hepatite c
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HEPATITE CDr Mario Benedito Costa Magalhães
Professor de Gastroenterologia e Hepatologia
Universidade de Alfenas – Alfenas – MGUniversidade Vale do Sapucaí – Pouso Alegre – MG
BRASIL
domingo, 29 de abril de 12
domingo, 29 de abril de 12
INTRODUÇÃOn Décadas 70, 80 e 90n Hepatites pós-transfusionaisn Agente causador – vírus – qual?
No-A, No B/HCV
Años
% H
epat
itis
Todos VoluntáriosAgHBs 1ra + 2da Gen
AgHBs3era Gen
ALTAnti-HIV
Anti-HBc
Anti-HCV 2da Gen
Anti-HCV3ra Gen
ZERO
domingo, 29 de abril de 12
HISTÓRICOn 13 anos de intensa investigaçãon Não se encontrava um método de análisen Não existiam modelos experimentais
?HEPATITES NÃO-A, NÃO-B
domingo, 29 de abril de 12
INTRODUÇÃOChoo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viral
Hepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)
M. Houghton
G. KuoD. Bradley
Lab Chiron, Emmeryville, CA
Q. L. Choo
domingo, 29 de abril de 12
INTRODUÇÃOChoo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viral
Hepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)
M. Houghton
G. KuoD. Bradley
Lab Chiron, Emmeryville, CA
Q. L. Choo
domingo, 29 de abril de 12
INTRODUÇÃO
O que fizeram estes cientistas ?
Choo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viralHepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)
M. Houghton
G. KuoD. Bradley
Lab Chiron, Emmeryville, CA
Q. L. Choo
domingo, 29 de abril de 12
INTRODUÇÃO
O que fizeram estes cientistas ?n Isolamento dos clones parcialmente
complementares através das hibridizações com clones anteriores
Choo, Q.-‐L et al. Isola'on of a cDNA clone Derived from a blood-‐borne non-‐A non-‐B viralHepa''s genome. Science 244, 359-‐362 (1989)
M. Houghton
G. KuoD. Bradley
Lab Chiron, Emmeryville, CA
Q. L. Choo
domingo, 29 de abril de 12
AASLD, San Francisco, 2008
domingo, 29 de abril de 12
BIOLOGIA
O Vírus C
•Familia Flaviridae•Gênero Hepacivirus
•9600 nt•Cadeia simples do RNA•Sen'do posi'vo (ssRNA +)
Brass, Moradpour & Blum. Int. J. Med. Sci, 2006; 3:29-34
domingo, 29 de abril de 12
BIOLOGIA
O Vírus C
•Familia Flaviridae•Gênero Hepacivirus
•9600 nt•Cadeia simples do RNA•Sen'do posi'vo (ssRNA +)
Brass, Moradpour & Blum. Int. J. Med. Sci, 2006; 3:29-34
domingo, 29 de abril de 12
BIOLOGIA
Choo, Q.-‐L et al. Gene:c organiza:on and diversity of the hepa::s C virus. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 88, 2451-‐2455, (1991)
1. Entrada do Vírus2. Translação
Via ribossomos del huéspedero
3. ProcessamentoVia proteases do hospedeiro e virais ou
Presentes na membrana do RE
4. ReplicaçãoDo RNA Viral com fita
(+) e (-)
Citosol
Lumen do RE
domingo, 29 de abril de 12
BIOLOGIA
Choo, Q.-‐L et al. Gene:c organiza:on and diversity of the hepa::s C virus. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 88, 2451-‐2455, (1991)
1. Entrada do Vírus2. Translação
Via ribossomos del huéspedero
3. ProcessamentoVia proteases do hospedeiro e virais ou
Presentes na membrana do RE
4. ReplicaçãoDo RNA Viral com fita
(+) e (-)
Citosol
Lumen do RE
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
n Genomicamente instável
n Produção continuada de novos RNAs e proteínas
n Maior exposição ao sistema imune
CaracterísGcas próprias do HCV
Lloyd et al. Immunol and Cell Biol., 2007;85:24-32
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
n Genomicamente instável
n Produção continuada de novos RNAs e proteínas
n Maior exposição ao sistema imune
CaracterísGcas próprias do HCV
Lloyd et al. Immunol and Cell Biol., 2007;85:24-32
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
n Estrutura de membrana muito rígida
n Erro frequente da RdRp
Estratégias de sobrevida
GRANDE DIVERSIDADE GENÉTICA
Tudo isto resulta em uma
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
n Estrutura de membrana muito rígida
n Erro frequente da RdRp
Estratégias de sobrevida
GRANDE DIVERSIDADE GENÉTICA
Tudo isto resulta em uma
domingo, 29 de abril de 12
Grande Diversidade Genética
Genotipo 3
S/SE Ásia
Genotipo 4África Central
Genotipo 6SE Ásia
Genotipo 1África Central
Genotipo 5África do Sul Simmonds P.
J. Gen Virol 2004; 85:3173-3178
domingo, 29 de abril de 12
Grande Diversidade Genética
Genotipo 3
S/SE Ásia
Genotipo 4África Central
Genotipo 6SE Ásia
Genotipo 1África Central
Genotipo 5África do Sul Simmonds P.
J. Gen Virol 2004; 85:3173-3178
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
Proteínas virais (core, NS3/4A, NS5A)
Estratégias de sobrevida
Interferem ativamente na Resposta Imune Inata
Citosol
Lumen RE
Lloyd et al. Immunol and Cell Biol., 2007;85:24-32
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
Proteínas virais (core, NS3/4A, NS5A)
Estratégias de sobrevida
Interferem ativamente na Resposta Imune Inata
Citosol
Lumen RE
Lloyd et al. Immunol and Cell Biol., 2007;85:24-32
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
Em síntese
1.Grande diversidade genética- “quasiespecies”
2.Interfere na resposta imune inata
Estratégias de sobrevida
domingo, 29 de abril de 12
IMUNOPATOGÊNESE
Em síntese
1.Grande diversidade genética- “quasiespecies”
2.Interfere na resposta imune inata
Estratégias de sobrevida
domingo, 29 de abril de 12
Estimativa~2 a 3 % população
Pessoas anti-HCV Positivas
EPIDEMIOLOGIA
Global – 170.000.000 Brasil – 3.600.000
domingo, 29 de abril de 12
Estimativa~2 a 3 % população
Pessoas anti-HCV Positivas
EPIDEMIOLOGIA
Global – 170.000.000 Brasil – 3.600.000
domingo, 29 de abril de 12
QUEM DEVE SER RASTREIADO?
• Usuarios de Drogas Injetáveis, mesmo uma vez
• Situações com elevada prevalência - Portadores do HIV - Hemofílicos (fator antes de 1987) - Hemodiálise - Aminotransferesemia elevada
EPIDEMIOLOGIA
domingo, 29 de abril de 12
QUEM DEVE SER RASTREIADO?
• Usuarios de Drogas Injetáveis, mesmo uma vez
• Situações com elevada prevalência - Portadores do HIV - Hemofílicos (fator antes de 1987) - Hemodiálise - Aminotransferesemia elevada
EPIDEMIOLOGIA
domingo, 29 de abril de 12
Hemotransfundidos e Transplantados, se:
- forem notificados que receberam transfusão de doador HCV +
- recebeu transfusão de sangue ou derivados antes de 1992
- receptores de órgãos transplantados antes de 1992
QUEM DEVE SER RASTREIADO ?
EPIDEMIOLOGIA
domingo, 29 de abril de 12
Hemotransfundidos e Transplantados, se:
- forem notificados que receberam transfusão de doador HCV +
- recebeu transfusão de sangue ou derivados antes de 1992
- receptores de órgãos transplantados antes de 1992
QUEM DEVE SER RASTREIADO ?
EPIDEMIOLOGIA
domingo, 29 de abril de 12
•Filhos de mães HCV +
•Pessoal de saúde após acidentes •Múltiplos parceiros(a)s sexuais
•Parceiro monogâmico – um HCV +
QUEM DEVE SER RASTREIADO ?
EPIDEMIOLOGIA
domingo, 29 de abril de 12
•Filhos de mães HCV +
•Pessoal de saúde após acidentes •Múltiplos parceiros(a)s sexuais
•Parceiro monogâmico – um HCV +
QUEM DEVE SER RASTREIADO ?
EPIDEMIOLOGIA
domingo, 29 de abril de 12
EPIDEMIOLOGIA
18520 doadores
1,0%
HUAV – Alfenas
IASL – Paris, 2006
Poster
Magalhães et al
Doações de sangue
domingo, 29 de abril de 12
EPIDEMIOLOGIA
18520 doadores
1,0%
HUAV – Alfenas
IASL – Paris, 2006
Poster
Magalhães et al
Doações de sangue
domingo, 29 de abril de 12
EPIDEMIOLOGIA
5000 testes rápidos
7 pessoas positivas0,14%
HCSL – Pouso Alegre
2007
Magalhães et al
Pessoal de Saúde
domingo, 29 de abril de 12
EPIDEMIOLOGIA
5000 testes rápidos
7 pessoas positivas0,14%
HCSL – Pouso Alegre
2007
Magalhães et al
Pessoal de Saúde
domingo, 29 de abril de 12
“Orientações práticas para o tratamento da
hepatites viral crônica C”
domingo, 29 de abril de 12
DIAGNÓSTICO
Anticorpo anti-HCV (3ra. Geração)
domingo, 29 de abril de 12
DIAGNÓSTICO
Anticorpo anti-HCV (3ra. Geração)
Positivo
domingo, 29 de abril de 12
DIAGNÓSTICO
Anticorpo anti-HCV (3ra. Geração)
Realizar confirmação por provasmais sensiveis e específicas
Positivo
domingo, 29 de abril de 12
Confirmação por provas de Biologia Molecular
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
Confirmação por provas de Biologia Molecular
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
1.HCV-RNA qualitativo
- Positivo - confirma presença do vírus C - Negativo - infecção foi resolvida
Confirmação por provas de Biologia Molecular
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
1.HCV-RNA qualitativo
- Positivo - confirma presença do vírus C - Negativo - infecção foi resolvida
2. GENOTIPAGEM – define estrategia de tratamento
Confirmação por provas de Biologia Molecular
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
1.HCV-RNA qualitativo
- Positivo - confirma presença do vírus C - Negativo - infecção foi resolvida
2. GENOTIPAGEM – define estrategia de tratamento
3. HCV-RNA quantitativo - “carga viral” Permite estimação prognóstica
Confirmação por provas de Biologia Molecular
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
Condicições Especiais
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
Condicições Especiais
O Anti HCV NEGATIVO não exclui a hepatite C ativa
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
Condicições Especiais
1-Ocurre no período inicial da infecção aguda,
ou, nos,
2- Imunodeprimidos ( HIV, hemodialisados, etc...)
O Anti HCV NEGATIVO não exclui a hepatite C ativa
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
Condicições Especiais
1-Ocurre no período inicial da infecção aguda,
ou, nos,
2- Imunodeprimidos ( HIV, hemodialisados, etc...)
HCV-RNA qualitativo – é positivo 1 a 2 semanas após a infecção O anti-HCV é positivo sómente depois da 6ª. a 8ª. semana
O Anti HCV NEGATIVO não exclui a hepatite C ativa
DIAGNÓSTICO
domingo, 29 de abril de 12
PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO
•Não usar em comum – escovas de dentes, alicates, cortadores de unhas e barbeadores
•Proteger de imediato qualquer área onde ocorrer o sangramento
•Cessar consumo de drogas ou tóxicos. •Esclarecer acerca do baixo risco de transmissão sexual
•Não doar sangue, órgãos ou sêmen.
DIAGNÓSTICO DEFINIDO
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
Quando realizá-la?
Al Knawy & Shiffman. Liver International, 2007;1166-1173
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
Quando realizá-la?
Al Knawy & Shiffman. Liver International, 2007;1166-1173
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
• Pacientes candidatos ao tratamento,
- independente do nivel de ALT, - em especial do genotipo 1
• Para obter informações acêrca do prognóstico
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
Quando realizá-la?
Al Knawy & Shiffman. Liver International, 2007;1166-1173
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
Guiadas por métodos de imagem
Com Agulhas
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
Guiadas por métodos de imagem
Com Agulhas
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
• ter 15 a 20 mm,ou,• 10 tratos portais
O fragmento adequado, deve:
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
• ter 15 a 20 mm,ou,• 10 tratos portais
O fragmento adequado, deve:
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
AtençãoAs pinças de biopsias de uso em laparoscopia nem
sempre conseguem material adequado poisa coleta é muito superficial – SUB-CAPSULAR
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
BIÓPSIA HEPÁTICA
AtençãoAs pinças de biopsias de uso em laparoscopia nem
sempre conseguem material adequado poisa coleta é muito superficial – SUB-CAPSULAR
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
Criterios de ClassificaçãoBIÓPSIA HEPÁTICA
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
Criterios de ClassificaçãoBIÓPSIA HEPÁTICA
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIRAnalisa 2 aspectos histopatológicos
A = Atividade necro-inflamatoria
F = Fibrose
-Bedossa & Poynard. Hepatology 1994; 20:15-20
-Bedossa & Poynard. Hepatology 1996; 24: 289-293
-Poynard et al. Sem Liver Dis 2000; 20:47-55
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIRAnalisa 2 aspectos histopatológicos
A = Atividade necro-inflamatoria
F = Fibrose
-Bedossa & Poynard. Hepatology 1994; 20:15-20
-Bedossa & Poynard. Hepatology 1996; 24: 289-293
-Poynard et al. Sem Liver Dis 2000; 20:47-55
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
A = Atividade necro-inflamatoria
Sistema de estadiamento histopatológico
NORMAL INFILTRADOINFLAMATÓRIO
NECROSE EM “PIECE-MEAL”
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
A = Atividade necro-inflamatoria
Sistema de estadiamento histopatológico
NORMAL INFILTRADOINFLAMATÓRIO
NECROSE EM “PIECE-MEAL”
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIR
Sistema de estadiamento histopatológico
NSB = 0
NSB =1
NSB = 2
NSB = 3
NL = 0NL = 1NL = 2
NL = 0, 1
NL = 2
NL = 0, 1
NL = 2
NL = 0, 1, 2
A0A1A2
A1
A2
A1
A2
A3
NSB = NECROSIS EM “SACA BOCADOS”NL = NECROSE LOBULAR
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIR
Sistema de estadiamento histopatológico
NSB = 0
NSB =1
NSB = 2
NSB = 3
NL = 0NL = 1NL = 2
NL = 0, 1
NL = 2
NL = 0, 1
NL = 2
NL = 0, 1, 2
A0A1A2
A1
A2
A1
A2
A3
NSB = NECROSIS EM “SACA BOCADOS”NL = NECROSE LOBULAR
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIR
Sistema de estadiamento histopatológico
F1FIBROSE NO TRATO PORTAL
F2ALGUNS SEPTOS FIBROSOS
F3
MUITOS SEPTOS FIBROSOS
F4
CIRROSE
F= Fibrose
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIR
Sistema de estadiamento histopatológico
F1FIBROSE NO TRATO PORTAL
F2ALGUNS SEPTOS FIBROSOS
F3
MUITOS SEPTOS FIBROSOS
F4
CIRROSE
F= Fibrose
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIR
Sistema de estadiamento histopatológico
F1FIBROSE NO TRATO PORTAL
F2ALGUNS SEPTOS FIBROSOS
F3
MUITOS SEPTOS FIBROSOS
F4
CIRROSE
F= Fibrose
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIRAo final os patologistas apresentarão em seus
Laudos anátomo-patológicos, o seguinte:
A0F0,A1F3,A2F4,etc..
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
METAVIRAo final os patologistas apresentarão em seus
Laudos anátomo-patológicos, o seguinte:
A0F0,A1F3,A2F4,etc..
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
SBP/SBH
Sistema de graus histopatológicoscom criterios semi-quantitativos
Gayotto et al. GED 2000;19:137-140
1. Alterações estruturais (0-4)2. Infiltrado inflamatorio portal/septal (0-4)3. Atividade portal/periseptal (0-4)4. Atividade parenquimatosa (0-4)
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
SBP/SBH
Sistema de graus histopatológicoscom criterios semi-quantitativos
Gayotto et al. GED 2000;19:137-140
1. Alterações estruturais (0-4)2. Infiltrado inflamatorio portal/septal (0-4)3. Atividade portal/periseptal (0-4)4. Atividade parenquimatosa (0-4)
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
domingo, 29 de abril de 12
Opções não invasivas
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
APRI
FIBROTEST
FIBROSCAN
AST/limite superior de normalidade (LSN) x 100/ Plaquetas(x103/mm3)a)
b)
c)
Posición de la sonda
domingo, 29 de abril de 12
Opções não invasivas
ESTÁGIO HISTOPATOLÓGICO
APRI
FIBROTEST
FIBROSCAN
AST/limite superior de normalidade (LSN) x 100/ Plaquetas(x103/mm3)a)
b)
c)
Posición de la sonda
domingo, 29 de abril de 12
INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%
HISTÓRIA NATURAL
domingo, 29 de abril de 12
INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%
HISTÓRIA NATURAL
domingo, 29 de abril de 12
INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%
INFECÇÃO CRÓNICA 55 a 85%
HISTÓRIA NATURAL
ConceIto – persistenciada positividade do
HCV –RNA mais de 6 meses
domingo, 29 de abril de 12
INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%
INFECÇÃO CRÓNICA 55 a 85%
Cirrose20% (20 a 25 anos)
HISTÓRIA NATURAL
domingo, 29 de abril de 12
INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%
INFECÇÃO CRÓNICA 55 a 85%
CirroseComplicações
30% após 10 anosHCC
1 a 2%/ano
20% (20 a 25 anos)
HISTÓRIA NATURAL
domingo, 29 de abril de 12
INFECÇÃO AGUDACura espontánea 15% a 45%
INFECÇÃO CRÓNICA 55 a 85%
CirroseComplicações
30% após 10 anosHCC
1 a 2%/ano
20% (20 a 25 anos)
HISTÓRIA NATURAL
TransplanteMorte8 a 10 mil/ano
domingo, 29 de abril de 12
PREPARO PARA O TRATAMENTO
CONDIÇÕES ASSOCIADAS A CRONIFICAÇÃO
Yano et al. Hepatology 1996; 23:1334-40Poynard et al. Lancet 1997; 349(9055):825-32 Fontaine et al.; Hum Pathol 2001; 32:904-9
domingo, 29 de abril de 12
PREPARO PARA O TRATAMENTO
CONDIÇÕES ASSOCIADAS A CRONIFICAÇÃO
Yano et al. Hepatology 1996; 23:1334-40Poynard et al. Lancet 1997; 349(9055):825-32 Fontaine et al.; Hum Pathol 2001; 32:904-9
domingo, 29 de abril de 12
PREPARO PARA O TRATAMENTO
•Infecções depois dos 40 anos•Sexo masculino•Consumo diário de etanol mais que 50 g (1250 ml cerveja)•Obesos (IMC >30)•Fígado com esteatose•Co-infecção – HIV, HBV, ... •Crioglobulinemia mista
CONDIÇÕES ASSOCIADAS A CRONIFICAÇÃO
Yano et al. Hepatology 1996; 23:1334-40Poynard et al. Lancet 1997; 349(9055):825-32 Fontaine et al.; Hum Pathol 2001; 32:904-9
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTOCRITÉRIOS DE INCLUSÃO
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTOCRITÉRIOS DE INCLUSÃO
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
• HCV- RNA QUALITATIVO POSITIVO
• Ter realizado Biopsia Hepática nos últimos 24 meses
• Estadio METAVIR igual ou maior que A2F1
• Idades entre 18 e 70 anos
•Plaquetas acima de 75.000/mm3 nos cirróticos acima de 90.000/mm3 para não cirróticos
•Neutrofilos acima de 1500/mm3
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
domingo, 29 de abril de 12
CRITÉRIOS de EXCLUSÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
CRITÉRIOS de EXCLUSÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
•Consumo excessivo de etanol - últimos 6 meses
•Utilização habitual de drogas
•Pacientes transplantados
•Hepatopatía com complicações
•Cardiopatía grave
•Enfermidade descompensada da tireoide
CRITÉRIOS de EXCLUSÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
CRITÉRIOS de EXCLUSÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
CRITÉRIOS de EXCLUSÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
•Neoplasias
•Diabetes tipo 1 de difícil controle ou descompensado
•Convulsões não controladas
•Imunodeficiências primarias
•Inadequado controle anti-conceptivo
•Gravidez ( β-HCG +)
CRITÉRIOS de EXCLUSÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
CONDIÇÕES ESPECIAIS PARA INDIVIDUALIZAÇÃO
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
•ALT sempre normais•Falhas nos tratamentos já feitos •Imunossuprimidos•Co-infectados
CONDIÇÕES ESPECIAIS PARA INDIVIDUALIZAÇÃO
Strader et al. Hepatology 2004; 39:1147-71
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
AVALIAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
CONDIÇÕES CLÍNICAS
•Criterios de Inclusão e Exclusão
• Contra-Indicações •Avaliação cardiológica – quando indicada
•Avaliação psicológica e do apôio familiar
•Nos diabéticos e hipertensos – retinopatía?
AVALIAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
AVALIAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Avaliação Laboratorial •Hemograma completo•AST/ALT•Bilirrubinas•Ureia e creatinina sérica•Proteínas séricas•Ácido úrico•Tempo de ativação da protrombina•β - HCG•AgHBs, Anti HBc(Total), anti HBs e anti HAV Total•Sorología do HIV•Ferritina e Ferro sérico
AVALIAÇÃO CLÍNICO-LABORATORIAL
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
OBJETIVOS
1. ERRADICAR O HCV2.PREVENIR AS COMPLICAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
OBJETIVOS
1. ERRADICAR O HCV2.PREVENIR AS COMPLICAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
BASES ASOCIAÇÃO DE 2 MEDICAMENTOS
INTERFERON&
RIBAVIRINA
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
BASES ASOCIAÇÃO DE 2 MEDICAMENTOS
INTERFERON&
RIBAVIRINA
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
INTERFERONCélula Infectada por Vírus
Vírus
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
INTERFERON• Proteína produzida por células humanas Infectadas por virus• Objetivo – evitar disseminação dos virus para as células não infectadas
Interferon αInterferon β Interferon Tipo 1
Célula Infectada por Vírus
Vírus
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
INTERFERON• Proteína produzida por células humanas Infectadas por virus• Objetivo – evitar disseminação dos virus para as células não infectadas
Interferon αInterferon β Interferon Tipo 1
Célula Infectada por Vírus
Vírus
Induz resistencia à replicação viral em todas as células
Aumenta a expressão de antígenos em todas
as células
Ativa as células NK paradestruir as células
Infectadas
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
INTERFERON α Tradicional Peguilado
Duas formas comerciais - α 2a (Roche) y α 2b (Schering-Plough)
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
INTERFERON α Tradicional Peguilado
Duas formas comerciais - α 2a (Roche) y α 2b (Schering-Plough)
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Nivel sérico dos diferentes Interferons
0 25 50 75 100 125 1500
PEG-IFN α-2b (12 kDa)
Tempo (horas durante uma semana)0 25 50 75 100 125 150
0
5
10
15
20
25
PEG-IFN α-2a (40 kDa)
0 25 50 75 100 125 15002
6
8
12
14
IFN 3 MUI 3x/semana
Tempo (horas durante uma semana)
IFN
(U/m
l)
L M J V S DM
10
4
Tempo (horas durante uma semana)
L M J V S DM
L M J V S DM
168
Xu et al, Hepatology 1998Glue, AASLD, 1999
500
1000
1500
Con
cent
raçã
o (p
g/m
l)
domingo, 29 de abril de 12
Nivel sérico dos diferentes Interferons
0 25 50 75 100 125 1500
PEG-IFN α-2b (12 kDa)
Tempo (horas durante uma semana)0 25 50 75 100 125 150
0
5
10
15
20
25
PEG-IFN α-2a (40 kDa)
0 25 50 75 100 125 15002
6
8
12
14
IFN 3 MUI 3x/semana
Tempo (horas durante uma semana)
IFN
(U/m
l)
L M J V S DM
10
4
Tempo (horas durante uma semana)
L M J V S DM
L M J V S DM
168
Xu et al, Hepatology 1998Glue, AASLD, 1999
500
1000
1500
Con
cent
raçã
o (p
g/m
l)
domingo, 29 de abril de 12
RIBAVIRINA• Nucleosídeo triazólico sintético• Atividade antiviral nas viroses DNA e RNA-dependentes
Witkowiski et al. J Med Chem 1972; 15:1150-1154
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
RIBAVIRINA• Nucleosídeo triazólico sintético• Atividade antiviral nas viroses DNA e RNA-dependentes
Witkowiski et al. J Med Chem 1972; 15:1150-1154
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Ações da RIBAVIRINA
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Ações da RIBAVIRINA
INDIRETAS• Reforço da imunidade por modificacção do linfocito T fenotipo 2 para fenotipo 1
• Inibição da Inosina monofosfato desidrogenasa
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Ações da RIBAVIRINA
INDIRETAS• Reforço da imunidade por modificacção do linfocito T fenotipo 2 para fenotipo 1
• Inibição da Inosina monofosfato desidrogenasa
DIRETAS•Inibição da RNA-polimerase do HCV• Indução da mutagenese do HCV
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
ASSOCIAÇÃO
INTERFERON +
RIBAVIRINA
PREFERENCIAL
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
ASSOCIAÇÃO
INTERFERON +
RIBAVIRINA
PREFERENCIAL
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
40
60
20
80
IFN0
IFNDML*
IFNRBV
PEG2b
PEG2a
PEG-2bRBV
PEG-2aRBV
% H
CV-
RN
A (-)
Resposta Viral SustentadaFalha no tratamento
1990s 2008 . . . *DML = doses mayores com duração mais longa
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
40
60
20
80
IFN0
IFNDML*
IFNRBV
PEG2b
PEG2a
PEG-2bRBV
PEG-2aRBV
% H
CV-
RN
A (-)
Resposta Viral SustentadaFalha no tratamento
1990s 2008 . . . *DML = doses mayores com duração mais longa
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPO 1Período de Tratamento = 48 semanas
RECOMENDAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPO 1Período de Tratamento = 48 semanas
RECOMENDAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPO 1Período de Tratamento = 48 semanas
INTERFERÓN PEGUILADO Alfa 2a – 180 mcg SC/semana – O
Alfa 2b - 1,5 mcg/Kg pêso/SC/semana+
RIBAVIRINAAté 75 Kg – 1000 mg/dia doses divididas (2)
Acima de 75 Kg – 1200 mg/dia doses divididas (2)
RECOMENDAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas
RECOMENDAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas
RECOMENDAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas
INTERFERÓN PEGUILADO Alfa 2a – 180 mcg SC/semana – O -Alfa 2b - 1,5 mcg/Kg pêso/semana
+RIBAVIRINA
800 mg/dia doses divididas (2)
RECOMENDAÇÕES
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
010
2030405060708090
43
30
6879 82
29
RV
S (%
)
IFN α-2b + RBVPEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg
n = 92 n = 247n = 96 n = 146 n = 147n = 256
< 2 M copias/mL > 2 M copias/mL
Genótipo 1
Genotipos 2 y 3
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
010
2030405060708090
43
30
6879 82
29
RV
S (%
)
IFN α-2b + RBVPEG-IFN α-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg
n = 92 n = 247n = 96 n = 146 n = 147n = 256
< 2 M copias/mL > 2 M copias/mL
Genótipo 1
Genotipos 2 y 3
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas
RECOMENDAÇÕESOutra opção
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas
RECOMENDAÇÕESOutra opção
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
GENÓTIPOS 2 e 3Período de Tratamento = 24 semanas
INTERFERON NÃO PEGUILADO Alfa 2a o 2b – 3 milhões UI/SC/3x/semana
+RIBAVIRINA
800 mg/dia doses divididas (2)
RECOMENDAÇÕESOutra opção
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
Resposta viral rápida – 4 semanasHCV-RNA negativo
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
Resposta viral rápida – 4 semanasHCV-RNA negativo
Resposta Viral Precoce – 12 semanas
- Avirêmica – HCV-RNA negativo - Parcial – HCV-RNA positivo redução > 2 logs - Não respondedor – HCV RNA positivo redução <2 logs
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
Respuesta viral completa
HCV-RNA negativo
Trás 24 o 48 semanas de tratamiento (Genotipo)
domingo, 29 de abril de 12
TRATAMENTO
Definições de resposta ou não resposta
Respuesta viral completa
HCV-RNA negativo
Trás 24 o 48 semanas de tratamiento (Genotipo)
Resposta Viral Sustentada
HCV RNA Negativo
24 semanas depois do tratamento haver sido encerrado
domingo, 29 de abril de 12
101
4 8 12 20 24 48Semanas de tratamento
HC
V R
NA
//0
RVT “Completa”
RVP “Parcial”
106
104
RVR
domingo, 29 de abril de 12
Duração da Indetectabilidade
101
4 8 12 20 24 48Semanas de tratamento
HC
V R
NA
//0
RVT “Completa”
RVP “Parcial”
106
104
RVR
domingo, 29 de abril de 12
Duração da Indetectabilidade
101
4 8 12 20 24 48Semanas de tratamento
HC
V R
NA
//
Indetectavel= 44 semanas
0
RVT “Completa”
RVP “Parcial”
106
104
RVR
domingo, 29 de abril de 12
Duração da Indetectabilidade
101
4 8 12 20 24 48Semanas de tratamento
HC
V R
NA
//
Indetectavel= 44 semanas
Indetectavel= 36 semanas
0
RVT “Completa”
RVP “Parcial”
106
104
RVR
domingo, 29 de abril de 12
Duração da Indetectabilidade
101
4 8 12 20 24 48Semanas de tratamento
HC
V R
NA
//
Indetectavel= 44 semanas
Indetectavel= 36 semanas
28 semanas
0
RVT “Completa”
RVP “Parcial”
106
104
RVR
domingo, 29 de abril de 12
REAÇÕES SECUNDÁRIAS
•Sintomas gripais•Queda de cabelos•Inhibição da medula óssea•Fadiga•Labilidade emocional•Depressão/suicidio•Insônia•Anorexia/perda de peso•Disfunção da tiroide•Neuropatía•Reaçõe nos locais de injeção
•Anemia hemolítica •Náusea•Tosse•Efeitos teratogénicos•Rash cutâneo, pele seca•Prurido•Acidose láctica•Pancreatite
TRATAMENTO
INTERFERONRIBAVIRINA
domingo, 29 de abril de 12
REAÇÕES SECUNDÁRIAS
•Sintomas gripais•Queda de cabelos•Inhibição da medula óssea•Fadiga•Labilidade emocional•Depressão/suicidio•Insônia•Anorexia/perda de peso•Disfunção da tiroide•Neuropatía•Reaçõe nos locais de injeção
•Anemia hemolítica •Náusea•Tosse•Efeitos teratogénicos•Rash cutâneo, pele seca•Prurido•Acidose láctica•Pancreatite
TRATAMENTO
INTERFERONRIBAVIRINA
domingo, 29 de abril de 12
RESULTADOS
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
RESULTADOS
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Manns et al 2001 Fried et al 2002 Hadziannis et al 2004
Tratamento PEG-INF 2b/sem RIB 800mg/d
PEG-INFα 2 a/semRIB 1000-1200mg/d
PEG-INF α2a/sem RIB 1000-1200mg/d
Pacientes, n 511 453 436
Idade (média) 43 42.8 43
CV Alta 68% 65% 68%
Resposta Viral Sustentada
54% 56% 63%
Genotipo 1 42% 46% 52%
Genotipo 2 ou 3 82% 76% 80%
Peso (média Kg) 82 79.8 77
Estado F3-F4 29% 12% 26%
Estudos controlados e randomizados
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Manns et al 2001 Fried et al 2002 Hadziannis et al 2004
Tratamento PEG-INF 2b/sem RIB 800mg/d
PEG-INFα 2 a/semRIB 1000-1200mg/d
PEG-INF α2a/sem RIB 1000-1200mg/d
Pacientes, n 511 453 436
Idade (média) 43 42.8 43
CV Alta 68% 65% 68%
Resposta Viral Sustentada
54% 56% 63%
Genotipo 1 42% 46% 52%
Genotipo 2 ou 3 82% 76% 80%
Peso (média Kg) 82 79.8 77
Estado F3-F4 29% 12% 26%
Estudos controlados e randomizados
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Manns et al 2001 Fried et al 2002 Hadziannis et al 2004
Tratamento PEG-INF 2b/sem RIB 800mg/d
PEG-INFα 2 a/semRIB 1000-1200mg/d
PEG-INF α2a/sem RIB 1000-1200mg/d
Pacientes, n 511 453 436
Idade (média) 43 42.8 43
CV Alta 68% 65% 68%
Resposta Viral Sustentada
54% 56% 63%
Genotipo 1 42% 46% 52%
Genotipo 2 ou 3 82% 76% 80%
Peso (média Kg) 82 79.8 77
Estado F3-F4 29% 12% 26%
Estudos controlados e randomizados
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Manns et al 2001 Fried et al 2002 Hadziannis et al 2004
Tratamento PEG-INF 2b/sem RIB 800mg/d
PEG-INFα 2 a/semRIB 1000-1200mg/d
PEG-INF α2a/sem RIB 1000-1200mg/d
Pacientes, n 511 453 436
Idade (média) 43 42.8 43
CV Alta 68% 65% 68%
Resposta Viral Sustentada
54% 56% 63%
Genotipo 1 42% 46% 52%
Genotipo 2 ou 3 82% 76% 80%
Peso (média Kg) 82 79.8 77
Estado F3-F4 29% 12% 26%
Estudos controlados e randomizados
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
QUANTO É GASTO AO TRATAR O VÍRUS C ?
Genotipo 1 – USD $ 43000Genotipo 2/3 – USD $ 21000
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
QUANTO É GASTO AO TRATAR O VÍRUS C ?
Genotipo 1 – USD $ 43000Genotipo 2/3 – USD $ 21000
TRATAMENTO
domingo, 29 de abril de 12
Interferon como uma plataforma ou futuras combinações
Inibidores
Enzimas Virais
Modulação
Imune
Ribavirina
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O Futuro da Terapia HCV
domingo, 29 de abril de 12
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