genÉtica bioquÍmica e molecular – erros inatos do metabolismo profa. dra. ana elizabete silva...
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GENÉTICA BIOQUÍMICAE MOLECULAR – ERROS INATOS
DO METABOLISMO
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
Genética II
EFEITO DA MUTAÇÃO SOBRE A FUNÇÃO DAPROTEÍNA
•Perda de função:
-proteína estruturalmente anormal instável
-concentração celular reduzida
-função 2ária. diminuída
•Ganho de função:
-intensificação da função da proteína da quantidade ou capacidade de executar uma função
•Propriedade nova:
-alteração da sequência de aminoácidos
Expressão heterocrônica/ ectópica:
-alteração da região reguladora do gene em época ou local anormal
ERROS INATOS DO METABOLISMO
Garrod (1902): 1a. Doença metabólica - AR
ALCAPTONÚRIA Conceito de EIM: distúrbios determinados
geneticamente que afetam as vias metabólicas da biotransformação no organismo:– deficiência de atividades de enzimas essenciais– deficiência de cofatores ou ativadores enzimáticos– defeito no transporte de determinado composto– maioria herdadas de forma AR
TR A N S P O R TE E M . M IN E R A LC IS TIN Ú R IAD . W IL S O N
C A R B O ID R A TO SG A L A C TO S E M IA C L Á S S IC A
D . von G IE R K ED . P O M P E
P U R IN A SD . L E S C H -N Y H A N
M U C O P O L IS S A C A R ID O S ED . H U R L E RD . H U N TE R
S . M O R Q U IO
A M IN O Á C ID O SF E N IL C E TO N Ú R IA
A L C A P TO N Ú R IAH O M O C IS TIN Ú R IA , A L B IN IS M O
C O L E S TE R O LH IP E R C O L E S TE R O L E M IA
F A M IL IA L
A R M A Z E N A M E N TO L IP ÍD E O SD . TA Y -S A C H SD . G A U C H E R
D IS TÚ B IO S D O M E TA B O L IS M O
Cerca de 500 EIM conhecidos → agrupados pelos seus metabólitos; vias metabólicas; função enzimática ou envolvimento
de organela
SEQUÊNCIA HIPOTÉTICA DE REAÇÕES BIOQUÍMICAS
CONSEQUÊNCIAS:
•Ausência do produto final: Albinismo
•Acúmulo de substrato: Galactosemia
•Excesso de metabólitos: Fenilcetonúria
substrato
produto
enzima
produtosubstra
to
enzima
rota alternativa
produto alternativ
o
NORMAL
DEFEITO ENZIMÁTICO
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
GALACTOSEMIA CLÁSSICA
CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
Incidência: 1:55.000 neonatos Ausência da enzima galactose -1- fosfato
uridil-transferase
metaboliza galactose glicose
Deficiência da enzima provoca:
ACÚMULO DE SUBSTRATO
Metabolização alternativa:
galactitol GALACTOSE galactonato
CARBOIDRATOS: GALACTOSEMIA CLÁSSICA
Manifestação clínica:problemas gastrointestinais(ingestão de leite) -hepatoesplenomegalia
-cirrose hepática-catarata-lesões do SNC e RM-Triagem neonatal: dosagem de GAL-1-P uridil transferase no sangue
Tratamento: até os 3 anos-suspensão do leite e seus derivados (leite desprovido degalactose, leite de soja, hidrolisados de proteínas)-evitar lactose durante toda a vida
http://www.nytimes.com/imagepages/2007/08/01/health/adam/17187Galactosemia.html
DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS:
•FENILCETONÚRIA
•ALCAPTONÚRIA
•ALBINISMO
tirosina fenilalanina
AMINOÁCIDOS - FENILCETONÚRIA
Incidência: 1:2.900 nativivos Heterogeneidade alélica: +400 alelos diferentes
Excesso de metabólitos Hiperfenilalaninemia → Fenilcetonúria (PKU) Defeito enzimático: Fenialanina Hidroxilase
Fenilalanina Tirosina vias alternativas
metabólitos tóxicos (excretados na urina)
Mutação de perda de função do gene que codifica a PHA
Ácidofenilactato
http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Genenzima.htm
Crianças normais ao nascer Ingestão de fenilalanina:
- fenilalanina → retarda a mielinização → alterações neuromusculares e RM
-comportamento esquizóide, hiperatividade e irritabilidade
-movimentos repetitivos (autismo)
-EEG anormal (convulsões)
-vômitos constantes
-urina c/ cheiro de rato
-pele e cabelos claros
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Genenzima.htm
•Teste da fralda: adicionar na urina cloreto férrico verde escuro (ácico fenilpirúvico)
•Triagem neonatal: Teste do pézinho (3-4 dias após nascimento) – dosagem da fenilalanina no sangue
Diagnóstico precoce até 6 meses e dieta pobre em fenilalanina (300-500 mg de fenilalanina/dia) até 7 anos de idade ou tempo indeterminado
AMINOÁCIDOS-ALCAPTONÚRIA
Ausência de homogentisato oxidase Defeito no catabolismo da
TIROSINA Acúmulo de Substratoácido homogentísico ácido maleilacetoacético(alcaptona)
acúmulo depósito nas excreção na urinano sangue cartilagens (oxida escura)
(ocronose:orelhas, nariz,bochechas, escleróticas azuis)
Artrite fralda preta
•Manifestação tardia: ~ 30 anos
•Tratamento: ingestão reduzida de fenilalanina e tirosina
AMINOÁCIDOS - ALBINISMO ÓCULO-CUTÂNEO (AR)
Ausência do produto final Defeito no metabolismo da MELANINA
Deficiência de Tirosinase
acúmulo ausência
Tirosina Melanina
(pele, mucosas, cabelos
e olhos)
•Acuidade visual reduzida
•fotofobia
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
•LIPÍDEOS
•MUCOPOLISSACARÍDEOS
DOENÇA DE ARMAZENAMENTO LISOSSÔMICO
Armazenamento lisossômico de lipídeos:-alteração no metabolismo de lipídeos → acúmulo nos lisossomos → vísceras, cérebro e vasos sanguíneos-Gangliosidoses: D. Tay-Sachs
D. de Gaucher Armazenamento lisossômico de
mucopolissacarídeos:-Mucopolissacaridoses: S. Hurler
S. Hunter S. Morquio
LIPIDOSE OU GANGLIOSIDOSE
Doença de Tay-Sachs: armazenamento de gangliosídeo (GM2) → deficiência de Hexosaminidase A (segregada nos lisossomos)
resíduo N-acetil--galactosamina terminal
(gangliosídeo)
Gangliosídeos ou Glicoesfingolipídeos: forma de esfingolípideos em que a estrutura básica é uma ceramida ligada a uma cadeia polissacarídica
clivar
Em condições normais o GM2 (componente da membrana de neurônios)
quando desnecessário, é quebrado no lisossomo pela -hexosaminidase. Para isto são necessários 3 componentes: uma sub-unidade , uma sub-unidade e uma sub-unidade ativadora. Na doença de Tay Sachs a sub-unidade está inativa ou funciona mal, o que leva a um acúmulo tóxico de GM2. http://www.canoadetolda.org.br/biolmol/Genetica-Medicina/Base_molecular_das_doencas.htm
http://anatpat.unicamp.br/bineuarmazenamento.html
Quadro Clínico:
•frequente nos judeus Ashkenazi (1:3.600 nascimentos)
•1:27 portador do alelo mutante
•grave degeneração física e mental progressiva (1os. Anos de vida) → acúmulo de gangliosídeos (GM2) em tecido cerebral
•paralisia (perda das at. Motoras)
•cegueira
•mancha mácular vermelho-cereja no olho
•morte na primeira infância
~ 10 meses 18 meses
Paciente com cerca de 4 anos
MUCOPOLISSACARIDOSE Armazenamento lisossômico de
mucopolissacarídeos → depositados e armazenados em diversos tecidos → hepatoesplênico, nervoso, ósseo, cartilaginoso, glandular, cardiovascular, oftalmológico
Mucopolissacarídeos ou Glicosaminoglicanas: cadeias de polissacarídeos sintetizadas por células do tecido conjuntivo
unidades repetidas de dissacarídeos degradação por enzimas específicas
(lisossomos)
remoção em etapas de monossacarídeos na extremidade da cadeia
Defeito enzimático: deficiência de enzimas específicas →degradação parcial e acúmulo nos lisossomos → detectados no urina (dermatan,heparan e ceratan sulfatos)
http://www.genzyme.com.br/thera/az/br_pdf_mps_mono.pdf
MUCOPOLISSACARIDOSES
Característica fisiopatológica: presença de vacuolização citoplasmática → lisossomos → incapacitação de digestão → espessamento de todos os tecidos comprometidos
-espessamento da córnea → opacificação
-espessamento cartilaginoso → limitação articular
-espessamento cel. Miocárdio → hipertrofia
-comprometimento intelectual e auditivo
-hepatoesplenomegalia
(AR)
(XR)
(AR)
•Fácies grosseira
•baixa estatura c/deformidades esqueléticas
•cifose-escoliose
•hipoacusia progressiva
•hipertricose
•cabelos e sombrancelhas grossas e espessas
•macroglossia
•hipertrofia dos lábios
•comprometimento intelectual progressivo
•Tratamento: transplante de medula óssea
S. HURLER
S. HUNTER
•Infecções respiratórias
•hérnia inguinal e umbilical
•facies grotesca
•baixa estatura
•limitação articular
•hepatoesplenomegalia
•surdez moderada
•comprometimento intelectual moderado
DISTÚRBIO DO COLESTEROL
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
DISTÚBIO DO COLESTEROL HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
Níveis elevados do Colesterol plasmático → transportado pela LDL
Incidência: 1:500 (heterozigoto) Homozigoto: 1: 1milhão Mutação no gene estrutural que codifica o
receptor da LDL (redução de receptor)
proteína da superfície celular → ligação da LDL etransferência para o interior da célula
DISTÚBIO DO COLESTEROL HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL-AD
Heterozigotos: colesterol sangue → risco de doença coronária
- depósitos nas paredes das artérias (ateromas)- depósitos na pele e tendões (xantomas)
Homozigotos: níveis mais elevados de colesterol no sangue → doenças coronárias na primeira infância - a maioria tem infartos antes dos 20 anos, - poucos sobrevivem além dos 30 anos de idade
http://drfloresrivera.com/2007/11/08/fisiopatologia-molecular-de-la-colestasis/http://www.nutricaoemfoco.com/2008/06/12/os-riscos-do-colesterol/
ateroma xantomas
VIA METABÓLICA DO COLESTEROL
Colesterol transportado como complexo LDL/colesterol → entra na célula por meio de receptores → endocitose → vesículas tranportadas p/ lisossomos → colesterol separado da proteína → liberado na célula
+400 mutações diferentes no gene do receptor de LDL
METABOLISMO DAS PURINAS
•Síndrome de Lesch-Nyhan
METABOLISMO DAS PURINAS Síndrome de Lesch-Nyhan (XR): defeito no
metabolismo das purinas superprodução de purina excesso de ácido úrico
Defeito enzimático: deficiência da enzima Hipoxantina Fosforibosil-Transferase (HPRT) regulação na síntese de purinas converte
Guanina e Hipoxantina respectivos nucleotídeos
QUADRO CLÍNICO ácido úrico no sangue Gota e cálculo renal cristais de urato nas
articulações, cartilagem e ouvido externo
paralisia cerebral - RM auto-agressão e auto-
mutilação Tratamento: Alopurinol
http://www.webst.it/lesch-nyhan/lesch.htmhttp://www.webst.it/lesch-nyhan/ortodoc.htm
TRATAMENTO DIETÉTICO
TRATAMENTO DIETÉTICO DOS EIM
Os EIM são doenças crônicas em geral tratadas por modificação da dieta:-alteração do estilo de vida-custo financeiro elevado-distúrbios emocionais
Manipulação da dieta ou dieta especial (alimento mendicamentoso)-restrição de substratos tóxicos (carboidratos, gorduras e aminoácidos)-substituir cofatores deficientes (vitaminas)-uso de vias alternativas p/ eliminar substâncias tóxicas
FARMACOGENÉTICA Investigação do efeito do genótipo do indivíduo
sobre os mecanismos de ação de um composto farmacologicamente ativo ação de enzimas que metabolizam drogas
Clinicamente, a questão é: Como a constituição genética de um paciente determina se uma droga terá ou não um certo efeito farmacológico?
Exemplo: Deficiência de pseudocolinesterase variantes genéticas incapazes de hidrolisar ou com hidrólise lenta da succinilcolina (anestésico) paralisia muscular e apnéia
FARMACOGENÔMICA Monitoramento dos efeitos in vivo de compostos
farmacologicamente ativos na expressão genética em diversos tecidos ou órgãos
É útil na elucidação de mecanismos de ação dos compostos em termos de sua eficácia e toxicidade
Exemplo: animais experimentais tratados com o composto investigado extração do RNA de
diversos tecidos estudo da expressão gênica antes e após o tratamento, pelos chips de DNA
Objetivo: construir bancos de dados com informações da ação dos compostos farmacologicamente ativos sobre a expressão gênica
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