gil - genes diferenciação sexual
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Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e DiferenciaçãGrupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã o do Sexoo do SexoGIEDDS GIEDDS –– FCM FCM –– UNICAMPUNICAMP
GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO
E DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
1º Curso de Imersão em Endocrinologia Pediátrica – S BEMMódulo Genética
GIL GUERRA JÚNIOR
Grupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e DiferenciaçãGrupo Interdisciplinar de Estudos da Determinação e Diferenciaçã o do Sexoo do SexoGIEDDS GIEDDS –– FCM FCM –– UNICAMPUNICAMP
““Então o Senhor Deus fez cair pesado Então o Senhor Deus fez cair pesado sono sobre o homem, e este adormeceu; sono sobre o homem, e este adormeceu;
tomou uma de suas tomou uma de suas costelascostelas e fechou o lugar e fechou o lugar com carne.com carne. E a E a costelacostela que o Senhor Deus que o Senhor Deus
tomara ao homem, transformoutomara ao homem, transformou--a numa a numa mulher, e lha trouxemulher, e lha trouxe”” Gênesis 2:21Gênesis 2:21--2222
““Criou Deus, pois, o homem Criou Deus, pois, o homem ààSua imagem, Sua imagem, àà imagem de Deus o criou; imagem de Deus o criou; homem e mulher os criouhomem e mulher os criou”” Gênesis 1:27Gênesis 1:27
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DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� ParmenidesParmenides (século V A.C.)(século V A.C.)
Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado Sexo determinado pela posição do feto no ventre (lado
direito: meninos; esquerdo: meninas)direito: meninos; esquerdo: meninas)
�� AnaxagorasAnaxagoras (século V A.C.)(século V A.C.)
Meninos formados pelo sêmen do testículo direito, Meninos formados pelo sêmen do testículo direito,
meninas pelo do esquerdomeninas pelo do esquerdo
�� Aristóteles (384Aristóteles (384--322 A.C.)322 A.C.)
Homem Homem –– abundância do elemento fogo (mais quente)abundância do elemento fogo (mais quente)
Mulher Mulher –– abundância do elemento água (mais fria)abundância do elemento água (mais fria)
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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““Quando nascer uma criança com o Quando nascer uma criança com o
sexo indefinido, calamidade e sexo indefinido, calamidade e
aflição ocorrerão neste reino, e o aflição ocorrerão neste reino, e o
chefe da família não terá chefe da família não terá
felicidade.” felicidade.”
Babilônia, século XX A.C.Babilônia, século XX A.C.
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� Idade MédiaIdade Média –– punição divina, possessão demoníacapunição divina, possessão demoníaca
�� RenascimentoRenascimento –– curiosidades ou erros da naturezacuriosidades ou erros da natureza
�� Séculos XVIII e XIXSéculos XVIII e XIX –– exame minucioso por parte de exame minucioso por parte de
cientistas e médicos cientistas e médicos ⇒⇒ definidefiniçção ão gonadalgonadal do sexodo sexo
Homens = testHomens = testíículosculos
Mulheres = ovMulheres = ovááriosrios
Hermafroditas = testHermafroditas = testíículos + ovculos + ovááriosrios
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� Século XVIISéculo XVII –– invenção do microscópioinvenção do microscópio
�� Final do século XIXFinal do século XIX –– descoberta dos cromossomosdescoberta dos cromossomos
�� Século XXSéculo XX –– descoberta dos cromossomos sexuais em descoberta dos cromossomos sexuais em
insetos (cromossomos “X” e “Y”)insetos (cromossomos “X” e “Y”)
Morgan (1928)Morgan (1928): Insetos : Insetos –– XX (F) e XY (M)XX (F) e XY (M)
Aves Aves –– ZZ(M) e ZW (F)ZZ(M) e ZW (F)
Ser humano Ser humano ⇒⇒ XX / XYXX / XY
�� Anos 1940 e 1950Anos 1940 e 1950 –– descridescriçção dos hormônios sexuaisão dos hormônios sexuais
�� 19471947 –– experimentos de Alfred experimentos de Alfred JostJost: papel ativo do : papel ativo do
testtestíículo fetal + substância inibidora de culo fetal + substância inibidora de MMüüllerller
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� Início do século XXInício do século XX –– “era da cirurgia”“era da cirurgia”
Sexo definido de acordo com as características Sexo definido de acordo com as características
predominantes no indivíduopredominantes no indivíduo
Adaptação cirúrgicaAdaptação cirúrgica
�� John Money (anos 1950)John Money (anos 1950)
Sexo Sexo versusversus gênerogênero
RecémRecém--nascidos nascidos psicossexualmentepsicossexualmente neutrosneutros
Identidade de gênero estabelecida com ~18mIdentidade de gênero estabelecida com ~18m
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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�� CitogenCitogenééticatica Humana Humana
((TjioTjio e e LevanLevan, 1956), 1956)
46,XX (F); 46,XY (M)46,XX (F); 46,XY (M)
AberraAberraçções numões numééricas e ricas e
estruturais dos estruturais dos
cromossomos sexuais cromossomos sexuais ⇒⇒
papel dominante do Ypapel dominante do Y
X Y
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUALHISTÓRICOHISTÓRICO
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SOX9SOX9
SRYSRY
WT1WT1
SF1SF1
DAX1DAX1
GENES “UPSTREAM”GENES “UPSTREAM”
GENES “DOWNSTREAM”GENES “DOWNSTREAM”
SRYSRY
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL
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1.GÔNADAS BISSEXUAIS
Células germinativas primordiais
Células epiteliais e mesenquimatosas
2.CONDUTOS GENITAIS INTERNOS
Dutos de Wolff e Müller
3.RUDIMENTOS GENITAIS EXTERNOS
Tubérculo genital
Pregas genitais
Saliências labioescrotais
Seio urogenital
DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL
ESTADO SEXUALMENTE NEUTROESTADO SEXUALMENTE NEUTRO
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2 etapas:
1.1. Determinação Determinação gonadalgonadal� Gônada bipotencial + primórdios adrenal e renal = crista urogenital� Derivada do mesoderma intermediário� Gônada bipotencial = espessamento epitélio celômico (4ªs. gestação)� Dutos genitais internos (Müller e Wolff)� Genitais externos indiferenciados
2.2. Diferenciação sexualDiferenciação sexual� Masculina:
� 7ªs. gestação = células de Sertoli = HAM� Espermatogônias – túbulos seminíferos, túbulos retos e rede testis, túnica albugínea� 8ªs. gestação = células de Leydig = testosterona
� Feminina: início 10ªs. gestação
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL
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GENES
� Cromossomos sexuais e autossomos� Alguns:
� papéis em vários estágios � atuação combinada� papel crítico e fugaz – momento específico
� Atuação em cascata� não linear� redundância
� Essencial na expressão:� momento� duração� intensidade
DESENVOLVIMENTO SEXUALDESENVOLVIMENTO SEXUAL
Fenótipos:DoençasModelo animal Knock-out
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DETERMINAÇÃO GONADALDETERMINAÇÃO GONADAL
Mesoderma intermediário
Crista genital
Gônada bipotencial
OVÁRIOS
TESTÍCULOS
WT1
SF1
SOX9
DMRT1
Duplicação WNT4 ou DAX1
WT1 (+KTS)
SRY
SOX9
SF1
Gene(s)?(ATRX, DMRT1,
RSPO1...)
DAX1 + WNT4 + SOX9
Gene(s)? – FOXL2
Gônada bipotencial
WT1, SF1, M33, Emx2Lhx9, Pod1, DMRT1
Ir/IGF1r/IrrGATA4, Fog2 SRY DAX1 SOX9
ATRX, Dhh, Pddgfrα, Fgf9, FgfR2
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GENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO GONADALGENES ENVOLVIDOS NA DETERMINAÇÃO GONADAL
Sexo Reverso XY (duplicata)Hipolasia adrenal + Hipo-hipo (XY)
Receptor nuclearXp21.3-21.2DAX1
Sexo reverso XX, SRY -, hiperceratosepalmo-plantar, Ca cel escamosa de pele
Fator transcrição1p34.3RSPO1
Falência ovariana prematuraFator transcrição3q23FOXL2
Sexo reverso XX, DG XYFator transcrição HMG-boxYp11.3SRY
Ausência derivados Müller, agenesia renal, hiperandrogenismo
Fator sinalizador extracel.1p35WNT4
Disgenesia gonadal XY?Fator transcrição9p24.3DMRT1
Displasia óssea camptomélica com ou sem sexo reverso XY
Fator transcrição HMG-box17q24.3-25.1SOX9
Disgenesia gonadal XY com ou sem insuficiência adrenal
Fator transcriçãoReceptor orfão nuclear
9p33SF1
S. Dennys-Drash, Fraiser e WAGR Fator transcrição11p13WT1
Fenótipo mutação humanaProteína e funçãoLocusGene
PHM IDIOPÁTICO
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Machado Neto, Morcillo, Maciel-Guerra & Guerra-Junio r – Idiopathic male pseudohermaphroditismis associated with prenatal growth retardation. Eur J Ped iatr 164: 287-291, 2005.
-1,20 + 1,90-1,04 + 1,2735PHMni
-2,21 + 1,88-1,73 + 1,2135PHMi
Comprimento**Peso*n *p = 0,03; **p = 0,01
Peso e Comprimento X Prader x PHMi e PHmni
Amostra Total: peso (p = 0,002) e comprimento (p = 0,0008) são significativamente menores nos casos Prader 1 a 3 em relação aos 4 e 5.
PHMni: não existe diferença.
PHMi: peso (p = 0,01) e comprimento (p = 0,0007) são significativamente menores nos casos Prader 1 a 3 em relação aos 4 e 5.
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DIFERENCIAÇÃO SEXUALDIFERENCIAÇÃO SEXUAL
TESTÍCULOS Células de Sertoli Receptor HAM
Regressão dutos de Müller
Células de Leydig
SF1DAX1
Genes das enzimas da esteroidogênese
testosterona
DHT
5α-redutase Receptor androgênico
Diferenciação dos dutos de Wolff
Diferenciação masculina da genitália externa e do seio urogenital
HAMSF1 SOX9 WT1
GATA4 Gene do HAM
Duplicação DAX1
hCG/LHACTH
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ESTEROIDOGÊNESE ESTEROIDOGÊNESE DIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINADIFERENCIAÇÃO SEXUAL MASCULINA
SF1DAX1
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GENES ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUALGENES ENVOLVIDOS NA DIFERENCIAÇÃO SEXUAL
Hipoplasia (agenesia) LeydigReceptor LH/hCG2p21LH/hCG R
PHF + HAC (HAS)11-hidroxilase8q24CYP11B1
PHF + HAC (VS ou PS)21-hidroxilase6q21.3CYP21
PHM +/- HAC (HAS) 17hidroxilase – 17-20 liase10q24-25CYP17
PHM ou PHF + HAC (PS)3β-OH-esteróide-desidrogenase tipo 21p13.1HSD3B2
PHM17-cetoredutase tipo 39q22HSD17B3
criptorquidiaHormônio insulin-like19p13.2INSL3
PHM + HAC (PS)Proteína regulatória da esteroidogênese aguda
8p11-2StAR
PHMReceptor androgênicoXq11-12AR
PHM5α-redutase tipo 22p23SRD5A2
PHMReceptor HAM12q12-12AMH R
PHMHAM19p13.3AMH
Fenótipo mutação humanaProteína e funçãoLocusGene
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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMALAÇÃO HORMONALAÇÃO HORMONAL
hCG placentária (até 16ª - 20ª semana gestação) – LH fetal após
Células Leydig
Testosterona
ação local – parácrina ação sistêmica – endócrina
Diferenciação dutos Wolff
Células Sertoli
Hormônio anti-mülleriano
ação local – parácrina
Regressão dutos Müller5α-redutase 2
dihidrotestosterona
Diferenciação genitais externos
RECEPTOR ANDROGÊNICO
TESTÍCULO
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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL
GENITAIS INTERNOSGENITAIS INTERNOS
46,XX
OVÁRIOS
Dutos de Müller� trompas� útero� 2/3 superiores vagina
46,XY
TESTÍCULOS
Dutos de Wolff� epoófaro� paraófaro� dutos de Gartner
Dutos de Müller� utrículo prostático� apêndices testiculares
HAM + receptor
Dutos de Wolff� epidídimo� duto deferente� vesícula seminal� duto ejaculatório
DHT + RA
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DIFERENCIAÇÃO SEXUAL NORMAL
GENITAIS EXTERNOSGENITAIS EXTERNOS
46,XX
OVÁRIOS
� Falo = clitóris� Pregas genitais =
pequenos lábios� Saliências labioescrotais =
grandes lábios� Seio urogenital = uretra +
1/3 inferior vagina
46,XY
TESTÍCULOS
� Falo = glande pênis� Pregas genitais =
corpo pênis� Saliências labioescrotais
= bolsa escrotal� Seio urogenital = uretra
Testosterona+ DHT + RA
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS SUGERIDASREFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS SUGERIDAS
� Correa RV, Domenice S, Mendonça BB. Determinação gonadal e diferenciação genital. In: Monte O, Longui CA, Calliari LEP, Kochi C. Endocrinologia para o Pediatra. São Paulo: Atheneu, 2006.
� Mello MP, Assumpção JG, Hackel C. Genes envolvidos na determinação e diferenciação do sexo. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2005; 49 (1): 14-25.
� Park SY, Jameson JL. Minireview: Transcriptional regulation of gonadal development anddifferentiation. Endocrinology 2005; 146 (3): 1035-42.
� Fleming A, Vilain E. The endless quest for sex determination genes. Clin. Genet. 2004; 67: 15-25.
� Brennan J, Capel B. One tissue, two fates: molecular genetic events that underlie testis versus ovarydevelopment. Nat. Rev. Genet. 2004; 5 (7):509-21.
� Tilmann C, Capel B. Cellular and molecular pathways regulating mammalian sex determination. Recent Prog. Horm. Res. 2002; 17 (6): 800-10.
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