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Dr. Frank Breywisch Klinikum Ernst von Bergmann Potsdam
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
fbreywisch@klinikumevb.de
Gerinnungsprobleme in der Hausarztpraxis Antikoagulation bei
onkologischen Patienten
„Onkologie im Land Brandenburg – gut versorgt in jeder Lebensphase“ 24. und 25.02.2017
Gliederung
•! Venöse Thromboembolien bei Tumorpatienten
•! Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten
•! Therapie von venösen Thromboembolien bei Tumorpatienten
•! Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) in der Onkologie
•! Zusammenfassung
Thrombose und Krebs
•! Trousseau diagnostizierte bei sich nach Auftreten einer Phlebitis am Arm ein Magenkarzinom, an dem er dann auch verstarb
•! Seither wird jede klinisch relevante Gerinnungsstörung bei Tumorpatienten als 'Trousseau-Syndrom' bezeichnet
Bereits 1865 berichtete Armand Trousseau (1801–1867) über eine enge Assoziation zwischen Krebs und Thrombose1
1. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'hotel-Dieu de Paris. The New Sydenham Society, London 1865; 3:94–965
Wertigkeit dispositioneller Risikofaktoren
Mögliche Kausalfaktoren tumorassoziierter VTE-Ereignisse
Gefäßwand/Endothel •! Direkte Endothelläsion •! Zentralvenöser Katheter •! Chemotherapie •! Tumorinfiltration •! Endotheldysfunktion •! Expression von Tissue Factor
Blutfluss •! Venöse Stase •! Kompression (Tumor oder Lymphom) •! Tumorinfiltration •! Immobilisation •! Lymphstau •! Postthrombotisches Syndrom
Blutzusammensetzung •! Akute-Phase-Reaktion (z. B. Fibrinerhöhung) •! Tumorkoagulanzien – Erhöhung von Plasminogenaktivator-Inhibitor (PAI) •! Exsikkose •! Thrombozytenaktivierung •! Hormontherapie (z. B. Tamoxifen) •! Therapie mit Thalidomid/Lenalidomid, insbes. in Kombination mit Doxorubicin (4–28%; Santos 2003) •! Bevacizumab (Anti-VEGF-AK; Avastin) •! Hereditäre Thrombophilie – Inhibitorenmangel (Antithrombin, Protein S, Protein C)
1. Falanga et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 223-33 2. Matzdorff. Im Focus Onkologie 2012; 15 (9) 3. Lee. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010; 2010:144-9
Epidemiologie
Enge Assoziation zwischen Krebs und Thrombose5
1. Carrier et al. Am J Med 2014, Khorana et al. Blood 2008, Sallah et al. Thromb Haemost 2002, Shah et al. J Thromb Haemost 2010 2. Falanga, Zacharski. Ann Oncol 2005; 16: 696–701 3. Monreal et al. J Throm Haemost 2006; 4: 1950–1956 4. Seddighzadeh et al. Thromb Haemost 2007; 98: 656–661 5. Trousseau A. Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale de l'hotel-Dieu de Paris. The New Sydenham Society, London 1865; 3: 94–96
Krebs •! ca. 10% aller Tumorpatienten
entwickeln im Verlauf ihrer Erkrankung eine Thrombose / Embolie1
•! VTE im Falle einer Autopsie bei 50% der Tumorpatienten2
VTE •! aktive Krebserkrankung
bei 20% der VTE-Patienten3,4
•! bei 4–12% der Patienten mit idiopathischer VTE liegt eine Tumor- erkrankung zugrunde2
!
1.00
Tage nach initialer Hospitalisierung
0 20 60 100 140
0.60
0.20
40 80 120 160 180
0.80
0.40
0
VTE und Krebserkrankung
Nicht-maligne Erkrankung
Nur VTE
Krebserkrankung ohne VTE
Klinische Manifestation von VTE bei Tumorpatienten
Mortalitätsrisiko
•! Mortalitätsrisiko bei Patienten mit tumorassozierter VTE doppelt so hoch wie bei Krebspatienten ohne VTE1
•! Thromboembolien sind die zweithäufigste Todesursache bei Tumorpatienten unter ambulanter Chemotherapie2
•! Beeinträchtigung Prognose und Lebensqualität
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1. Grafik modifiziert nach Levitan N et al. Medicine 1999;78:285–291; 2. Khorana et al. J Thromb Haemost 2007; 5:632-4
Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten
Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten
•! MEDENOX: Enoxaparin vs. Placebo (5,5% vs. 14,9%) 63% Risikoreduktion
•! PREVENT: Dalteparin vs. Placebo (2,8% vs. 5,0%) 44% Risikoreduktion
•! ARTEMIS: Fondaparinux vs. Placebo (5,6% vs. 10,5%) 47% Risikoreduktion
•! Metaanalyse (Dentali et al. 2007): Blutungsrisiko (major bleeding) RR 1,32; 95% CI 0,73 – 2,37) nicht signifikant erhöht
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Wun et al. Cancer Investigation 2009; 27(S1): 63-74
VTE-Risiko nach Tumorstadium
Tumorart! Lokal! Regional! Metastasiert!
Pankreas! 4,3! 5,3! 19,7!
Magen! 2,7! 3,9! 12,9!
Niere! 1,2! 3,9! 8,0!
Blase! 0,7! 2,7! 7,6!
Uterus! 0,9! 1,6! 6,2!
Lunge! 1,1! 2,3! 5,2!
Kolon/Rektum! 0,9! 2,3! 4,6!
Melanom! 0,2! 1,0! 4,6!
Ovarien! 0,6! 2,1! 3,8!
Lymphom! 2,0! 3,5! 2,9!
Brust! 0,6! 1,0! 2,8!
VTE Inzidenzrate im ersten Jahr nach Krebs-Diagnosestellung (Ereignisse/100 Patienten)
VTE-Risiko und Progredienz der Krebserkrankung
8
Zeit 0
6
3
7
5
2
4
1
Remission
Höchstes VTE-Risiko während des Krankenhausaufenthalts und nach Entwicklung von Metastasen
Lyman GH. Cancer 2011;117:1334–1349
VTE-Risiko bei Krebspatienten
Metastasierung
Palliativsituation
Ris
iko
(odd
s ra
tio)
VTE-Risiko in der Allgemeinbevölkerung
Diagnose
Krankenhausaufenthalt
Chemotherapie
VTE-Risikofaktoren beim Tumorpatienten1
patientenassoziiert
1. Khorana AA. J Natl Compr Canc Netw 2011;9:789–797; 2. Khorana AA. et al. Cancer 2007;110(10):2339-2346
•! Alter (! 65 Jahre)2
•! Geschlecht (weiblich)2
•! Co-Morbidität (z. B. Infektion, Lungen-, Nierenerkrankung, Übergewicht
•! VTE in der Anamnese
1.! Tumorlokalisation
2.! Tumorstadium
3.! Histologie (z. B. höheres Risiko bei Adenokarzinom als bei Plattenepithel-karzinom
4.! Besonders hohes Risiko in den ersten 3–6 Monaten nach initialer Krebsdiagnose
•! Krankenhausaufenthalt
•! Chemotherapie
•! Antiangiogenese
•! Operation
•! Erythropoese stimu-lierende Behandlung
•! Bluttransfusion
•! Verweilkatheter
•! Strahlentherapie!
behandlungsassoziiert tumorassoziiert
Niedermolekulares Heparin vs. Placebo ambulante Patienten unter Chemotherapie
•! Keine generelle Empfehlung
•! Nur in besonderen Risikosituation
•! PROTECHT: Nadroparin vs. Placebo 2,0% vs. 3,9% (p=0,02); größere Blutung 0,7% vs. 0%
•! FAMOUS: Dalteparin vs. Placebo 2,4% vs. 3,3%; Blutung 4,7% vs. 2,7%
•! TOPIC I: Certoparin vs. Placebo 4% vs. 4%; Blutung 1,7% vs. 0% (Stad IV Mamma-Ca)
•! TOPIC II: Certoparin vs. Placebo 4,5% vs. 8,3%% (P=0,07); Blutung 3,7% vs. 2,2% (Stad IV NSCLC)
Khorana-Score Abschätzung des individuellen Risikos für Chemotherapie-assoziierte venöse Thromboembolien bei ambulanten Patienten:
Khorana AA, et al. Blood 2008;111:4902–7
Risikofaktoren Punkte Lokalisation Primärtumor: •! Sehr hohes Risiko (Magen, Pankreas) 2 •! Hohes Risiko (Lunge, Blase, Hoden, Lymphom, gynäkologisch) 1 Thrombozyten ! 350 x 103/"l 1 Hämoglobin < 10 g/dl oder Erythropoese-stimul. Wachstumsfaktor 1 Leukozyten ! 11 x 103/"l 1 Body-Mass-Index ! 35 kg/m2 1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
hohes Risko (!3)
mittleres Risiko (1-2)
niedriges Risiko (0)
Validierungskohorte
Entwicklungskohorte
VTE-Rate (%)
Risikokategorie (Punkte)
Thromboseprophylaxe bei Tumorpatienten ASCO
Update 20141 NCCN 20152
ISTH 20133
S3 (AWMF) 20154
Stationäre Patienten
Prophylaktische Antikoagulation, sofern keine Blutungen oder andere Kontraindikationen bestehen
(Daten zur Empfehlung Routineprophylaxe unzureichend b. klein. Eingriffen od. Chemother. mit kurzen Infusionszeiten)
(bei aktiver Tumorerkrankung bzw. Tumorverdacht)
(eingeschränkte Mobilität)
Chirurgische
Patienten
Alle Tumorpatienten ohne Kontraindikationen (a) Primärprophylaxe größere Operationen (b) Verlängerte Prophylaxe bis zu 4 Wochen größere Abdominal- oder Becken-OP
Ambulante Patienten
Keine Empfehlung zur allgemeinen Prophylaxe Ausnahme: Pat. mit multiplem Myelom unter Thalidomid-/Lenalidomid + Chemotherapie und/
oder Dexamethason
(ggf. bei ausgewählten Hochrisikopatienten)
(ggf. bei Khorana Score ! 3)
(ggf. bei Pankreas- oder Lungen-Ca)
auch bei Pat. mit fort-geschr. Pankreas-Ca bei Einleitung einer Chemo-therapie (ASCO 2013)
1. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2015; 33:654-656 ; 2. National Comprehensive Cancer Net, Version 1.2015, www.nccn.org 3. Farge D et al. J Thromb Haemost 2013;11:56–70 ; 4. Deutsche S3-Leitlinie 2015 Thromboembolie-Prophylaxe - www.awmf.org
Therapie Venöser Thromboembolien bei Tumorpatienten
NMH vs. Vitamin K- Antagonisten
9% vs. 17%
CATCH: Studiendesign
"! VTE- Rezidive: 6,9% vs. 10% (HR 0,65 [95% CI 0,41-1,03]; p = 0,07) "! schwerwiegender Blutungsereignisse 2,7 vs. 2,4% n.s. "! klinisch relevante nicht-schwerwiegende Blutungen 11 vs. 15% (p = 0,004)
Lee AYY: JAMA 2015; 314: 677–86
Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284
Indikation Tinzaparin (innohep®)
Enoxa-parin (Clexane®)
Certoparin (Mono- Embolex®)
Dalteparin (Fragmin®)
Nadroparin (Fraxiparine®)
Fonda- parinux (Arixtra®)
VTE-
THER
API
E
Thromboemb. Erkrankungen 1x tgl. sc
Phlebitis 1x 2,5 mg
Tiefe Venenthrombose 1x tgl. sc 2x tgl. sc 2x tgl. sc 2x / 1x tgl. sc 2x tgl. sc
1x tgl. sc2
1x tgl. sc
Lungenembolie* 1x tgl. sc 2x tgl. sc1 2x / 1x tgl. sc 1x tgl. sc
Rezidivprophylaxe Tumorpatienten 1x tgl. sc 1x tgl. sc
Aktuelle Fachinformationen, Stand März 2016
*nicht bei Hochrisiko-Patienten (hämodynamische Instabilität, Indikation zur thrombolytischen oder chirurgischen Behandlung) 1 in Verbindung mit TVT 2 Fraxodi®
Indikationsabdeckung niedermolekulare Heparine
VTE-Therapie u. Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten ASCO 20131
mit Update 20142 NCCN 20153 ISTH 20134 S2 (AWMF) 20155
Initialbehandlung (bis 10. Tag)
NMH (Dalteparin, Enoxaparin, Tinzaparin) - besser als UFH; Fondaparinux
bevorzugt NMH (Dalteparin, Enoxaparin) oder Fondaparinux oder UFH
bevorzugt NMH (ggf. Fondaparinux, UFH)
NMH
„Early Maintenance“ (für 3–6 Monate)
NMH (Dalteparin, Enoxaparin, Tinzaparin) für mind. 6 Monate; besser als VKA
bevorzugt NMH bevorzugt NMH vs. VKA NMH
Langfristig (nach 3–6 Monaten)
NMH oder VKA; erwägen bei aktiver Tumorerkrankung, Metastasen, Chemotherapie
Minimum 3 Monate, unbegrenzt bei aktivem Tumor, unter Behandlung, bei persistierenden Risikofaktoren
Individuelle Entscheidung, ob Antikoagulation stoppen oder fortsetzen; NMH oder VKA
NMH oder anderes Antikoagulans; solange Tumorerkrankung aktiv und keine Kontra-indikationen bestehen. Cave: Blutungsrisiko.
1. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2013;31:2189-204; 2. Lyman GH et al. J Clin Oncol 2015; 33:654-656; 3. National Comprehensive Cancer Net, Version 1.2015, www.nccn.org; 4. Farge D et al. J Thromb Haemost 2013;11:56–70; 5. Deutsche S2 Leitlinie VTE Diagnostik u. Therapie 2015 -www.awmf.org
Sonderfall Thrombozytopenie
Thrombozyten-zahl/!l
Akute VTE (< 1 Monat)
Nicht akute VTE
< 100.000 – 50.000 NMH volltherapeutische Dosis (100%) NMH 75%
< 50.000 – 30.000 NMH 50% NMH 50 % oder Prophylaxedosis (z. B. 4.000 IU Anti-Xa/d)
< 30.000 Unterbrechung der Antikoagulation mit NMH
Saccullo G et al. Blood 2013; 122: 581
Expertenmeinung (auf Basis der RAND/UCLA Appropriateness Method (RAM)), ASH 2013, oral session
Sonderfall Niereninsuffizienz
0
1.000
2.000
3.000
4.000
5.000
6.000
7.000
Tinzaparin Dalteparin Certoparin Nadroparin Enoxaparin Fondaparinux
Mitt
lere
Mol
ekül
mas
se (D
a)
Renale Elimination Inaktivierung über
Makrophagen im RES
Zunehmende Kumulationsgefahr bei Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von der Molekülmasse
!
Kumulationsneigung
Unterschiedliche Elimination der NMH
Aktuelle Fachinformationen, Stand Mai 2016; Alban S. Hämostaseologie 2008, 28: 400-420
•! NMH Bioverfügbarkeit bei s.c. Gabe ca 90% vs. UFH 10 – 30%
•! NMH # HIT II- Inzidenz etwa 1/10 des Risikos unter UFH
•! NMH # geringeres Osteoporoserisiko bei Langzeitanwendung
•! Dalteparin und Tinzaparin auch bei schwerer Niereninsuffizienz sicher (ggf. mit Kontrolle der AntiXa- Spiegel)
•! NMH # fibrinolytischer Effekt
•! NMH # Antitumor- Effekt?
Wann unfraktioniertes Heparin s.c.?
Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) in der Onkologie
Cabral, K.P. J Thromb Thrombolysis 2013; 36:133-140
Eigenschaften der NOAK
Dabigatran-exilat Rivaroxaban Apixaban Edoxaban
Zielenzym Thrombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa Bioverfügbar- keit
6,5% pH-sensitiv > 80% > 50% 45%
Prodrug Ja Nein Nein Nein Tmax (Median, Std.) 1,5–3 2–4 1-3 1–2
t 1/2 (Std.) 12–17 5–9 9–14 9–11
Renale Ausscheidung 80%
66% (33% als aktive
Metaboliten) 25% 35%
CYP3A4-Substrat Nein Ja Ja Ja
P-GP-Substrat Ja Ja Ja Ja
26
NOAK: Datenlage in der Onkologie Metaanalyse van der Hulle et al. 2014
Van der Hulle et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014; 12: 1116-1120
! VTE-Rezidive! Schwere Blutungen und klinisch relevante nicht-schwere Blutungen!
Studie! Pat. mit aktiver Tumorerkrankung (%)! NOAK, n (%)! VKA n (%)! NOAK, n (%)! VKA n (%)!
Re-Cover I u. II Dabigatran !
Nein (93,4%) Ja (6,6 %)!
58/2380 (2,4) 10/173 (5,8)!
50/2392 (2,1) 12/162 (7,4)!
86/2297 (3,7) 23/159 (14,5)!
169/2310 (7,3) 20/152 (13,2)!
Einstein-TVT Rivaroxaban !
Nein (94,0%) Ja (6,0 %)!
32/1613 (2,0) 4/118 (3,4)!
46/1629 (2,8) 5/89 (5,6)!
122/600 (7,6) 17/118 (14,4)!
124/1623 (7,6) 14/88 (15,9)!
Einstein-LE Rivaroxaban !
Nein (95,4%) Ja (4,6 %)!
48/2305 (2,1) 2/114 (1,8)!
41/2304 (1,8) 3/109 (2,8)!
235/2298 (10,2) 14/114 (12,3)!
264/2297 (11,5) 10/108 (9,3)!
Hokusai-VTE Edoxaban !
Nein (97,5%) Ja (2,5 %)!
126/4009 (3,1) 4/109 (3,7)!
139/4023 (3,5) 7/99 (7,1)!
329/3740 (8,1) 20/109 (18,3)!
398/4023 (9,9) 25/99 (25,3)!
VTE-Rezidive
Schwere Blutungen u. klinisch relevante nicht-
schwere Blutungen
Pat. mit aktiver Tumorerkrankung
(%)
NOAK vs. VKA (%)
NOAK vs. VKA (%)
Re-Cover I u. II Dabigatran 6,6 5,8 % vs. 7,4 % 14,5 % vs. 13,2 %
Einstein-TVT Rivaroxaban 6,0 3,4 % vs. 5,6 % 14,4 % vs. 15,9 %
Einstein-LE Rivaroxaban 4,6 1,8 % vs. 2,8 % 12,3 % vs. 9,3 %
Hokusai-VTE Edoxaban 2,5 3,7 % vs. 7,1 % 18,3 % vs. 25,3 %
Gepoolte Analyse: 4,1% vs. 6.1% 15% vs. 16%
27
DOAK versus NMH in der Onkologie •! Kein Head to head Vergleich mit dem Therapiestandard NMH
•! Einsatz von DOAK in der VTE-Langzeitbehandlung von Tumorpatienten nicht leitlinienkonform
•! In der Diskussion: Subgruppe der Tumorpatienten in DOAK-Studien vergleichbar mit den entsprechenden Patienten in NMH-Studien?
•! Definition einer „aktiven“ Tumorerkrankung in den eingeschlossenen DOAK-Studien unzureichend oder nicht vergleichbar mit Standarddefinitionen1
•! Diverse Ausschlusskriterien in den DOAK-Studien (z.B. hohes Blutungsrisiko, geringe Lebenserwartung) sprechen für vergleichsweise gesunde Tumorpatienten1
1. Van der Hulle et al. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2014; 12: 1116-1120;
NOAK in der Onkologie – cave Interaktionen!
Interaktionen von NOAK mit onkologischen Medikamenten sind bereits beschrieben. Die klinische Signifikanz ist noch nicht geklärt.
Lee AYY et al. Blood 2013; 122(14): 2310–17
Interaktionen zwischen Chemotherapeutika und Immun-suppressiva mit NOAK aufgrund bekannter metabolischer Pathway-Aktivität
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Interaktions- effekt*
P-Glycoprotein P-Glycoprotein CYP3A4
P-Glycoprotein CYP3A4
erhöht DOAK Plasmalevel†
Cyclosporin Tacrolimus Tamoxifen Lapatinib Nilotinib Sunitinib
Cyclosporin Tacrolimus Tamoxifen Lapatinib Nilotinib Sunitinib Imatinib
Cyclosporin Tacrolimus Tamoxifen Lapatinib Nilotinib Sunitinib Imatinib
senkt DOAK Plasmalevel‡
Dexamethason Doxorubicin Vinblastin
Dexamethason Doxorubicin Vinblastin
Dexamethason Doxorubicin Vinblastin
CYP3A4 = Cytochrom P450 3A4 * Ärzte sollten mit Pharmakologen erörtern, ob diese oder andere
Wechselwirkungen vorliegen, wenn der Einsatz von NOAK erwogen wird † Substanzen, die den P-Glycoprotein-Transport oder den CYP3A4-Pathway
hemmen, können NOAK-Level erhöhen ‡ Substanzen, die den P-Glycoprotein-Transport oder den CYP3A4-Pathway
anregen, können NOAK-Level senken
Vor- und Nachteile der DOAK bei Tumorpatienten
Zusammenfassung
•! Tumorpatienten haben hohes Thromboserisiko
•! NMH Thromboseprophylaxe (Hochrisiko) bei allen stationären Tumorpatienten
•! ambulante Tumorpatienten keine generelle Thromboseprophylaxe; ggf. besondere Risikosituationen
•! leitliniengemäße Therapie/Sekundärprophylaxe # NMH über mindestens 3-6 Monate (Überlegenheit gegenüber VKA); ggf. länger
•! Dalteparin und Tinzaparin Zulassung für die Rezidivprophylaxe bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und günstige Pharmakokinetik
•! Kein gesicherter Stellenwert der DOAC´s bei Tumorpatienten
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit…
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