gli insegnamenti dei trials d’intervento · arteria particelle di ldl-c depositi di ldl-c...
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Rischio cardiovascolare:
Goal diagnostico-terapeutico,tra aterosclerosi e sindrome coronarica acuta
Siracusa 13-14/11/2009
Gli insegnamenti dei trials d’intervento
nella valutazione della malattia vascolare
aterosclerotica:quando il dosaggio ha un
senso clinico
D.Monizzi
Cadiologia Ambulatoriale ASP Crotone
0
5
10
15
20
25
30
35
Colesterolemia totale, mmol/L (mg/dL)
Tassi
di
mo
rtalità
per
CH
D (%
) Europa Settentrionale
Europa Meridionale,
Paesi Mediterranei
Stati Uniti
Serbia
Europa Meridionale,
Giappone
2.60
(100)
3.25
(125)
3.90
(150)
4.50
(175)
5.15
(200)
5.80
(225)
6.45
(250)
7.10
(275)
7.75
(300)
8.40
(325)
9.05
(350)
Dati dallo studio Seven Countries su 12,467 uomini dell’Europa, USA e Giappone.
Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131–136.
Colesterolo come fattore di rischio per la
cardiopatia ischemica
Correlazione tra CT e mortalità da CHD in uno studio di 25 anni su 12.467 uomini, abitanti in
cinque paesi europei, negli USA e in Giappone (da Verschuren et al 1995).
Cooyright 2000-2004 QUBIsoft
Arteria
Particelle diLDL-C
Depositi di LDL-C
Formazioneplacca
Corelipidico
Fisiopatologia della Placca Ateromasica
Ateroma: la genesi e lo sviluppo
EUROASPIRE III: A SURVEY ON THE LIFESTYLE, RISK FACTORS AND USE
OF CARDIOPROTECTIVE DRUG THERAPIES IN CORONARY PATIENTS
FROM 22 EUROPEAN COUNTRIES
Kotseva K, Wood D, Backer GD, et al.
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, pubblicato on line il 12 marzo 2009
NON SOLO COLESTEROLO
2009
JUPITER – study design
LipidsCRP
Tolerability
LipidsCRP
TolerabilityHbA1C
Placebo
run-in
1–6
2–4
30
413 Final6-monthly
Visit:Week:
Randomisation LipidsCRP
Tolerability
Rosuvastatin 20 mg (n=8901)
Placebo (n=8901)
Lead-in/eligibility
No history of CAD
men ≥50 yrs
women ≥60 yrs
LDL-C <130 mg/dL
CRP ≥2.0 mg/L
CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin
Median follow-up 1.9 years
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
No previous
CAD
WOSKOPS
AFCAPS.TX
JUPITER
Benefits
associated with
intensive dual
LDL and CRP
reduction
Stable
CAD
Benefits
associated with
intensive
LDL reduction
No data on CRP
TNT
IDEAL
ACS
PROVE-IT
MIRACLE
A to Z
ARMYDA-ACS
Yun et al.
Benefits
associated with
intensive dual
LDL and CRP
reduction
Evidence-based effects of intensive lipid
and CRP lowering across the spectrum of CV risk
FROM HIGH DOSE TO HIGH EFFICACY
Le statine sono davvero intercambiabili tra loro?
..tale da suggerire di scegliere quella che costa di
meno?
…da farne un prodotto da banco???
Le evidenze presenti
nella letteratura
scientifica sembrano
suggerire il contrario
Compactina
Cerivastatina
Simvastatina
Atorvastatina
Fluvastatina
Rosuvastatina
STATINE NATURALI (batteri,funghi) SINTETICHE(chimica)
sinteticasintetica
Equipotenza e riduzione percentuale del CT
per differenti dosaggi e tipologie di statine
Pharmacokinetic profile of statins
Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Pravastatin
CYP450 3A4
metabolismNo Yes Yes No
Clinically significant
metabolitesNo Yes Yes No
Plasma clearanceDual renal/
hepatic
Primarily
hepatic
Dual renal/
hepatic
Dual renal/
hepatic
Relatively
hydrophilicYes No No Yes
Hepatoselective Yes Yes Yes Yes
Bioavailability (%) 20 14 <5 17
Elimination half-
life* (hours)19 14 1.9 77
CRESTOR (rosuvastatin calcium) Prescribing Information. Wilmington, DE: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; 2003. Atorvastatin Calcium
Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Pravastatin
Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.
*Elimination T1/2 of drug and metabolites, if any.
Sicurezza delle statine
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0,0
ALT
>3 i v
alo
ri n
orm
ali (
%)
20 30 40 50 60 70
Fluvastatina
20-80 mg
Lovastatina
20-80 mg
Simvastatina
40-80 mg
Atorvastatina
10-80 mg
Rosuvastatina
5-80 mg
Riduzione LDL (%)
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0,0
ALT
>3 i v
alo
ri n
orm
ali (
%)
0 20 40 60 80
Dose (mg)
Jacobson TA Am J Cardiol 2006;97(8A):44C-51C
Non c’è correlazione tra incremento delle ALT e efficacia nella riduzione del C-LDL
C’è correlazione tra incremento delle ALT e dosaggio della statina impiegato
Efficacia e sicurezza delle statine
Jacobson TA Am J Cardiol 2006;97(8A):44C-51C
LDL Evento avverso
CK ALT
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
10
20
30
40
50
60
70
0
1
2
3
Dose (mg)
Rid
uzio
ne L
DL
(%
)
Ck>
10 i v
alo
ri no
rmali (%
)
RosuvastatinaAtorvastatina
Simvastatina
10 20 30 40 50 60 70 80
20
30
40
50
60
70
1
2
3
Dose (mg)
0
90
10
Rid
uzio
ne
LD
L (
%)
ALT
>3 i v
alo
ri no
rmali (%
)
0
Tollerabilità epatica
Valutazione del rapporto efficacia/sicurezzaA
LT >
3 i v
alo
ri n
orm
ali
(%
)
20 30 70
Simvastatina 40 - 80 mg
Fluvastatina 20 - 40 - 80 mg
Rosuvastatina 10 – 20 - 40 mg
Atorvastatina10 – 20 – 40 - 80 mg
0
3,0
2,0
1,5
1,0
0,5
2,5
Riduzione colesterolemia LDL (%)
5040 60
Lovastatina20 - 40 - 80 mg
Brewer HB. AM J Cardiol 2003;92:23K-29K
Brewer HB. AM J Cardiol 2003;92:23K-29K
Pravastatina20 – 40 mg
Rosuvastatina 10 - 20 - 40 mg
Simvastatina 40 - 80 mg
Atorvastatina 10 - 20 - 40 - 80 mg
Cerivastatina 0,2 - 0,3 - 0,4 - 0,8 mg
CK
>1
0 i v
alo
ri n
orm
ali
(%
)
7020 30 40 50 60
Riduzione del colesterolo LDL (%)
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
Tollerabilità muscolare
delle statine
Valutazione del rapporto efficacia/sicurezza
‘Early’ Rosuvastatin 20 mg (n=221)
Placebo (n=887)
Patients (n=1108)
18–75 years
ACS, hospitalised within 24 h of onset
PCI planned
Evidence of CAD
LipidsTolerability
ECG
Visit:Day:
43 months
‘Late’ Rosuvastatin 20 mg (n=437)
‘Late’ Atorvastatin 80 mg (n=450)
ACS, eligibility,randomisation, lipids,
tolerability, ECG
1– 6
PCI–4
20
PCIAE
31 month
LipidsTolerability
ECG
LipidsTolerability
ECG
ACS=acute coronary syndrome; PCI=percutaneous coronary intervention; CAD=coronary artery disease; AE=adverse event; ECG=electrocardiogram†n=number of evaluable patients required
CENTAURUS – study design
Trasporto del colesterolo e
aterosclerosi
Lipoproteine aterogeniche
VLDL, VLDL-
R IDL
LDL
Lp(a)
Fegato
Acidibiliari
Parete arteriosa
HDL
Lipoproteine cardioprotettive
Tessutiperiferici
Apo A1
Apo
B100
Placca
Ginsberg HN. Endocrinol Metab Clin North Am 1998;27:503-519
Yusuf S et al., Lancet 2004; 364: 937-952.
INTERHEART Study
8
4
2
1
0.75
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Apo B/A-I ratio, deciles
Odds r
atio (
99%
CI)
No. of controls 1210 1206 1208 1207 1210 1209 1207 1208 1208 1209
No. of cases 435 496 610 720 790 893 1063 1196 1366 1757
Median 0.43 0.53 0.60 0.66 0.72 0.78 0.85 0.93 1.04 1.28
• LDL-C has served as an excellent first step for both
determining risk, monitoring treatment and setting of goals.
LDL-C, Non-HDL-C and ApoB
• Non-HDL-C is a good transitional step to the best risk
determinant but has drawbacks
• Not well understood by clinicians
1 Walldius et al., Lancet 2001 2 Yusuf et al., Lancet 2004 3 Gotto et al., Circulation 2000 4 LIPID study group, N Engl J Med 1998
• Not well accepted
• Confusing as to when applied
• Epidemiological (AMORIS1, INTERHEART2), and
randomised treatment studies (AFCAPS3, LIPID4) show
ApoB to be superior to LDL-C or non-HDL-C
End-point dello Studio CENTAURUS
End-point Primario
• Variazione (%) del livello del rapporto ApoB/ApoA-I dal giorno 0 a 3 mesi
End-point Secondari
• Variazione (%) di lipidi e lipoproteine dal giorno 0 a 3 mesi
• Variazione (%) di hsCRP, lipidi, lipoproteine, troponina cardiaca e marker
dell’infiammazione dal giorno –6 al giorno 0
• Variazione (%) del livello del rapporto ApoB/ApoA-I dal giorno 0 a 1 mese
• Variazione (%) di hsCRP e dei principali marker dell’infiammazione
dal giorno –6 a 1 e 3 mesi
• Pazienti (%) che raggiungono i target del LDL-C ESC (2003*) e NCEP (2004**)
dopo 3 mesi
• Eventi avversi clinici maggiori (MACE)
• Tollerabilità
*LDL-C <2.5 mmol/L (100 mg/dL)**LDL-C <1.8 mmol/L (70 mg/dL)
Efficacy resultsCumulative curves of ApoB-ApoA-I changes from hospital
discharge to 1 month and 3 months (ITT population)
-50
-40
-30
-20
-10
0
at 1 month at 3 month
% c
ha
ng
e in
Ap
oB
/Ap
o A
1
Rosuva 20
Atorva 80
P=0.02
CENTAURUS results meeting – 30/08/2008
Major Adverse Clinical Events (MACE)Confirmed by the Independent Clinical Adjudication Committee
First period (from hospital admission to day 0)
1 (0.2%)1 (0.2%)0 (0.0%)Repeat
revascularization
2 (0.4%)1 (0.2%)0 (0.0%)Unstable angina
5 (1.1%) 2 (0.5%)1 (0.5%)Death
7 (1.6%)2 (0.5%)1 (0.5%)Myocardial
Infarction
n=450n=437n=221
Atorvastatin
80mg (Placebo)
Late Rosuvastatin
20 mg (Placebo)
Early Rosuvastatin
20 mg
15 (3.3%)5 (1.1%)2 (0.9%)MACE Total
CENTAURUS results meeting – 30/08/2008
Major Adverse Clinical Events (MACE)Confirmed by the Independent Clinical Adjudication Committee
Second period (from Day 0 to 3 months)
4 (0.9%)2 (0.5%)2 (0.9%) Death
23 (5.4%)18 (4.4%)17 (8.0%)MACE Total
7 (1.7%)6 (1.5%)2 (0.9%) Repeat
revascularization
9 (2.1%)6 (1.5%)8 (3.8%) Unstable angina
0 (0.0%)3 (0.7%)2 (0.9%) Stroke
7 (1.7%)6 (1.5%)6 (2.8%)Myocardial
Infarction
Late Atorvastatin
80mg
N=423
Late Rosuvastatin
20 mg
N=406
Early Rosuvastatin
20 mg
N=212
METEOR ASTEROID
DISEASE PROGRESSION OVER TIME
EARLY DISEASE
ESTABLISHED DISEASE
Clinical perspective:
Moving from high risk patients to low risk
individuals
Artists impression; NOTE – METEOR studies the progression of atherosclerosis in the carotid artery and ASTEROID in the coronary artery. Each used different measurement techniques
1. Crouse JR et al. JAMA 2007 297:1344-1353 2. Nissen S et al. JAMA 2006 295:1556-1565
Tempo (anni)
Variazio
ne d
el IM
T n
ei 12 s
iti caro
tidei (m
m)
-0.01
+0.01
0.00
+0.02
21
+0.03
Pro
gre
ssio
ne
Regre
ssio
ne
P=NS(rosuvastatina vs. basale
Placebo+0.0131 mm/anno
(n=252)
Rosuvastatina 40 mg-0.0014 mm/anno
(n=624)
Placebo; variazione del CIMT (95% CI)
Rosuvastatina 40 mg; variazione del CIMT (95% CI)
METEOR endpoint primario:
Percentuale di variazione massima dell’IMT
nei 12 punti di misurazione
Rosuvastatina vs placebo
Crouse JR, et al. JAMA 2007;297:(doi:10.1001/jama.297.12.joc70024)
P<0.0001 (rosuvastatina vs. placebo)
Change in Percent Diameter Stenosisvs On-Treatment LDL-C in QCA Trials
* ASTEROID - rosuvastatin; MAAS - simvastatin; CCAIT - lovastatin; MARS – lovastatin; LCAS -fluvastatin; PLAC I - pravastatin
40 60 80 100 120 140 160 180
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
MARS MAAS
PLAC ILCAS
PLAC I
CCAIT
LCASMAAS
MARS
ASTEROID
On-Treatment LDL-C (mg/dL)
CCAITPlacebo
Statin*
Progression
Regression
Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008;117(19):2458-2466
Change in Percent Diameter Stenosis vs On-Treatment HDL-C in QCA Trials
Placebo
Statin*
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
MARS MAAS
PLAC I LCAS
PLAC I
CCAIT
LCASMAAS
MARS
ASTEROID
On-Treatment HDL-C (mg/dL)
CCAIT
40 45 50
Progression
Regression
* ASTEROID - rosuvastatin; MAAS - simvastatin; CCAIT - lovastatin; MARS – lovastatin; LCAS -fluvastatin; PLAC I - pravastatin
Ref: Ballantyne C et al. Circulation 2008;117(19):2458-2466
Le statine sono davvero intercambiabili tra loro?
NO!!!
.…da farne un prodotto da banco???
NO!!!
PERCHE’ LE STATINE NELLA SCA?
°Dati sperimentali dimostrano che le statine:
-Migliorano la funzione e la rigenerazione endoteliale
-Riducono l’infiammazione
-Prevengono gli effetti trombotici
°Il maggior problema nella gestione clinica dei pazienti
con NSTEMI sottoposti a PCI e’ l’incidenza
relativamente alta di IMA peri-procedurale(fino al 10%
in alcuni trial
°Gli anti-aggreganti piastrinici hanno significativamente
ridotto,ma non annullato,l’incidenza di ima peri-
procedurale
Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI(effetto precoce/rapido)
EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto
lento/ritardato)
Effetti delle statine
Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA
Disfunzione/attivazione endoteliale
Coagulazione/attivazione piastrine
inibitorio
inibitorio
Infiammazione/attivazione immunologica
Statine
FegatoSintesi
colesterolo epatico
Rottura della placca/occlusione trombotica
Placca aterosclerotica ricca di lipidi
trombo
Nucleo lipidico
Statine
I principali studi sulle Statine nella SCA
Studio Trattamenti Inizio dei trattamenti Numero pazienti
A to ZSimva 40 80 vs
Placebo Simva 20<5 giorni dalla SCA 2265 vs 2232
PROVE-IT -
TIMI22Prava 40 vs Atorva 80 <10 giorni dalla SCA 2063 vs 2099
Inizio “TARDIVO”
Studio Trattamenti Inizio dei trattamenti Numero pazienti
MIRACL Atorva 80 vs Placebo 24-96 ore dalla SCA 1538 vs 1548
CENTAURUS Rosuva 20 vs Atorva 80 <24 ore dalla SCA 658 vs 450
Inizio “PRECOCE”
Studio Trattamenti Inizio dei trattamenti Numero pazienti
ARMYDA-ACS Atorva 80 vs Placebo Prima della PCI 86 vs 85
Yun et al. Rosuva 40 vs Placebo Prima della PCI 225 vs 220
“Dose da carico”
Effects of rosuvastatin 40 mg on ACS patients
undergoing PCI
PRIMARY END-POINT: PERI-PROCEDURAL MI
Effects of rosuvastatin 40 mg on ACS patients
undergoing PCI
Studio Yun et al.Rosuva 40 vs Placebo prima della PCI, FU 30d (R10 a tutti)
MACE (Major Adverse Cardiac Events)
Le statine nelle linee guida ESC sulla SCA
°Studi osservazionali e interventistici suggeriscono che le statine iniziate
precocemente dopo il ricovero possono ridurre il rischio di eventi peri-procedurali
°Le linee-guida raccomandano l’uso di statine in tutti i pazienti con NSTE-ACS(in
assenza di controindicazioni),indipendentemente dai livelli di colesterolo di partenza.
°Le statine vanno iniziate precocemente(1-4 giorni dal ricovero),con l’obiettivo di
raggiungere livelli di LDL-C< 100 mg/dl(Evidenza 1-B)
°Puo’ essere raccomandata una terapia statinica intensiva con l’obiettivo di
raggiungere livelli di LDL-C<70 mg/dl(Evidenza 2a-B)
ESC-Guidelines Eur.Heart.J.2007
MESSAGGI DA PORTARE A CASA
*I trial clinici hanno inequivocabilmente dimostrato che ridurre C LDL riduce gli eventi cardiovascolari
*Il paradigma”lower is better”non e’ piu’ sufficiente per una adeguata protezione e prevenzione(ruolo PCR)
*La terapia con statine deve essere iniziata il piu’ precocemente possibile e con dosi adeguate,considerando sempre il rapporto efficacia/sicurezza,variabile da statina a statina
*Le evidenze dimostrano che nella sca funzionano le statine ad alta efficacia e ben tollerate nel lungo periodo
MESSAGGI DA PORTARE A CASA
HypertensionHypertension
Lipid disordersLipid disorders
HyperinsulinemiaHyperinsulinemia
DiabetesDiabetes
Smoking …Smoking …
Risk FactorsRisk Factors
Atherosclerosis
Coronary ArteryCoronary ArteryDiseaseDisease
IschemiaIschemia
Plaque rupture
and thrombosis
Myocardial InfarctionMyocardial Infarction
Reduction of Reduction of ContractilityContractility
Dilatation andDilatation andRemodellingRemodelling
Heart FailureHeart Failure
Terminal Heart FailureTerminal Heart Failure
Modified from Dzau and Braunwald
Sudden
Cardiac death
Alta efficacia anziche’ alto dosaggio per interrompere il
continuum cardiovascolare e favorire la continuita’ terapeutica
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