genetikk og psykiatri; akademisk interesse eller klinisk relevans? · 12 . h va, h vordan, h vorfor...
Post on 15-Mar-2020
1 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
Genetikk og psykiatri; akademisk interesse
eller klinisk relevans?
Psykiatriveka 2018, psykiater, 1. amanuensis Eva Albertsen Malt
2
Familie/
tvillingstudier
Helgenom
SNP studier
Autisme 0,74 0,24
ADHD 0,79 0,10
Schizofreni 0,77 0,26
Bipolar lidelse 0,68 0,21
Major
depression
0,45 0,11
Anorexia
nervosa
0,57 0,17
OCD 0,45 0,26
PTSD 0,38 0,15
Psykiske lidelser og
arvelighet (heritabilitet):
Hva har hendt?
Smoller, Jordan W., Andreassen, Ole A.,
Edenberg, Howard J., Faraone, Stephen V.,
Glatt, Stephen J. & Kendler, Kenneth S.
(2018). Psychiatric genetics and the structure
of psychopathology. Molecular Psychiatry.
doi:10.1038/s41380-017-0010-4
Hva kan dette skyldes?
• Tvilling/familie studier var biased (gale funn)?
• Tilsynelatende genetiske effekter er egentlig
epigenetikk?
• Genetiske effekter skyldes ikke de vanlige SNPene
som har vært undersøkt i kandidatgenstudier og
GWASer?
• Dårlig/ ulik diagnostisk praksis?
• Genetiske effekter medieres via vanlige SNPer som
virker additivt, men svært mange gener er involvert
(polygent)?
3
4
“Many geneticists suggest that many GWAS hits have no specific biological
relevance to disease. Rather, these 'peripheral' variants probably act through
complex biochemical regulatory networks to influence the activity of a few
‘core’ genes that are more directly connected to an illness”.
Boyle, E. A., Li, Y. I. & Pritchard, J. K. (2017). An Expanded View of Complex Traits: From
Polygenic to Omnigenic. Cell, 169(7), 1177-1186. doi:10.1016/j.cell.2017.05.038
Mysteriet «The Missing Heritability» i
helgenomstudier (GWAS)
Delt genetisk sårbarhet for ulike diagnoser
5
Jensen, Matthew & Girirajan, Santhosh. (2017). Mapping a shared genetic basis for
neurodevelopmental disorders. Genome Medicine, 9(1), 109. doi:10.1186/s13073-017-0503-4
Screen clipping taken: 21.02.2018 15:59
PubMed søk 13.3.18: Genetic* and Psychiatric disorders and 2018: 666 treff
6
Akademisk interesse- JA
7
Men hva med klinisk relevans?
9
https://www.omim.org/
«Psychiatric disorders» 8076 treff
OMIM®
Online Mendelian Inheritance in Man®
An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders
OMIM schizofreni 240 treff
Genetikkportalen schizofreni
11
Når skal klinikeren tenke på genetiske
analyser?
Når noe «skurrer»
Atypisk presentasjon av psykisk lidelse
Tidlig debuterende psykisk lidelse, f. eks. barneschizofreni
Sterk familiær opphopning av ulike nevropsykiatriske tilstander
Somatisk og psykiatrisk komorbiditet (f. eks. epilepsi,
endokrine sykdommer, hjertefeil)
Utviklingsforstyrrelser og utviklingshemming
Svingdørspasienter på Akuttavdelingen som «ikke passer inn»
Uvanlig utseende (syndrommistanke)
(Fibromyalgi?)
12
Hva, Hvordan, Hvorfor – Hvorfor ikke?
• Hva kan vi finne med genetiske analyser?
• Hvordan går vi frem rent praktisk?
• Hvilke konsekvenser har det?
• Bør vi ha betenkeligheter?
13
14
Hva kan vi finne?
Wilsons sykdom
Numeriske kromosomavvik i psykiatrien =
kjønnskromosom avvik
• Antall kjønnskromosomer ulikt XX eller XY
• Prevalens 0,4 % av befolkningen – vanligste form for
kromosomfeil
• Ofte ukjent for den enkelte
• Hvis Y-kromosom: mannlig kjønn – ellers kvinnelig
• Mange klarer seg greit, stor innbyrdes variasjon
Kjønnskromosomavvik på gruppenivå:
• Kvinner som mangler et X (Turner syndrom):
Språkvansker, angst, depresjon
• Kvinner med ekstra X (Trippel X syndrom) Noe
dårligere kognitiv funksjon, ekstra sårbarhet for
utviklingsforstyrrelser og psykiske lidelser
• Menn med ekstra Y («Supermale syndrome)
Normal intelligens, sårbarhet for
atferdsforstyrrelser, ADHD
• Menn med ekstra X (Klinfelter zyndrom) IQ i
nedre del av normalområdet, språkvansker,
depresjon
• XO: Økt grå substans i temporalregionen/ hjerneområder knyttet til
visuo-spatiale og kognitive prosesser
• Ekstra X: assosiert med økt grå substans volum i presentral,
postsentral og bakre parito-oksipitale regioner
• XXY: Redusert hippocampus volum, superior temporal gyrus;
kognisjon (verbal hukommelse) og auditiv prosessering
T test comparison between TS and KS groups using z-score maps relative to respective sex-matched controls. Increased GMV noted for the TS
group in frontotemporal regions (blue, TS females > KS males) and for the KS group in parietal regions (yellow, KS males > TS females).
Clusters are considered significant at p < 0.05 FWE, voxel-height p < 0.001. Covariates include total GMV, age, and FSIQ.
For lite og for mye X: Nevroanatomiske korrelater
Hong, D. S., Hoeft, F., Marzelli, M. J., Lepage, J. F., Roeltgen, D., Ross, J., & Reiss, A. L. (2014). Influence of
the X-chromosome on neuroanatomy: evidence from Turner and Klinefelter syndromes. J Neurosci, 34(10),
3509-3516. doi:10.1523/JNEUROSCI.2790-13.2014
• Mange gener på X-kromosomet regulerer ekspresjonen av
andre gener
• Disse er ofte knyttet til nevronal utvikling, celle-signalering,
gener assosiert med depresjon
• Bakgrunnen for mange syndromer med X-bundet mental
retardasjon hos gutter
Genomiske strukturelle avvik
• Mange varianter, men delesjoner og
duplikasjoner har størst betydning for
psykiske lidelser
• Delesjoner har oftest større
konsekvenser enn duplikasjoner
• Kan være små eller store
• Ses i lysmikroskop hvis mer enn 5-15
Mb, ellers bare ved molkylærteknikker
• Helt små delesjoner/duplikasjoner kalles
CNV (kopitallsvarianter)
CNV - kopitallsvarianter
1. Kan være normalvarianter (vi har alle slike)
2. Kan gi avvik, selv om friske foreldre kan ha samme
CNV.
a) Endret uttrykk i neste generasjon?
b) Betydning hvem av foreldrene man arver fra?
c) Andre DNA-forandringer i tillegg? Andre gener man
har arvet som spiller inn? (Polygen risiko)
3. Kan være en CNV som gir kjent avvik (100%
penetrans og høy ekspressivitet)
20
En rekke CNVer forbundet med
utviklingsforstyrrelser og psykiske lidelser
• CNVene inneholder (vanligvis) flere gener
• CNVene inneholder gener som er viktige for normal
utvikling og funksjon av nervesystemet f. eks.
–Synaptiske komponenter
–Kromatinregulering
• Ofte lite kunnskap om hvilke gener som er viktige for
utvikling av fenotypen
21
22
Lowther, C., Costain, G., Baribeau, D. A., & Bassett, A. S. (2017). Genomic Disorders in Psychiatry—What
Does the Clinician Need to Know? Curr Psychiatry Rep, 19(11), 82. doi:10.1007/s11920-017-0831-5
22q11 mikrodelesjon: DiGeorge syndrom
Økt risiko for et bredt spekter av psykiske lidelser.
23
Spesielt utseende, lærevansker, hypothyreose, nasal stemme, lavt s-kalsium
CNVer og mikro RNA som forståelsesmodell for
utviklingsforstyrrelser
24
Warnica, W., Merico, D.,
Costain, G., Alfred, S. E., Wei,
J., Marshall, C. R., . . .
Bassett, A. S. (2015). Copy
number variable microRNAs
in schizophrenia and their
neurodevelopmental gene
targets. Biol Psychiatry, 77(2),
158-166.
doi:10.1016/j.biopsych.2014.0
5.011
1p21.3
MicroRNA 137
Sakamoto, K., & Crowley, J. J.
(2018). A comprehensive
review of the genetic and
biological evidence supports a
role for MicroRNA-137 in the
etiology of schizophrenia. Am J
Med Genet B Neuropsychiatr
Genet, 177(2), 242-256.
doi:10.1002/ajmg.b.32554
Pasienten som var ut og inn på akuttavdelingen
• Aggresjon
• Ukritisk atferd
• Selvskading
• Suicidtrusler
• Samlemani (hoarding)
• Døgnrytmeforstyrrelser/
insomni
• Vagabondering
• Personlighetsforstyrrelse(??)
• Psykose?
• Kognisjon?
25
Smith-Mageni syndrom
• 1/20.000 fødsler (?)
• Tap (halv dose) av RAI1, transkripsjonsfaktor som regulerer hvordan andre gener blir utrykt.
–Spesielt viktig i regulering av gener knyttet til cirkadiane rytmer
• De fleste tilfellene skyldes delesjon på kromosom
17p11.2 (CNV)
• Minst 10 % skyldes mutasjon i selve RAI1 genet som gir tap av funksjon (enkeltgensykdom)
Enkeltgensykdommer
• Inborn errors of metabolism (IEM)
–OMIM: 29 tilstander assosiert med psykose,
• flere kan behandles
– Involverer små organeller
• Lysosymer, peroxiomer, mitokondrier
–Akkumulering av jern og kobber
–Defekter i metabolsk prosesser (hyperammonemi,
homocysteinemia)
–Metabolsk screeningundersøkelse i blod og urin
27
Trakadis, Y. J., Fulginiti, V., & Walterfang, M. (2017). Inborn errors of metabolism associated with
psychosis: literature review and case-control study using exome data from 5090 adult individuals. J Inherit
Metab Dis. doi:10.1007/s10545-017-0023-9
Fragilt X relaterte tilstander
28
29
FMR1 fullmutasjon: Fragilt X syndrom 1:5-8000 kvinner, 1:5000 menn
• Økt autonom aktivering,
lav stresstoleranse
• Sky/ sosial angst – stor
intimsone
• Dårlig øyekontakt
• Humørsvingninger
• Språkvansker
• Fysiske karakteristika
30
• Utviklingshemming/
lærevansker
• Autismespekterlidelse
• ADHD
• Sensorisk hypersensitivitet
(lyd, lys, lukt, taktilt)
Obs. jenter! Mindre affisert enn gutter
FMR1 premutasjon 1:200 kvinner, 1:500 menn
• Depresjon
• Angst
• ADHD
• Autistiske trekk
• (Lærevansker)
• Fibromyalgi
• Hypertensjon
• Restless legs
• Hypothyreose
• Tidlig overgangsalder
• Tidlig debuterene
Parkinsonlignende tilstand
(tremor/ataxi)
• Søvnapné
31
Gentest??
Koster ca. 60 kroner
Array CGH
SNP array
MLPA
FISH
Karyotyping
Eksomsekvensering
Sekvensering
Genstrengsanalyse
Homozygositetsmapping
Next generation sequencing
Dypsekvensering
High-throughput sekvensering 32
Tilstand avgjør valg av genetisk analyse
Copyright © American Psychiatric Association. All rights reserved.
Sullivan, P. F., Agrawal, A., Bulik, C. M., Andreassen, O. A., Borglum, A. D., Breen, G., . . . Psychiatric Genomics, C. (2018).
Psychiatric Genomics: An Update and an Agenda. Am J Psychiatry, 175(1), 15-27. doi:10.1176/appi.ajp.2017.17030283
34
• Schizofreni eller Asperger
syndrom:
• Dypsekvensering (HTS)
genpanel for
schizofreni/utviklings-
forstyrrelser (dekker vanlige
CNVer, men ikke DiGeorge
syndrom (22q11 delesjon)
• Molekylær
kromosomanalyse
• Dekker helgenom CNVer
• Syndrommistanke?
• Psykisk utviklingshemming
• Molekylær
kromosomanalyse
• Evt. TRIO (prøve av foreldre
og barn)
• Blodprøven blir lagret: nye
analyser krever ikke ny
prøve
•
VIKTIG med gode
kliniske
opplysninger!
X FMR1
X
X
35
• Tidlig utvikling
• Somatisk anamnese
• Psykiatrisk anamnese
• Beskriv det du ser!
• Ta en telefon til
Avdeling for
medisinsk genetikk
36
Medfødte metabolske
sykdommer:
Oslo universitetssykehus
har landsfunksjon
Genetisk diagnose- persontilpasset
behandling
• Kunnskap om risikoen for psykisk lidelse
• Mulighet til å begrense potensielle uheldige gen-miljø-
interaksjoner
• Kunnskap om andre (medisinske) manifestasjoner
• Tidlig diagnose/behandling av psykisk lidelse
• Foretrekke/unngå spesifikke medikamenter
• Begrense bruken av medikamenter med uheldig innvirkning
på medisinske manifestasjoner
• Koordinert multisystem behandling
37
Genetisk diagnose- psykososiale
konsekvenser
• Delvis svar på spørsmålet «Hvorfor meg»?
• Ingen har skyld
• Forklaring på tidligere problemer som f. eks. lærevansker,
klossethet
• Kunnskap om risikoen for psykisk lidelse
• Individuell genetisk veiledning for pasient og
familiemedlemmer om gjentagelsesrisiko
• Opplevelse av at tilstanden blir sett og forstått
Også rett til ikke å vite! (?)
38
Genetisk veiledning
39
top related