraler Phase II Studie mit
Imatinib bei GIST (B2222)
van Oosterom et al. Lancet. 2001;358:1421Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815. Abstract 9005Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:814. Abstract 3272
145
CR
PR
SD Weder PR noch PD
PD ≥ 50% Vergrößerung der Tumormasse gemessen an allen messbaren Läsionen oder Verschlechterung im Vergleich zum Vorbefund oder Wiederauftreten einer Läsion
≥ 50% Reduktion der Tumormasse gemessen an der Summe aller gemessenen Durchmesser, bestätigt nach ≥ 4 Wochen
Vollständiges Verschwinden jeglicher Zeichen einer messbaren Erkrankung, bestätigt nach ≥4 Wochen
Kriterien der ‚Southwest Oncology Group‘ (SWOG)
Läsionen - in mindestens 1 Dimension messbar– wobei beide Durchmesser (CT oder Palpation)
≥ 2cm sindMessbare
Erkrankung
Green and Weiss. Invest New Drugs. 1992;10:239
146
Verlaufsbeobachtungen mit bildgebenden Verfahren: NCCN Guidelines• Postoperatives CT 5 Jahre lang alle 3-6 Monate,
dann jährlich– Bei sehr niedrig malignem GIST CT in größeren Abständen
ausreichend
• Ansprechen auf Imatinib evaluierbar nach– 1 Monat (CT)– 1-2 Wochen (18FDG-PET)
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
147
Rasches Ansprechen bei primärem GIST auf Imatinib-Therapie
Vor Imatinib Nach 4 Wochen Imatinib
CT
18FDG-PET
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri und Dr. A.D. Van den Abbeele
148
Rasches Ansprechen einer Lebermetastase auf Imatinib-Therapie
Vor Imatinib
CT
18FDG-PET
Nach 4 Wochen Imatinib
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri und Dr. A.D. Van den Abbeele
149
Therapiedauer bei GIST• Die Behandlung von GIST mit Imatinib ist als lebenslange
Therapie anzusehen
• Die adjuvante Imatinib-Therapie kann möglicherweise ein Rezidiv verhindern
• Die Unterbrechung der Imatinib-Therapie kann zu beschleunigtem Tumorwachstum führen
• In einzelnen Läsionen ist die Entwicklung fokaler Imatinib- Resistenzen möglich– Resektion progredienter Läsionen erwägen– Von einer Unterbrechung der Imatinib Therapie außerhalb von Studien
wird abgeraten
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1): S1
150
Mechanismen bei potentieller Imatinib-Resistenz• Primäre oder sekundäre (nach ursprünglichem Ansprechen)
Resistenz möglich• Mechanismen:
– Imatinib resistente Mutationen in c-Kit oder PDGFRα Kinasedomänen– c-Kit oder PDGFRα-Genamplifikation
• Aktivierung alternativer Kinasen• Möglicher Hinweis auf Resistenz bei progredientem
Wachstum einiger bzw. aller Läsionen– Fokale vs. generalisierte vs. neuartige Resistenz
Fletcher et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:815. Abstract 3275
151
GIST: Management von Resistenz• Fortsetzung der Therapie, solange die
Haupttumormasse durch Imatinib kontrolliert wird
• Dosiseskalation auf 800 mg/d
• Falls möglich Resektion progredienter Läsionen
• Weitere Studien
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
152
Imatinib Resistenz:Erkennen von klonaler Evolution
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri
153
Vorbehandlung Nach 6 Monaten Nach 10 Monaten
Imatinib bei GIST: Fokale Resistenz im Anschluss an einen Therapieerfolg
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. R. DeMatteo
154
GIST: Rezidivnachweis mit CT• Entwicklung einer neuen Läsion im Bereich der
vorangegangenen Resektion des Primärtumors
• Nachweis von intratumoralen Knoten innerhalb der behandelten Tumore
• Entwicklung von Metastasen
• Tumorgrößenwachstum
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
155
Gesteigerte 18FDG-PET-Aktivität nach Absetzen von Imatinib
• Imatinib Therapie sollte fortgesetzt werden, solange der Haupttumor / die große Tumormasse unter Kontrolle ist
• Bei Abbruch der Imatinib Therapie kann es zu einer äußerst schnellen Ausbreitung von GIST kommen
Unter Therapie 17 Tage nach Absetzen
Mit freundlicher Genehmigung von A.D. Van den Abbeele
156
Ergebnisse konventioneller Bewertung des Therapieerfolges bei GIST• Diskussionspunkte der RECIST-Kriterien bei GIST
– Tumorreduktion kann langsam vor sich gehen– Möglicherweise Unterschätzung des klinischen Gesamtnutzens– Fokale Progressionen sind auch bei Ansprechen der
mehrheitlichen Tumormasse möglich
• 18FDG-PET kann ergänzend zum CT, das konventionelle Größenkriterien verwendet, eingesetzt werden– 18FDG-PET kann nicht-eindeutigen CT-Befund klären
157
Objektive Beurteilung des Therapieerfolges bei GIST im CT• Einsatz von CT und 18FDG-PET in früher Therapiephase
– Nach 24 Stunden (PET) oder nach 1 Monat (CT)– 18FDG-PET kann eingesetzt werden, um weiteres Ansprechen zu
beurteilen trotz persistierendem abnormem CT und um Rezidive nachzuweisen
– Die Verwendung des CTs in der frühen Therapiephase (z.B. weniger als 1 Monat) wird derzeit untersucht
• Tumorgröße zusammen mit Tumordichte (Hounsfield unit [HU]) gelten in Kombination als gute Indikatoren zur Beurteilung des Therapieerfolges
• Vielversprechende neue objektive Responsekriterien durch das CT sind derzeit in Entwicklung
Antoch et al. J Nucl Med. 2004;45:357Choi et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:819. Abstract 3290Stroobants et al. Eur J Cancer. 2003;39:2012
158
Subjektive Responsekriterien des Therapieerfolges bei GIST im CT• Abnahme der Tumordichte
• Abnahme des Kontrast Enhancements des Tumors
• Tumorgröße kann unter der Therapie mit Imatinib stabil bleiben oder anfangs sogar zunehmen
• Sollte der Therapieerfolg ausschließlich durch die Messung der Tumorgröße im CT bestimmt worden sein, muss dieser reevaluiert werden
159
Zentrale Phase II Studie: Gesamtüberleben von mit Imatinib behandelten Patienten in Abhängigkeit des besten Therapieansprechens
• Sogar Patienten, die nur eine SD nach SWOG erreichen, weisen eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit nach Imatinib Behandlung auf
1.0
0.9
0.8
0.70.6
0.50.4
0.3
0.2
0.1
0
Wah
rsch
einl
ichk
eit
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 128 136 144 152
Wochen
CRPRSDPD
Blanke et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004. Abstract 2
160
AusgangsbefundAusgangsbefund Krankheit durchKrankheit durchImatinib kontrolliertImatinib kontrolliert
Beurteilung des Therapieansprechens bei GIST im CT: Andere Kriterien als nur Tumorgröße
• Reduktion der Tumordichte unter Imatinib ist Hinweis für Therapieerfolg
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. G.D. Demetri
161
162
Imatinib: Wirkmechanismus
Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314
• Imatinib besetzt die ATP-Bindungsstelle der Kit-Kinasedomäne
• Substrat-Phosphorylierung und Signalübertragung dadurch verhindert
• Fehlende Signalübertragung hemmt Proliferation und Überleben der Zelle
P
PP PATP
SIGNALING
Imatinib
Kinasedomains
163
c-Kit und PDGFRα Mutationen
Membran
Zytoplasma
Exon 11 (67.5%)
Exon 9 (11%)
Exon 13 (0.9%)
Exon 17 (0.5%)
Exon 12 (0.9%)
Exon 18 (6.3%)
Kit PDGFRα
Gesamt- mutationsrate: 87.4%
Exon 14 (0.3%)
Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447
164
Ansprechen von Imatinib im PET
Vor Imatinib 1 Monat Imatinib-Therapie18FDG-PET ermöglicht frühere Evaluation des Therapieansprechens als CTMit freundlicher Genehmigung von Dr. A.D. Van den Abbeele
165
GISTHäufigste mesenchymale Tumoren desGastrointestinaltraktesLokalisation im gesamten GI – Trakt :
Magen , Dünndarm , auch extraluminal in Mesenterium , Peritoneum
Inzidenz : 10 – 20 / 1 Mio EW und Jahr
166
Ulzerierter submuköserMagentumor
Irreguläre homogenesubmuköse Raumforderung
Ulzerierter GIST des Magens
Mit freundlicher Genehmigung von Dr. W. Brugge
167
Nachweismethoden von GIST• Endoskopischer Ultraschall (EUS)• MRI• CT• 18FDG - PET
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
168
Klinisches Bild• Oft asymptomatisch, im besonderen bei kleinen
Tumoren– Können symptomatisch werden bei Größenzunahme
• Symptomatik variiert in Abhängigkeit von Lokalisation und Größe des Tumors– Unwohlsein und unklare GI-Schmerzen– Hämorrhagien im gastrointestinalen Bereich– Anämien– Anorexie, Gewichtsverlust, Übelkeit, Müdigkeit, diverse GI-Störungen– Akute intraperitoneale Blutungen und Perforationen
Miettinen et al. Hum Pathol. 1999;30:1213
169
Diagnose• GIST weisen 2 histologische Wachstumsmuster auf, die
auch bei vielen Nicht-GIST-Sarkomen oder anderen Tumorerkrankungen zu finden sind– Spindelzellig– Epitheloid
• In der Vergangenheit wurden GIST meist klassifiziert als– Leiomyome– Leiomyoblastome– Leiomyosarkome– Und andere Tumorentitäten
• Viele Patienten mit diesen Diagnosen hatten tatsächlich einen GIST
Miettinen et al. Mod Pathol. 2000;13:1134Fletcher et al. Hum Pathol. 2002;33:459
170
Rezeptor-Tyrosinkinase-Mutationen bei GIST
171
GIST: Chirurgische Behandlungdes Primärtumors• Totalresektion des Tumors einschließlich Pseudokapsel
• Zerfallsneigung des Tumors erhöht Risiko für Ruptur– Blutungen– Metastasierung
• Genaue Untersuchung der Abdominalregion nach Metastasen– Peritoneale Oberfläche– Leber
• GIST meist gut von umgebenen Organen zu entfernen
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
172
GIST: Chirurgische Behandlungdes Resttumors• Ziel ist vollständige Entfernung des Tumors
• Vorgehensweise bei verbliebenen Tumorresten unklar– Bedeutung wiederholter Resektionen ungeklärt– Verlaufskontrollen durch interdisziplinäres Team empfohlen– Bedeutung adjuvanter Imatinibtherapie wird derzeit in Studien
untersucht
• Lymphadenektomie in der Regel nicht notwendig
• Laparoskopie wird nicht empfohlen
Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
173
% d
er P
atie
nten
Monate nach Randomisierung1614121086420
100
80
60
40
20
0
Absetzen von Imatinib (n=25)Median PFS: 6 Monate
Kontinuierliche Therapie
P=0.0001
GIST: Absetzen von Imatinib erhöht Risiko für Progression
• Patienten, die nach 12 Monaten einen klinischen Benefit zeigten, wurden randomisiert, Imatinib entweder abzusetzen oder fortzuführen
• Rezidivrate mit 66 % vs. 15 % viermal so hoch nach ABSETZEN
Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006 / Cesne et al . ASCO 2005
174
• c-Kit-vermittelte Signaltransduktion essentiell für– Hämatopoese– Hautpigmentierung– Fertilität– Darmperistaltik (Schrittmacherzellen)
• c-Kit spielt wichtige Rolle bei verschiedenen Zellfunktionen– Proliferation – Differenzierung – Apoptose / Überleben – Adhäsion / Chemotaxis
• Familiär gehäuft vorkommende ‚Gain of function‘ c-Kit-Mutationen zeichnen sich aus durch eine höhere Inzidenz von GIST, Melanozytendysfunktion und kutane Mastozytosen
Normale biologische Funktionen von Kit Rezeptor-Tyrosinkinasen
Barker et al. Am J Hum Genet. 1985;37:A143Beghini et al. Cancer. 2001;92:657Hirota et al. Science. 1998;279:577Taylor und Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517
175
• Bei GIST können spontane Hämorrhagien auftreten
• Blutungen können auch als Begleiterscheinung oder Folge eines Behandlungserfolgs auftreten
• Patienten nach Operationen oder Imatinib-Therapie müssen v. a. bei Auftreten schwerer Anämie oder abdominaler Schmerzen auf Blutungen untersucht werden
• Sorgfältige Patientenüberwachung erforderlich, v.a. während einer Imatinib-Therapie
Management von Hämorrhagienbei GIST
Glivec® (Imatinib) FachinformationDemetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1
176
Rationale für neoadjuvanteImatinib-Therapie bei GIST• Wenige Vollremissionen nach Imatinib-Therapie
• In den meisten Läsionen mit positivem Ansprechen sind noch aktive Zellen aufzufinden
• Zellreduktion verbessert möglicherweise Operationsergebnis
• Möglichkeit, die Resektionsfähigkeit zu verbessern oder das Ausmaß des chirurgischen Eingriffs zu reduzieren
Eisenberg and von Mehren. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869Eisenberg and Judson. Ann Surg Oncol. 2004;11:465
177
Neoadjuvante Studie• CSTI 571 BDE 43, sog. Apollon-Studie (Th. Licht,
München)• Offene Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit
Imatinib bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem GIST, die c-KIT oder PDGFα exprimieren (Umgebungsinfiltration), keine Fernmetastasen
• Bildgebung/CT/MRT → PET → Imatinib 400 mg/Tag für 3 Monate → Bildgebung/CT/MRT/PET
• Responsekontrolle: Nonresponder → OP → 1 Jahr adj. Imatinib PET-Responder → Imatinib 6-10 Mon adj. → Bildg./PET→ OP
→ 1 Jahr adj. Imatinib
178
Adjuvante StudienEORTC-62024-Studie• Patienten nach R0-Primärtumor-Resektion mit intermediate und
high risk, keine Fernmetastasen • OP→ 8 Wochen → Randomisierung →2 Arme:
– Keine adjuvante Therapie– Imatinib 400 mg /Tag für 2 Jahre
SSG-XVIII-AIO-Studie• Patienten nach R0-Primärtumor-Resektion mit high risk, R0-
resezierten Fernmetastasen oder intraoperativer Tumorruptur• OP→ 8 Wochen → Randomisierung →2 Arme:
– Imatinib 400 mg /Tag für 1 Jahre ( Kurzzeittherapie)– Imatinib 400 mg /Tag für 3 Jahre ( Langzeittherapie)
179
Gastrointestinale Stromatumoren ( GIST )
Empfehlungen der „ GIST Consensus Conference „der European Society for Medical Oncology
Lugano; 2004
Ann. of Oncology 16 : 566 – 578 , 2005
Priv . – Doz . Dr. med. D. Quietzsch
180
C –kit und PDGFR als therapeu –tisches Target für Imatinib bei GIST
GIST ( und andere Tumoren ) sprechen aufImatinib an , da sie charakteristischerweisekit – TK oder PDGFR als effektives Targettragen , die aufgrund einer Genabberationim Tumor konstitutiv exprimiert werden .
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