hipertensão arterial – fisiopatologia e...
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Hipertensão Arterial – Fisiopatologia e Genética
Jamil Cherem Schneider
Curso Nacional de ReciclagemEm Cardiologia da Região Sul
Hipertensão EssencialPatogênese
Uma causa específica subjacente não pode ser definida!
Nenhuma patologia identificada em qualquer sistemaorgânico
Nenhum modelo preciso de patogênese estabelecido
Uma variedade de distúrbios fisiopatológicos podem ser a causa de hipertensão sustentada
Podemos diferenciar entre:Predisposição familiar (fatores genéticos)Estilo de vidaDrogas/medicações
Fatores implicados na gênese da HipertensãoFatores implicados na gênese da Hipertensão
• Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático
• Aumento da produção de hormônios que retém sódio
• Aumento da produção de vasoconstrictores
• Ingesta aumentada de sal
• Ingestão inadequada de potássio e cálcio
• Aumento da atividade do Sistema Nervoso Simpático
• Aumento da produção de hormônios que retém sódio
• Aumento da produção de vasoconstrictores
• Ingesta aumentada de sal
• Ingestão inadequada de potássio e cálcio
Fatores implicados na gênese da HipertensãoFatores implicados na gênese da Hipertensão
• Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona
• Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas, Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos
• Alterações na expressão do sistema Calicreína – Cinina
• Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo lesões seletivas na microvasculatura renal
• Secreção aumentada ou inapropriada de Renina com resultante aumento da produção de Angiotensina II e Aldosterona
• Deficiência de vasodilatadores tais como Prostaciclinas, Óxido Nítrico e Peptídeos Natriuréticos
• Alterações na expressão do sistema Calicreína – Cinina
• Anormalidades nos vasos de resistência, incluindo lesões seletivas na microvasculatura renal
Fatores implicados na gênese da HipertensãoFatores implicados na gênese da Hipertensão
• Diabetes Mellitus
• Resistência à Insulina
• Obesidade
• Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento
• Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC, inotropismo cardíaco e tônus vascular
• Alteração no transporte de íon celular
• Diabetes Mellitus
• Resistência à Insulina
• Obesidade
• Aumento da atividade de fatores vasculares de crescimento
• Alterações nos receptores adrenérgicos que influenciam a FC, inotropismo cardíaco e tônus vascular
• Alteração no transporte de íon celular
Controle da Pressão ArterialControle da Pressão Arterial
PADébito
CardíacoResistênciaPeriférica
Volume SangüíneoNa+, Aldosterona
VasoconstrictoresAngiotensina IICatecolaminas
VasodilatadoresPG e Cininas
Fatores LocaispH, Hipóxia
Fatores NeuraisαAdrenérgico – Consß Adrenérgico - Dil
Fatores CardíacosFC e Contratilidade
Fatores Humorais
ANORMALIDADESESTRUTURAIS EFUNCIONAIS DA VASCULATURA
DISFUNÇÃOENDOTELIAL
AUMENTO DOESTRESSEOXIDATIVO
REMODELAMENTOVASCULAR
DIMINUIÇÃO DACOMPLACÊNCIA
Regulação da Pressão ArterialRegulação da Pressão Arterial
Sistema Nervoso Simpático
Papel do Sistema Nervoso SimpáticoPapel do Sistema Nervoso Simpático
Aumento do tônusSimpático/Diminuição
do tônusParassimpático
MetabólicoResistência insulínica
DislipidemiaAlterações metabólicas
TróficoAumento de catecolaminas
Níveis elevados deRenina ou Angiotensina
HiperinsulinemiaAumento de pressão
e do estresse na parededo vaso
HemodinâmicoFreqüência cardíaca
elevadaVasoconstricção
Rarefação
TrombóticoVolume plasmático
baixoHematócrito altoPrócoagulaçãoAtivação das
plaquetas
Trombose
DiabetesAterosclerose
DisfunçãoEndotelial
Ganho de peso
Hipertrofia vascularHVE
Disfunção endotelial
ArritmiaDiminuição da reserva
vasodilatadoraIsquemia tissular
Brook RD et al. Am J Hypertens. 2000; 13: 112S – 122S
Estimulação Simpática RenalEstimulação Simpática Renal
• Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal
• Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular
• Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida
• Hiperatividade simpática em pacientes com insuficiência renal
• Aumento do tônus simpático no controle da resistência vascular renal
• Reabsorção tubular de Na e água com expansão do volume intravascular
• Ativação em modelos animais de hipertensão geneticamente mediada e experimentalmente induzida
• Hiperatividade simpática em pacientes com insuficiência renal
Reatividade VascularReatividade Vascular
• Pacientes hipertensos manifestam maior vasoconstricção à infusão de norepinefrina
• Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP e elevação da PA
• Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina estátambém aumentada em descendentes de pais hipertensos comparados com controles sem história familiar de hipertensão
• Pacientes hipertensos manifestam maior vasoconstricção à infusão de norepinefrina
• Maior sensibilidade à Norepinefrina,aumento da RVP e elevação da PA
• Resposta vasoconstrictora à Norepinefrina estátambém aumentada em descendentes de pais hipertensos comparados com controles sem história familiar de hipertensão
Exposiçãoao estresse
HiperatividadeSimpática
Vasoconstricção
Hipertrofia VascularAumento da RVPAumento da PA
Maior incidência de HAS em níveis socioeconômicos mais baixos
Remodelamento VascularRemodelamento Vascular
• RVP está elevada na hipertensão em razão de alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias
• O remodelamento contribui para a hipertensão e lesões de órgãos-alvo
• A resistência elevada está relacionada à rarefação e estreitamento do lúmen dos vasos de resistência
• RVP está elevada na hipertensão em razão de alterações na estrutura, propriedades mecânicas e função das pequenas artérias
• O remodelamento contribui para a hipertensão e lesões de órgãos-alvo
• A resistência elevada está relacionada à rarefação e estreitamento do lúmen dos vasos de resistência
LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid Artery HypertrophyLIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced Carotid Artery Hypertrophy
% C
hang
e in
intim
a-m
edia
lcr
oss-
sect
iona
l are
a
Intima-medial thickness—change from baseline at year 3
–7.9 %
–1.7 %
p<0.05
–9
–8
–7
–6
–5
–4
–3
–2
–1
0Atenolol (n=22)Losartan (n=23)
A Pathway for the Development of Salt-Sensitive Hypertension
Johnson R et al. N Engl J Med 2002;346:913-923
Doença microvascular renal: um hipotético mecanismo fisiopatológico unificador
Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico como fator causal de hipertensão:Critérios de Sir Bradford Hill para o Ácido Úrico como fator causal de hipertensão:
• Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos
• Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão
• Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular
• Temporalidade: a elevação do AU muitas vezes precede o desenvolvimento de hipertensão em crianças e adultos
• Extensão: em muitos estudos, a elevação do AU prediz aproximadamente 2 vezes o aumento na freqüência de hipertensão após 5 a 10 anos
• Consistência: a hiperuricemia foi encontrada em 9 estudos como sendo preditiva de hipertensão
• Especificidade: o risco de desenvolver hipertensão com hiperuricemia permanece após o controle dos outros FR cardiovascular
• Temporalidade: a elevação do AU muitas vezes precede o desenvolvimento de hipertensão em crianças e adultos
LIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced the Rise in Serum Uric Acid without Affecting Renal FunctionLIFE: Losartan vs. Atenolol Reduced the Rise in Serum Uric Acid without Affecting Renal Function
Adapted from Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9.
Serum creatinine SUA
NS
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45 Atenolol Losartan
µmol
/L
p<0.0001
Rigidez Arterial - DefiniçãoRigidez Arterial - Definição
Rigidez Arterial: causa e conseqüência daateroscleroseRigidez Arterial: causa e conseqüência daaterosclerose
Adapted from Dart AM and Kingwell BA. J Am Coll Cardiol. 2001;37:975-84.
↑Pulsepressure
↑Central wavereflection
↑Large arterystiffness
Atherosclerosis
Endothelial damage &
mechanical fatigue
↑Sympatheticmodulation
Correlação entre o número de fatores de risco e a distensibilidade arterialCorrelação entre o número de fatores de risco e a distensibilidade arterialN = 803, mean age 30 y
Urbina EM et al. Am J Hypertens. 2005;18:767-71.
↓ Brachial artery distensibility occurs long before clinical manifestations of CVD appear
5.5
6
7
7.5
0 31 42
6.5
≥5
Number of CV risk factors
Linear trendP < 0.0001
Brachialartery
distensibility(Δ% / mm Hg)
Bogalusa Heart Study
Regulação da Pressão ArterialRegulação da Pressão Arterial
Sistema Renina - Angiotensina
CininogênioCininogênio
CalicreínaCalicreína
BradicininaBradicinina
Cininase IICininase II
Produtos inativosProdutos inativos
VasoconstricçãoVasoconstricção
RENINARENINA
AldosteronaAldosterona
A. SimpáticaA. Simpática
VasopressinaVasopressina
Angiotensina IIAngiotensina II
Angiotensina IAngiotensina I
AngiotensinogênioAngiotensinogênio
E.C.A.E.C.A.
Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina Angiotensina
Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355:637-45. N Engl J Med 1999; 341:753-5. Congest Heart Fail. 2002; 8:18-22.Am J Cardiol 2002;89(2A):3-9A. Lancet. 2000; 355:637-45. N Engl J Med 1999; 341:753-5. Congest Heart Fail. 2002; 8:18-22.
AngiotensinogênioAngiotensinogênio
Angiotensina IAngiotensina I
ECA
Vasoconstricção
Ativação do SNS
Aldosterona
Vasopressina
Colágeno
PAI-1/trombose
Agregaçãoplaquetária
Produção de superóxido
Endotelina
Hiperplasia/hipertrofiaCMLHipertrofia
Remodelação
Renina
Angiotensina IIAngiotensina II
Sistema Renina AngiotensinaSistema Renina AngiotensinaO dano cardiovascular
Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.Reprinted with permission from Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.
DiabetesDiabetes TabagismoTabagismo
Estresse OxidativoEstresse Oxidativo
Disfunção endotelial e ativação de músculo lisoDisfunção endotelial e ativação de músculo liso
Fator de crescimentoCitocinas da
Matriz
Fator de crescimentoCitocinas da
MatrizProteólise
InflamaçãoProteólise
InflamaçãoVCAM/ICAMCitoquinas
VCAM/ICAMCitoquinas
EndotelinaCatecolaminas
EndotelinaCatecolaminas
↑ PA↑ PA↑ LDL↑ LDL
↓ NO • ∆ Mediadores Locais • ↑ ECA e AII tecidual↓ NO • ∆ Mediadores Locais • ↑ ECA e AII tecidual
PAI-1, agregaçãoplaquetária, fator tissular
PAI-1, agregaçãoplaquetária, fator tissular
VasoconstriçãoVasoconstrição TromboseTrombose InflamaçãoInflamação Ruptura placaRuptura placa Lesão vascular e remodelamentoLesão vascular e remodelamento
Seqüela Clínica
Fatores de risco
O Papel da AII na Doença VascularO Papel da AII na Doença Vascular
AT1AT1 AT2AT2
ANGIOTENSINA II
Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e AT2Efeitos da Angiotensina II nos receptores AT1 e AT2
•Vasoconstricção•Crescimento e proliferação celular•Hipertrofia CV•Expressão do PAI – 1•Liberação de Aldosterona•Ativação simpática central•Retenção de sal e água•Inibição da liberação de renina
•Vasodilatação•Inibe hipertrofia•Antiproliferação•Media os efeitos do NO e PGI2 nos rins•Excreção renal de sódio•Dilatação da arteríola aferente•Provoca liberação de renina
Aterosclerose – ações promotoras da AII e efeitos protetores da bradicininaAterosclerose – ações promotoras da AII e efeitos protetores da bradicinina
↑↑ VasodilationVasodilation↑↑ ProstacyclinProstacyclin↑↑ Nitric oxideNitric oxide↑↑ tPAtPA
↑↑ VasoconstrictionVasoconstriction↑↑ ICAMICAM--1, VCAM1, VCAM--11↑↑ Growth factorsGrowth factors↑↑ OxyradicalOxyradical formationformation↑↑ PAIPAI--11↑↑ Smooth muscle cellSmooth muscle cell
proliferationproliferation↑↑ Matrix degradationMatrix degradation
Protection against Protection against the effects the effects
of of AngAng IIII
↑↑ Endothelial dysfunctionEndothelial dysfunction↑↑ Inflammation Inflammation ↑↑ CoagulationCoagulation↑↑ AAtherogenesistherogenesis
BradykininBradykinin
AngAng IIII
Inactive peptidesInactive peptides
AngAng II
--
--
ACEinhibitor
Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.
Componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona
AldosteronaAldosterona
• Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e peri vascular e fibrose intersticial cardíaca
• Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado
• Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem não apresentar potássio sérico baixo
• Incidência de hiperaldosteronismo varia de 8 – 32%
• Ativação dos receptores estimula a fibrose intra e peri vascular e fibrose intersticial cardíaca
• Excesso de aldosterona pode ser uma causa ou um fator contribuinte mais comum para hipertensão do que previamente achado
• Muitos pacientes com hiperaldosteronismo podem não apresentar potássio sérico baixo
• Incidência de hiperaldosteronismo varia de 8 – 32%
Função endotelial na vasculatura normal e na vasculaturahipertensiva
Panza J. N Engl J Med 2001;345:1337-1340
GenéticaGenética
• Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos
• Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias
• Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa
• Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos
• Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada familiar
• Estudos em gêmeos documentam maior concordância da PA em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos
• Estudos populacionais mostram maior similaridade na PA dentro das famíias
• Existem raras formas Mendelianas de pressão alta e baixa
• Na maioria dos casos a hipertensão resulta de uma complexa interação de genética, meio-ambiente e fatores demográficos
• Existem ligações da PA com várias regiões dos cromossomas, incluindo regiões relacionadas a hiperlipidemia combinada familiar
Additive effect of hypertensinogenic factors (hatched areas) such as obesity and alcohol intake on hereditary systolic (white areas) and diastolic BP (black areas)
Carretero, O. A. et al. Circulation 2000;101:329-335
Interaction among genetic and environmental factors in the development of hypertension
Carretero, O. A. et al. Circulation 2000;101:329-335
Aldosteronismo remediável por CorticoidesAldosteronismo remediável por Corticoides
• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica
• A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o tratamento com corticoide causa redução da PA
• É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada
• A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o aumento da pressão causado por fatores hipertensinogênicostais como o sal
• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica
• A secreção de aldosterona é regulada pelo ACTH e o tratamento com corticoide causa redução da PA
• É confundido com aldosteronismo primário porque exibe expansão de volume, alcalose metabólica com hipocalemia, baixa renina plasmática e aldosterona elevada
• A PA final pode ser a combinação da hereditariedade e o aumento da pressão causado por fatores hipertensinogênicostais como o sal
Sindrome de LiddleSindrome de Liddle
• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride
• Hipertensão de início precoce com hipocalemia e supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona
• A hipertensão e a hipocalemia variam em severidade
• Forma dominante autossômica de hipertensão monogênica que resulta de mutações no canal epitelial de sódio sensível ao Amiloride
• Hipertensão de início precoce com hipocalemia e supressão da atividade da renina plasmática e da aldosterona
• A hipertensão e a hipocalemia variam em severidade
Excesso Aparente de MineralocorticoideExcesso Aparente de Mineralocorticoide
• Forma autossômica recessiva de hipertensão monogênica juvenil
• Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroidedesidrogenase
• Retenção de sódio e água, expansão de volume,renina baixa, aldosterona baixa, sendo uma forma de hipertensão sal-sensível
• Forma autossômica recessiva de hipertensão monogênica juvenil
• Deficiência enzimática 11 beta-hidroxiesteroidedesidrogenase
• Retenção de sódio e água, expansão de volume,renina baixa, aldosterona baixa, sendo uma forma de hipertensão sal-sensível
Hipertensão Autossômica Dominante com BraquidactiliaHipertensão Autossômica Dominante com Braquidactilia
• Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas conjuntamente
• As pessoas afetadas são de menor estatura do que os parentes não afetados
• Ao contrário das 3 outras formas, a PA não éinfluenciada pela expansão de volume e o mecanismo subjacente não é conhecido
• Hipertensão e braquidactilia são sempre herdadas conjuntamente
• As pessoas afetadas são de menor estatura do que os parentes não afetados
• Ao contrário das 3 outras formas, a PA não éinfluenciada pela expansão de volume e o mecanismo subjacente não é conhecido
Fatores de risco cardiovascular herdadosFatores de risco cardiovascular herdados
• 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia
• Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir
• HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade freqüentemente ocorrem concomitantemente.
• Anormalidades associadas incluem microalbuminúria, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e aterosclerose acelerada
• 40% dos hipertensos também têm hipercolesterolemia
• Hipertensão e DM tipo 2 também tendem a coexistir
• HAS, resistência insulínica, dislipidemia e obesidade freqüentemente ocorrem concomitantemente.
• Anormalidades associadas incluem microalbuminúria, hiperuricemia, hipercoagulabilidade e aterosclerose acelerada
Em conclusãoEm conclusão
• Embora múltiplos gens tenham sido implicados, nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária
• Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão.
• Embora múltiplos gens tenham sido implicados, nenhum claramente provou estar envolvido na patogênese da hipertensão primária
• Uma hipótese plausível é a interação de múltiplos gens envolvidos com a excreção renal de sódio, a qual era requerida para a homeostase essencial, decorrente da baixa ingesta de sódio de nossos antepassados, que é agora desvantajosa com a nossa atual alta ingesta de sódio. A resultante expansão de volume pode iniciar a hipertensão.
Up to date - 2006
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