hemolytické anémie rozdělení fyziologické poznámky · hemolytické anémie 3/ a. dědiné 1....

Hemolytické anémie

rozdělení

fyziologické poznámky

2016

Hemolytické anémie 3/

A. dědičné

1. z poruchy membrány erytrocytů

a/ dědičná sférocytóza

b/ dědičná eliptocytóza

c/ akantocytóza

2. z poruchy metabolismu erytrocytů

a/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku G6PD

b/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku PK

c/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku jiných enzymů

3. z poruchy struktury Hb

a/ hemoglobinopatie S

b/ jiné hemoglobinopatie

c/ nestabilní hemoglobiny

d/ porucha syntézy globinu - talasemie ,

Hemolytické anémie /4

B. získané

1. a/ Idiopatická autoimunní hemolytická anémie (AIHA)

b/ symptomatická autoimunní hemolytická anémie

2. a/ kryopatická hemolytická anémie

b/ paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)

3. polékové a/ penicilinový typ

b/ stibofenový typ

c/ alfametyldopový typ

4. mikroangiopatická hemolytická anémie

5. z chemických a fyzikálních příčin

6. vyvolané mikroorganismy

7. methemoglobinémie a sulfhemoglobinémie

8. hypersplenismus

Anémie - vyšetřovací postup

Vyloučení krevní ztráty

počet retikulocytů

Zvýšený Nízký

Vyšetření nátěru z periferní krve

Vyšetřovací postup Vyšetřovací postup

k vyloučení k vyloučení

hemolýzy nebo hypoproliferativní

hemoglobinopatie anémie

Hemolytické anémie

fyziologické poznámky

Extravaskulární a intravaskulární hemolýza

Hemolytické anémie 1/

hemolýza = předčasný zánik krvinek

zvýšenou destrukcí

- extravaskulární = fyziologický proces

(destrukce ery v makrofázích dřeně, sleziny, jater)

- intravaskulární = patologický proces

základní charakteristika intravaskulární hemolýzy:

- normochromní, normo /makro/ cytární anémie

- retikulocytóza

- nepřímý bilirubin

- vzestup LDH

- haptoglobin

erytrofág

Hemolýza a metabolismus bilirubinu

Intravaskulární

hemolýza

haptoglobin

v plasmě

Intravaskulární hemolýza - hemoglobinurie

- šestiúhelníková síť

- v rozích aktin, vázaný na spektrin pomocí proteinu 4,1.

- cytoskelet připojen k membráně ery vazbami mezi

spektrinem, ankyrinem, pásmem 3, proteinem 4,1,

glykoforinem A a C a současně přímou vazbou

spektrinu alfa a beta a proteinu 4,1 s negativně

nabitými lipidy vnitřní vrstvy lipidové dvojvrstvy

membrány ery

Proteinový skelet membrány erytrocytu

Hemolýza: fyziologické poznámky 2/

- 6 -10x kapacita kostní dřeně nahradit ztráty ery

- životnost ery v periferní krvi = 100-120 dní

- tvar ery + elastická membrána = průnik kapilárami 3 m

(= kapilární síť sleziny)

- udržení funkčního stavu membrány a Hb - ATP

- zdroj ATP = glukóza

- koncentrace Na+ v ery 10 mmol/l

(vs plasma cca 140 mmol/l)

Na+ K+ pumpa :

udržuje intracelulárně optimální koncentraci iontů

Hemolytické anémie

diagnostické možnosti

Hemolytické anémie - dg

Testy k průkazu hemolýzy, zvýšené syntézy Hb a zvýšeného odpadu fragmentů hemoglobinu

Hb ()

rtc ()

morfologie ery

bilirubin, UBG v moči ()

volný hemoglobin v plazmě ()

hemoglobinurie ()

haptoglobin ()

hemosiderin v moč. sedimentu ()

LD (LD1)

Hemolytické anémie - dg

Testy ke zjištění osmotické rezistence, přežívání ery +

lokalizaci zániku ery

- osmotická rezistence ()

- glycerinový test (pink test) () - 51Cr značené ery (přežívání, lokalizace zániku)

- testy ke zjištění deficitů enzymů

(na specializovaných pracovištích)

G6FD test ()

pyruvát kinázový test ()

další enzymatické testy

Přímý antiglobulinový test (PAT):

- detekce navázané IgG nebo C3d

Ery pacienta s navázanou C3d či IgG + anti C3d nebo anti IgG –

spojí senzibilizované ery v mřížkovou strukturu = aglutinace

Nepřímý antiglobulinový test (NAT)

– detekce volných protilátek v séru

sérum pacienta + zdravé krvinky dárce = navázání Ab na ery

+ přidáme anti-IgG = hemaglutinace

Hemolytické anémie

PAT přímý antiglobulinový (Coombsův) test

1/ polyspecifické antiglobulinové sérum (AGH) =

směs anti-IgG + anti-C3d

pozitivní výsledek testu

2/ monospecifické AGH (anti-IgG, anti- C3d, anti-IgG1-4)

titrací (= postupné ředění AGH sér) kvantifikace senzibilizace

negativní výsledek testu

3/ další monospecifické AGH

(anti-IgA, anti-IgM, anti-C3c)

Hemolytické anémie

- krevní skupina kompatibilita (AB0, Rh …)

- průkaz volných autoprotilátek při 20 a 37° C

- průkaz volných chladových a tepelných

autoprotilátek

- určení třídy protilátek (IgG, IgM)

- expoziční testy- inkubace ery s léčivem podezřelým

z indukce (auto)hemolýzy

- aktivita komplementu

Různé

PNH: acidifikační Hamův test; Hartmannův test, CD59+

Testy na hemoglobinopatie a thalasémie

1. z poruchy membrány erytrocytů

a/ dědičná sférocytóza

b/ dědičná eliptocytóza

c/ akantocytóza

2. z poruchy metabolismu erytrocytů

a/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku G6PD

b/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku PK

c/ nesférocytové hemolytické anémie z nedostatku jiných enzymů

3. z poruchy struktury Hb

a/ hemoglobinopatie S – srpkovitá anémie b/ jiné hemoglobinopatie

c/ nestabilní hemoglobiny

d/ porucha syntézy globinu - thalasemie ,

Vrozené hemolytické anémie

Dědičná sférocytóza 1.

autozomálně dominantně dědičná

sférocyt = předčasně odbouráván ve slezině

četnost výskytu: 200 – 250 / 1000 000

Etiologie

defektní vazba spektrinu na ankyrin, nedostatek

proteinu 4.2, nedostatek pásma 3

British Journal of Haematology 2004; 126, 455–474

HEREDITÁRNÍ

SFÉROCYTÓZA

Dědičná sférocytóza 2.

Patogeneze:

zvýšená propustnost membrány pro sodík

- normálně Na v ery 10 mmol/l – sodíková pumpa

- vyšší práce pumpy = vyšší spotřeba ATP =

- vyšší anaerobní glykolýza – o 18% více ATP

- energetické vyčerpání – hromadění Na v buňce –

voda – sférocyt

- sférocyt uvízne ve slezině – méně glukózy- menší

zdroj energie - hemolýza

- slezina je jediným místem zániku ery =

extravaskulární hemolýza

Dědičná sférocytóza 4.

Klinický obraz:

bez obtíží – pouze subikterus z extravaskul. hemolýzy

anémie, hyperbilirubinémie

splenomegalie, hepatomegalie

vývojové anomálie: turicefalie

gotické patro

bércové vředy

brachydaktilie

cholelithiáza - již v dětství

Dědičná sférocytóza 5.

aplastická krize

= kombinace hemolýzy a zástavy erytropoézy

- po infektech

- ikterus

- splenomegalie

- hypoplázie červené řady

- retikulocy - 0 !!

- prudký pokles Hb

- trvá 7-10 dní

- život ohrožující stav

Dědičná sférocytóza 6.

hemolytická krize

- masivní hemolýza, trvá kompenzační erytropoéza

- progrese žloutenky

- bolesti břicha (distenze pouzdra sleziny)

- zvracení

- únava, malátnost

- progrese splenomegalie

retikulocy

Dědičná sférocytóza 7.

Laboratorní nález (extravaskul. hemolýza)

anémie

vysoký nekonjugovaný bilirubin

v moči urobilinogen

KO: vyšší ( až 10%) rtc

MCV – norma nebo nižší

Krevní nátěr: sférocyty

osmotická rezistence snížena – zejména po 24 hod

Klinika splenomegalie

Labor Hb , MCV , MCHC , RDW , rtc

nátěr perif. krve: morfol- sférocyty

PAT (Coombs) negat

známky hemolýzy bilirubin, rtc

autohemolýza za 48 hodin 10-50% (N: 4%)

(sníží se po přidání glukózy)

kostní dřeň: hypoplazie - aplazie červené řady

hyperplázie č. řady

haptoglobin normál

Dg hereditární sférocytózy 8.

0

20

40

60

80

100

0,3 0,4 0,5 0,6

NaCl (% of normal saline)

% H

em

oly

sis

Normal HS

Hereditární sférocytóza - křivka osmotické fragility

tailed curve – druhá populace velmi fragilních ery končící ve slezině .

Tail (ocas) mizí po splenektomii

Diagonal curve - typické pro velmi těžkou HS

Hereditární sférocytóza - křivka osmotické fragility

(podle: Dacie J: Hereditary spherocytosis 1985

Dědičná sférocytóza 9.

Léčba: splenektomie – indikace:

relativní - únava, retardace vývoje

absolutní: opakované hemolytické a aplastické krize

Prednison - nesmysl

selhání SPE: přehlédnutá akcesorní slezina

Krevní převody: Hb pod 80g/l

THALASÉMIE 1/

(Cooley’s anemia, Mediterranean anemia )

- vrozená (korpuskulární) hemolytická anémie

- porucha syntézy globinových řetězců na podkladě

různých defektů genů kódujících jejich strukturu

Alfa thalasémie – porucha syntézy α globinového řetězce (chromozóm 16)

Beta thalasémie – porucha syntézy β globinového řetězce (chromozóm 11)

Heterozygotní formy – většinou (tj. minor, event. intermedia)

- výrazná mikrocytóza (MCV<65 fl)

- výrazná hypochromie (MCH<20 pg/l)

- není anizocytóza

- normálním až vyšší počet ery

- drepanocyty a leptocyty (= codocyty, terčovité bb)

- v normě: Fe, TIBC, satTRF, feritin

THALASÉMIE 2/

(Cooley’s anemia, Mediterranean anemia )

MCV nízké MCV normální MCV vysoké

RDW

normální

mikrocytární

homogenní

RDW

nízké

Mikrocytární

heterogenní

RDW

normální

normocytární

homogenní

RDW

vysoké

normocytární

heterogenní

RDW

normální

makrocytární

homogenní

RDW

vysoké

makrocytární

Heterogenní

heterozygot.

Thalasemie

deficit

železa

normální stav časná fáze

deficitu Fe,

B12, folátu

aplastická

anémie

deficit B12

nebo folátu

anemie

chron. onem.

(ACD)

HbH,

thalasemia

intermedia

Hb -patie

bez anemie

Hb-patie

s anemií

preleukémie immuní

hemolytická

anémie

fragmentace

ery

enzymopatie

bez anemie

smíšené

deficity

chladové

aglutininy

ACD, CLL,

CML

akutní

krvácení

hemolýza

Klasifikace anémií podle RDW a MCV

Thalasémie 3/

terčovité buňky

target cells

synonyma:

codocyty, leptocyty (jaterní onem, SPE, sideropenie..

Lokalizace genů pro globiny

Autozomálně recesivní onemocnění s různou expresí

poruchy genů pro globinové řetězce

Patogeneza:

Porucha tvorby řetězce zvýšená syntéza a řetězců;

nadbytek řetězců – precipitace – tvorba agregátů –

poškození b. membrány = inefektivní erytropoéza (zánik již

ve dřeni) + periferní hemolýza

Hb (, , řetězce) - autooxidace – nestabilní Hb uvolnění

Fe z hemu poškození buňky peroxidativním štěpením lipidů

BETA THALASÉMIE (1)

BETA THALASÉMIE

= autozomálně recesivní onemocnění

BETA THALASÉMIE (2)

β+ THALASEMIE:

částečně zachována tvorba řetězce lehčí průběh

βº THALASEMIE: zcela chybí řetězec těžší průběh

široká škála klinických projevů – podle stupně postižení syntézy B globinových řetězců

hyperplazie erytropoezy usurace kortikalis deformity kostí, fraktury, extramedulární hematopoéza.

při hyperplazii erytropoezy - fční sideropenie

+ současné přetížení železem

a/ z rozpadlých ery v MMS

b/ zvýšená resorpce Fe ze střeva

facies thalassemica

BETA THALASÉMIE (3)

Dg - klinické podezření:

KO: hypochromní mikrocytární anémie, bez anizocytózy (!)

drepanocyty, leptocyty, basofilní tečkování.

hemolýza

kostní dřeň – výrazná hyperplazie erytropoézy.

Bioch: přímý i nepřímý bilirubin, Fe v séru, feritin v séru.

haptoglobin

ELFO Hb - Hb A2 , Hb F

Molekul. genetika – analýza DNA

BETA THALASÉMIE (4)

Dif.dg.:

sideropenická anemie - Fe, feritin v séru

Hb A2, Hb F, počet erytrocytů

Léčba:

transfuze erytrocytů, chelatační léčba

transplantace kmenových buněk krvetvorby

hydroxyurea - zvýšení produkce HbF

Ohrožená populace:

intrauterinní vyšetření - amniotická tekutina - DNA

ALFA TALASÉMIE (1)

defektní syntéza řetězců

porucha na 1- 4 genech

na obou 16. chromozomech

- zvýšená tvorba tetramerů

Formy:

heterozygotní

tj. s delecí 1 genu - němý nosič

2 genů - thalassemia minor (trait)

3 genů - choroba hemoglobinu H - (HbH)

či s mutací genů (různé klinické formy projevu)

homozygotní

tj. s delecí

4 genů (Hb Bart`s) =

ALFA TALASÉMIE (2)

Choroba hemoglobinu H - (HbH)

- postižení 3 genů pro řetězce

(- , - / -, ) nebo (- , - / , T)

- středně těžká anémie

s hemol. složkou

- 5-30% Hb H + stopy Hb Barts

Hemoglobin Bart`s (Hb Barts)

postižení všech 4 genů

(- , - / -, -)

- neslučitelné se životem = hydrops fetalis

Diagnostika:

- KO : hypochromní mikrocytární anémie

není anizocytóza

ale: hemolýza = přímý i nepřímý bili, Fe feritin

- drepanocyty, leptocyty, basofil. tečkování

- elfo hemoglobinu – průkaz Hb H

- molekulární biologie – DNA analýza

Léčba: transfuze, chelatační léčba, SCT, důležitá prevence

ALFA TALASÉMIE (3)

SRPKOVITÁ ANÉMIE /1

autosomálně dominantní onemocnění

homozygotní forma – postižena tvorba obou řetězců

heterozygotní forma – postižena tvorba jednoho řetězce

25-50% HbS – sickle cell trait ( = minor)

nahrazení kys.glutamové valinem v 6.zbytku řetězce

snížená rozpustnost Hb v redukovaném stavu

polymerizace Hb deformace ery + autooxidace Hb + peroxidace lipidů srpkovité ery (drepanocyty)

hemolýza

- extravaskulární – ve slezině

- intravaskulární – obstrukce malých cév – hemol. krize

SRPKOVITÁ ANÉMIE /2

Klinický nález:

hemolýza - anémie (hemol. ev aplastické krize) splenomegalie.. infarkty sleziny, deformity kostí, kožní ulcerace, parézy…

spouštěcí mechanismus- infekce

Dg:

KO: anémie + rtc + srpkovité ery

ELFO HB = Hb S

Ohrožená populace:

intrauterinní vyšetření - amniotická tekutina - DNA

Léčba:

výměnné transfuze

transplantace hematopoetické kmenové bb

Získané hemolytické anémie

1. a/ Idiopatická autoimunní hemolytická anémie (AIHA)

b/ symptomatická autoimunní hemolytická anémie

2. a/ kryopatická hemolytická anémie

b/ paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH)

3. polékové a/ penicilinový typ

b/ stibofenový typ

c/ alfametyldopový typ

4. mikroangiopatická hemolytická anémie

5. z chemických a fyzikálních příčin

6. vyvolané mikroorganismy

7. methemoglobinémie a sulfhemoglobinémie

8. hypersplenismus

AUTOIMUNITNÍ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE

1/ TEPELNÉ PROTILÁTKY = IgG

optimální vazba na ery při 370C

závažný klinický nález + závažný laboratorní nález

2/ CHLADOVÉ PROTILÁTKY = IgM

vazba při 40C, optimum 200C

normální klinický nález + závažný laboratorní nález

3/ SMÍŠENÉ

SEKUNDÁRNÍ AIHA

S TEPELNÝMI PROTILÁTKAMI

AUTOIMUNITNÍ, SYSTÉMOVÉ CHOROBY POJIVA

SLE, RA, sklerodermie, ulcerosní kolitida …,

MALIGNÍ LYMFOPROLIFERATIVNÍ CHOROBY

CLL, NHL, HL…

SOLIDNÍ NÁDORY

INFEKCE (virové)

IDIOPATICKÁ AUTOIMUNNÍ ZÍSKANÁ HEMOLYTICKÁ

ANÉMIE S TEPELNÝMI AUTOPROTILÁTKAMI

AIHA /1

nejčastější hemolytická. anémie

Charakteristika:

a/ zkrácené přežívání ery

b/ tvorba protilátek proti vlastním ery

incidence: 1/ 80 000 / rok

AIHA /2

Patogeneza:

etiologie neznámá

- tepelné autoprotilátky - IgG

- monoklonální nebo polyklonální

(kappa i lambda, podtřídy IgG1 a IgG3)

- antigeny – bílkovinné povahy

a/ součástí membrány ery

b/ periferní – přichyceny k membráně ery

ery+auto Ab (PAT+) RES sleziny = extravaskulární

hemolýza

vysoký titr autoAb (NAT+) = intravaskulární hemolýza

AIHA /3

na povrchu ery u AIHA - 3 typy senzibilizace:

1. typ: IgG

2. typ: IgG + složky komplementu

3. typ: pouze komplement

- autoprotilátky na povrchu ery v dynamické

rovnováze s protilátkami v plazmě - průkaz

v nepřímém Coombsově testu

- menší koncentrace protilátek nebo komplementu

vyvolá hemolýzu in vivo, ale nepřímý Coombs je

negativní (vysycení) – potíže při Dg

AIHA /6

Klinický obraz:

- akutní forma- děti

= žloutenka, bolesti břicha, zvracení,

= začátek často při horečnatém onemocnění (viróza)

= hemoglobinurie

- chronická forma - dospělí

= pozvolná hemolýza s postupnou anemizací

hepatosplenomegalie

ikterus

tachykardie

dušnost anemický syndrom …..

AIHA /7 – laboratorní nález:

KO: anémie makrocytová + rtc

Biochemie: bili př. + nepř., UBG v moči

Imunohematol vyšetření

PAT, NAT (= př + nepř. Coombsův test)

základní charakteristika intravaskulární hemolýzy:

- normochromní, normo /makro/ cytární anémie

- retikulocytóza

- nepřímý bili

- LDH

- haptoglobin

AIHA /7 - LÉČBA

PREDNISON 1-2 g i.v. denně 5 dní, pak při dobrém efektu

rychlý pokles na dávku 1 mg/kg.

CYKLOFOSFAMID

PLASMAFEREZA

i.v. IMUNOGLOBULINY 0,1-1,0 g /kg /den

RITUXIMAB (anti CD20 monoklonální protilátka)

Trf ery - vitální indikace - pečlivý monitoring vitálních

funkcí - zajištění kortikoidy ….

Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 1.

Charakteristika:

- nemaligní klonální onemocnění (1-2 / 1000 000)

- jediná získaná korpuskulární hemolytická anémie

- somatická mutace pluripotentní kmenové buňky (krátké raménko chromozomu X)

- mutace genu PIG-A (fosfatidylinositol glykan třídy A

porucha vazby specifických mebránových bílkovin -

= vyšší citlivost ke komplementu = hemolýza

Výskyt: mladší - do 40 let

- v perif. krvi i ve dřeni mozaika bb z GPI-AP+ a GPI-AP- buněk

Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 2.

Klinické formy - podle stupně mutace (fenotypu) PNH ery:

PNH I - bez mutace PIG-A

normální citlivost ke komplementu

PNH II - částečná inaktivace PIG-A

3-4x vyšší citlivost ke komplementu

PNH III - plná inaktivace PIG-A

15-20x vyšší citlivost ke komplementu (klinicky závažné)

Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 3.

Klasifikace - podle kontextu kdy byla PNH diagnostikovaná:

1/ Klasická PNH

bez jiných známek dřeňové patologie

2/ PNH jako projev jiného postižení dřeně

po útlumu dřeně, po chemoterapii, aplast. anémie...

3/ subklinická PNH

pouze změny imunofenotypu, ale bez klinických

projevů hemolýzy

PNH - molekulární podstata choroby: 4.

Mutace genu PIG-A

(fosfatidylinositol glykan třídy A).

- produkt genu PIG-A je nutný k

vytvoření glykosylfosfatidové

kotvy (GPI- Anchor), na kterou

se váží membránové bílkoviny,

zodpovědné za tlumení aktivace

komplementu.

Membránové bílkoviny:

MIRL (CD59) - membrane

inibibitor of reactive lysis

DAF (CD55) - decay

accelerating factor

C8B - C8 binding protein

Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 5.

Klinika: 3 syndromy

1/ Hemolytická anemie s rysy intravaskulární hemolýzy

(rtc LD , haptoglobin , Hb-urie, ale není lien ani hepar

2/ Trombózy neobvyklých žil -

jaterní - Budd-Chiari sy (hepatomegalie, ascites)

abdominální - NPB ( infarkt střeva)

mozkové - iktus (edém papily,. pseudo tumor CNS)

kožní - rudé bolestivé noduly na rozsáhlé ploše - záda

3/ Pancytopenie (= membránové defekty na všech krevních bb)

s projevy aplastické anémie

----------------------------------------------------------------------

První projevy - hemolýza s Hb-urií po spánku (nejen v noční dobu)

hemolýzu spouští: infekce, menses, operace, vakcinace, ??

Chronic Hemolysis is the Underlying Cause of

Progressive Morbidities and Mortality of PNH (1-5)

Pulmonary Hypertension (3,4)

Dyspnea

Cardiac Dysfunction

Chronic Kidney Disease (3,4)

Renal insufficiency

Dialysis

Anemia

Anemia (2,4,5)

Transfusions

Hemosiderosis

THROMBOSIS (2,4,5)

Venous

PE/DVT

Cerebral

Dermal

Hepatic/Portal

Abdominal ischemia

Arterial

Stroke/TIA

MI

End Organ Damage (2,3,4)

Brain

Liver

GI

Fatigue / Impaired

Quality of Life (3,4)

Abdominal pain

Dysphagia

Poor physical functioning

Erectile dysfunction

(1) Parker C et al. Blood 2005;106:3699-709; (2) Hillmen P et al. NEJM 1995;333:1253-58; (3) Rother R et al. JAMA

2005;293:1653-62; (4) Rother R et al. Nat Biotech 2007;25:1256-1264; (5) Socie G et al. Lancet 1996;348:573-577.

Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 6.

Průběh

- chronický, medián přežití 10,3 roku

- morbidita závisí na: frekvenci hemolýz stupni vyčerpání (selhání) kostní dřeně riziku trombofilního stavu (časté trombózy u cca 40 %)

- spontánní remise

- leukemická transformace PNH klonu (vzácně)

Příčina úmrtí :

1/ žilní tromboembolie

2/ selhání kostní dřeně

Paroxysmální noční hemoglobinurie - PNH 7.

Diagnostika:

průkaz hemolýzy:

Hamův acidifikační test - aktivace komplementu acidifikací

Hartmannův test - aktivace komplementu klasickou cestou

KO: anémie normocytární normochromní, rtc , LAP

dřeň: hyperplazie (nejčastěji) vs. aplazie

FACS: ery leu - absence mebrán. proteinů CCD 59, CD55

moč: Hb-urie

Terapie: není kauzální; prednison, ATG, HSCT..

eculizumab - MoAb proti C5 složce komplementu

- sníží frekvenci hemolýz

PNH - eculizumab 8.

pokles

trombóz

potřeba

transfuzí

POLÉKOVÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE

hapténový typ

vazba léku na povrch erytrocytu jako haptén s následnou tvorbou protilátek.

imunokomplexový typ

tvorba imunokomplexů s následnou adsorpcí na povrch erytrocytů a tvorbou protilátek.

novotvorba antigenů

vazba léku na membránu erytrocytu vytvářející novou antigenní strukturu vyvolávající tvorbu protilátek

ZÍSKANÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE NEIMUNNÍ

MECHANICKÉ A FYZIKÁLNÍ PŘÍČINY

vadná srdeční chlopeň

pochodová hemoglobinurie

mikroangiopatické hemolytické anémie rozsáhlé popáleniny

METABOLICKÉ PŘÍČINY

jaterní choroby, alkoholismus

hypofosfatémie

hereditární abetalipoproteinemie

podvýživa

nadbytek mědi, Wilsonova choroba

CHEMICKÉ LÁTKY

oxidační činidla, hadí jedy

INFEKCE

přímá infekce erytrocytů: malárie aj.

sepse (clostridium perfringens aj. )

leptospiry, borelie.

MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /1

MAHA = SKUPINA CHOROB:

1/ Hemolyticko uremický syndrom (HUS)

2/ Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) AdamTS 13 deficit = TTP vrozená vs. protilátky= získaná)

3/ HELLP sy (Hemolysis Elevated Liver enzymes Low Platelet Count), preeklampsie, eklampsie

4/ Katastrofický antifosfolipidový syndrom

5/Sekundární MAHA:

DIC, vaskulitidy, akutní GN, po SCT, diseminované

nádory, operace chlopní, AV malformace, sepse,

léky – ticlopidin, infekce – Shigatoxin.

cytostatika: Mitomycin, Cisplatina, Bleo..

děti: E coli O157:H7, GI infekce - shigella, salmonella

non-GI Infekce

MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /2

Příčina TTP: deficit ADAMTS13

(A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats)

Role ADAMTS13: štěpí vWF = brání vzniku multimerů vWF = tím vzniku

destičkových agregátů…

Deficit ADAMTS13 = ultravelké multimery vWF s projevy klinicky

manifestní TTP

Formy deficitu ADAMTS13

: získaná (sporadická) forma = autoprotilátky

: vrozená (vzácně).. hetero- homozygotní mutace genu ADAMTS13

Prognostický význam stanovení hladiny ADAMTS13 Ag

ADAMTS13 Ag v akutní fázi onemocnění = mortalita

hladina ADAMTS13 Ag = klinické zlepšení

MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /3

Mechanismus: poškození endotelu cévní stěny -

uvolnění multimerů vW f. do cirkulace + depozita

fibrinu v místě poškození + destičkové agregáty +

zúžení cévy- mechanické rozrušení ery - hemolýza

Patofyziologie: fragmentace krvinek – schistocyty –

zvýšený zánik ve slezině, při intravaskulární

hemolýze + současně aktivace koagulačního systému

– DIC s tvorbou mikrotrombů v cirkulaci.

schistocyty

MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /4

klinický obraz :

kombinace hemolytická anémie

+ trombocytopénie

+ mikrotromby CNS: iktus, křeče, cefalea

ledviny: ren insuf

HUS – hemolyticko uremický syndrom hemol anémie + trombocytopenie + ak. renální postižení + neurologické projevy

TTP – trombotická trombocytopenická purpura

(mikrovaskulární trombózy + trombocytopenie +

+ mikroangiopatická hemolyt. anémie + ischemie

orgánů)

HELLP v graviditě – hemolýza, poruchy jaterních funkcí,

trombocytopenie, DIC

Laboratorní nález:

- anémie + retikulocytóza, schistocyty , akantocyty, sférocyty,

- trombocytopenie se známkami DIC

- nález multimerů při elfo vWF při TTP

- molekul. genet ADAMTS13 Ag deficit; Coombs negat !!

- přímý i nepřímý bilirubin v séru, LD, haptoglobin

proteinurie, Hb-urie, volný Hb, kreatinin, urea

Léčba:

léčba vyvolávající příčiny, u TTP/HUS substituce čerstvou

zmraženou plasmou + výměnná plasmaferéza, kortikoidy,

antikoagulancia, transfuze erytrocytů.

MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /5

Laboratorní nález:

- anémie + retikulocytóza, schistocyty, akantocyty, sférocyty,

- trombocytopenie se známkami DIC

- nález multimerů při elfo vWF při TTP

- molekul. genetické vyšetření (ADAMTS13 Ag deficit)

- přímý i nepřímý bilirubin v séru, LD,

proteinurie, Hb-urie, volný Hb, kreatinin, urea

Léčba:

léčba vyvolávající příčiny, u TTP/HUS substituce čerstvou

zmraženou plasmou + výměnná plasmaferéza, kortikoidy,

antikoagulancia, transfuze erytrocytů.

MIKROANGIOPATICKÉ HEMOLYTICKÉ ANÉMIE /5