hemochromatÓza Železo je dobrÝ sluha, ale zlÝ pÁn …¡re/púchov_2017/m... · 3 1865 a....

HEMOCHROMATÓZA – ŽELEZO JE DOBRÝ SLUHA, ALE ZLÝ PÁN KELTSKÉ PREKLIATIE

MONIKA DRAKULOVÁ

2

najčastejšou poruchou metabolizmu železa je jeho nedostatok

stavy s nadmerným hromadením železa v organizme - sekundárne a geneticky podmienené – hereditárna hemochromatóza

charakterizovaná zvýšeným vstrebávaním železa v duodene a uvoľňovaním železa z makrofágov – akumulácia železa – poškodenie orgánov

HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA

3

1865 A. Rousseau popis klinického sy – tzv. bronzový diabetes a cirhóza pečene 1889 F.D.von Recklinghausen – termín hemochromatóza – farba pečene podmienená železom

1935 J.H. Sheldon – hemochromatóza – vrodená porucha metabolizmu železa

1996 Feder a spol. sekvenovaný HFE gén – opis najčastejších mutácií

HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA

4

Vek mutácie C282Y sa odhaduje na 60 generácií – okolo roku 800 n.l. Mutácia H63D je zrejme staršia Predpoklad vzniku mutácie C282Y – keltský chromozóm, ale expanzia

Keltov prebiehala skôr Teória vikingského chromozómu – vpády Vikingov do Európy 789 n.l. výskyt mutácie na našom území odráža vplyv Keltov aj Vikingov vysoká frekvencia C282Y v severnej Európe – pozitívna selekčná výhoda Teória receptora pre patogén, mutácia receptora – ochrana proti infekcii

PÔVOD MUTÁCIÍ - KELTSKÉ PREKLIATIE

5

FREKVENCIA MUTÁCIE C282Y V HFE GÉNE V EURÓPE

6

v ľudskom organizme 4-5 g železa z toho 1 g zásobné železo – z neho 40% je v pečeni

porucha regulácie vstrebávania železa v dôsledku zníženej expresie hepcidínu fenotyp závisí od interakcií genetických a enviromentálnych faktorov u mužov 75%, u žien 55% modifikujúce faktory - alkohol, vírusová infekcia, NASH, hepatotoxíny, krvné straty mechanizmus poškodenia pečene – ukladanie železa v hepatocyte,

uvoľnenie cytokínov, voľných kyslíkových radikálov, produktov lipidovej peroxidácie → cirhóza pečene, hepatocelulárny karcinóm

ETIOPATOGENÉZA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

7

METABOLIZMUS ŽELEZA

8

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – HFE TYP

typ I. Klasická HFE hemochromatóza

autozomálne recesívna dedičnosť, mutácia v HFE géne na 6.chromozóme najčastejšia príčina hereditárnej hemochromatózy hepcidín ↓ manifestácia ↑40 rokov klinika – diabetes mellitus, hepatopatia, artropatia, koža priebeh ľahký až ťažký

9

HFE PROTEIN – PRODUKT HFE GÉNU

interakcia s transferínovým receptorom podporuje vychytávanie železa viazaného na transferín moduluje expresiu hepcidínu zvýšená expresia v pečeni, najviac v epiteli krýpt duodena HFE hemochromatóza: neúmerne vysoká absorpcia železa zo stravy hladina hepcidinu neprimerane znížená, väzba na feroportin – zvýšené vstrebávanie a akumulácia železa Hepcidin - centrálny regulátor metabolizmu železa, produkovaný v pečeni

10

MUTÁCIE HFE GÉNU

Mutácia C282Y Majoritná forma, v 80-90% ako homozygot hemochromatóz severoeurópskeho pôvodu. Lokalizovaná v 4.exóne HFE génu. Dôsledok – zmena proteínu HFE, jeho degradácia, neschopnosť tvorby cysteinového mostíka v 3. doméne, neschopnosť viazať β2-mikroglobulin Mutácia H63D Minoritná, miernejšia forma ochorenia, homozygoti vzácni, Význam C282Y/H63D. Lokalizovaná v 2.exóne HFE génu, Porucha len v oblasti α1 domény Mutácia S65C mierne formy ochorenia, skôr v kombinácii s mutáciou C282Y Lokalizovaná blízko H63D Ďalšie mutácie veľmi vzácne

11

HEPCIDIN

centrálna úloha v regulácii metabolizmu železa a jeho absorpcii

produkt HAMP génu

malý peptid

predominantne exprimovaný v pečeni

reguluje homeostázu Fe naviazaním na ferroportin, ktorý degraduje v lyzozómoch hepcidin inhibuje absorpciu železa, uvoľňovanie železa z makrofágov a

zabezpečuje placentárny transport železa

12

ÚLOHA HEPCIDÍNU V REGULÁCII METABOLIZMU ŽELEZA

13

ÚLOHA HEPCIDÍNU V REGULÁCII METABOLIZMU ŽELEZA

14

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – NON HFE TYP

typ II. Juvenilná hemochromatóza dedičnosť autozomálne recesívna 2A mutácia v géne pre hemojuvelín na 1.chromozóme 2B mutácia v géne pre hepcidín na 19. chromozóme manifestácia 10-20 rokov, obe pohlavia klinika – kardiomyopatia, hypogonadotropný hypogonadizmus priebeh ťažký

15

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – NON HFE TYP

typ III. Hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť mutácia génu kódujúceho transferínový receptor 2 na 7. chromozóme fenotyp podobný HFE hemochromatóze

typ IV. Hemochromatóza – feroportinová choroba autozomálne dominantná dedičnosť mutácia génu pre feroportin na 2. chromozóme zvýšené hladiny feritínu priebeh ľahký

16

GENETICKÁ KLASIFIKÁCIA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY – NON HFE TYP

typ V. Neonatálna hemochromatóza autozomálne recesívna dedičnosť ťažký priebeh od narodenia

typ VI. Syndróm hyperferitinémia - katarakta autozomálne dominantná dedičnosť mutácia génu pre L-feritín priebeh ľahký

17

HFE A NON HFE HEREDITÁRNA HEMOCHROMATÓZA

18

KLINICKÉ PREJAVY HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

plne rozvinutý klinický obraz je vzácny, najčastejšie homozygoti C282Y väčšinou fáza bezpríznakovej akumulácie železa 90% pacientov I.typ hereditárnej hemochromatózy únava, hepatomegália, svalové bolesti, bolesti kĺbov, zníženie libida atrofia svalstva, kožné, endokrinné zmeny

poškodenie pečene pravidlom, až s obrazom cirhózy pečene s portálnou hypertenziou a splenomegáliou a rizikom hepatocelulárneho karcinómu

19

KLINICKÉ PREJAVY HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

poškodenie srdca – dilatačná kardiomyopatia so zníženou ejekčnou frakciou, arytmia, kongestívne srdcové zlyhanie poškodenie beta buniek pankreasu – inzulin depedentný diabetes – bronzový diabetes artropatia u 50% pacientov, najčastejšie II.a III. metakarpofalangeálny kĺb artróza / chondrokalcinóza a hemosideróza synovie / poškodenie hypofýzy – hypogonadotropický hypogonadizmus klinika u žien oveľa vzácnejšia a nastupuje neskôr

20

DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

plne rozvinuté ochorenie už z klinického nálezu

bežné biochemické parametre

skríningové vyšetrenie: saturácia transferínu nad 55%, sérový feritín nad 500 ug/l, UIBC / unbound iron binding capacity / genetické vyšetrenie PCR - molekulárne biologická diagnostika

biopsia pečene a histologické vyšetrenie doplnené dôkazom železa farbením Pearlsovou pruskou modrou - skôr prognostický význam

21

DIAGNOSTIKA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

obsah železa v pečeňovom punktáte metódou atómovej absorbčnej spektrofotometrie USG, tranzientná elastografia pečene

Nukleárna magnetická rezonancia – kvantitatívny odhad železa v pečeni – alternatíva biopsie, ak je kontraindikovaná normálna hodnota do 36 umol/g pri ochorení nad 85 umol/g monitoring efektu liečby, detekcia hepatocelulárneho carcinómu

22

DIFERENCIÁLNA DIAGNOSTIKA

primárne ochorenia s nadbytkom železa atransferinémia, aceruloplazminémia sekundárne ochorenia s nadbytkom železa alkoholová choroba pečene, hepatitída C, nealkoholová steatohepatitída, porfyria cutanea tarda, dlhodobá dialýza, chronická hemolytická anémia, talasémia major, sideroblastová anémia, hypertransfúzny režim

23

SKRÍNING HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

široko diskutovaný

choroba vhodná – otázky etiky a nákladovej efektivity

vyšetrenie saturácie transferínu a ferritínu u pacienta s neobjasneným hepatálnym ochorením, artropatiou, diabetes mellitus, kardiomyopatiou

celopopulačný genetický skríning sa nevykonáva

a ani neodporúča na základe štúdie HEIRS

genetické vyšetrenie rizikovej populácie, rodinných príslušníkov

24

LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY VENEPUNKCIE

iniciálna terapia 500 ml krvi 1-2 x týždenne za kontroly krvného obrazu a bielkovín hematokrit nie pod 0,39 u mužov a 0,36 u žien cieľová hodnota feritínu 50 ug/l variabilná tolerancia odberov

udržiavacia terapia 1 x za 3 mesiace s udržaním feritínu na 50 ug/l 3 – 4 venepunkcie ročne u mužov a 1 – 2 venepunkcie u žien Liečba symptomatická, jednoduchá a účinná, lacná ?

25

CHELAČNÁ LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY FARMAKOTERAPIA

liečba výnimočná, nákladná, alternatívna parenterálna deferoxamín 20-40-60 mg/kg/deň infúzia, s.c. 2x denne alebo pumpa kontraindikácia alergia, renálna insuficiencia, gravidita účinnejšia perorálna deferasirox zatiaľ v tejto indikácii u nás neschválená, len cez MZ, štúdia

26

LIEČBA HEREDITÁRNEJ HEMOCHROMATÓZY

Znížiť spotrebu vitamínu C nesuplementovať minerály zinok, kadmium, kobalt, mangán

drahá erytrocytaferéza / odobratá krv pri venepunkcii sa v transfuziológii nevyužíva / komplikácie základného ochorenia transplantácia pečene – limitovaná kardiálnymi a infekčnými komplikáciami, donor bez HFE mutácie dispenzarizovať aj pacientov bez abnormalít do veku 50-60 rokov pacienti s cirhózou – každých 6 mesiacov USG a α-fetoproteín

27

každý 1000. Slovák je homozygot pre mutáciu C282Y pátrať po ochorení cielene u každého pacienta s ochorením pečene včasná diagnóza a liečba

ZÁVER

28

ĎAKUJEM ZA POZORNOSŤ